+ Recettore

FARMACO
Sostanza chimica che ha la capacità di determinare una
o più variazioni funzionali in un organismo vivente
Perché questa capacità potenziale si esplichi è necessario
che:
a) si usi una dose adeguata,
b) il farmaco possa penetrare nell'organismo,
c) si abbia preesistente attività funzionale dell'organismo
MEDICAMENTO
Dosi di farmaco che, somministrate in determinate
condizioni, riescono di giovamento, determinando azioni
farmacologiche terapeuticamente utili.
VELENO o TOSSICO
Dosi di farmaco che, somministrate in determinate
condizioni, risultano di danno, provocando uno stato
morboso detto avvelenamento.
1
DROGA
- Prodotto complesso di origine animale o vegetale, usato
come farmaco in quanto dotato di particolare attività
biologica, legata alla presenza di alcuni principi attivi.
- Nella accezione più popolare il termine droga viene
usato per far riferimento a sostanze che provocano
tossicodipendenza.
- Il
termine
in
campo
scientifico
non
ha
specificatamente questo significato (ad esempio
esistono droghe cardiocinetiche e droghe purgative che
non danno tossicodipendenza).
2
FARMACOLOGIA
E’ la disciplina che si occupa dello studio delle reazioni ai
farmaci di organismi viventi
BRANCHE DELLA FARMACOLOGIA
Farmacodinamica
Farmacocinetica
Tossicologia
Farmacoterapia
Farmacognosia
Farmacogenomica
3
FARMACODINAMICA
Studio delle modificazioni funzionali evocate
farmaco e del relativo meccanismo di azione
da
un
Azione farmacologica
Una o più variazioni funzionali determinate in un
organismo vivente da dosi ben definite di una sostanza
chimica, venuta a contatto con l'organismo.
Tipi di azione
Un'azione può essere:
a) stimolante oppure inibente
b) locale (o topica) oppure generale (o sistemica)
c) monofasica o bifasica
d) diretta o indiretta
e) utile o indesiderata
f) costante o incostante
g) di intensità graduale o del tipo tutto o nulla
etc.
4
1 FARMACOLOGIA GENERALE
Fig. 1.1. – Esempi di azione bifasica.
© F. ROSSI – V. CUOMO – C. RICCARDI
FARMACOLOGIA
EDIZIONI MINERVA MEDICA
5
La dose
La dose è un fattore molto importante nel condizionare
la natura, l’intensità, la durata e la reversibilità
dell’azione farmacologica.
Le dosi possono essere distinte in:
a) dosi farmacologicamente inattive
b) dosi farmacologicamente attive.
Le dosi farmacologicamente attive possono essere a loro
volta divise in:
a) dosi non tossiche (terapeuticamente possibili)
b) dosi tossiche,
c) dosi letali.
Andamento temporale
La risposta farmacologica:
-inizia dopo un tempo di latenza
-raggiunge un massimo
-decresce progressivamente
Anche l’andamento temporale della
notevole
importanza
in
risposta riveste
farmacoterapia.
6
Meccanismo di azione
La maggior parte dei farmaci agisce su specifici
recettori,
La prima formulazione del concetto di recettore risale a
Langley (1880).
Il recettore rappresenta un componente proteica
macromolecolare funzionale dell'organismo dotato di:
a) capacità di legare una molecola endogena o un farmaco
b) di scatenare una risposta biologica.
Possono essere bersagli per i farmaci non solo specifiche
strutture recettoriali, ma anche
1) Acidi nucleici
2) Enzimi
3) Carriers per neurotrasmettitori
La stragrande maggioranza dei farmaci agisce tramite
recettori, però vi sono delle eccezioni. Ad esempio:
1) Agenti chelanti (EDTA)
2) Antiacidi gastrici
3) Diuretici osmotici (mannitolo)
4) Anestetici generali volatili
In questi casi:
1) Manca l'esigenza di una struttura chimica specifica,
2) Gli stereoisomeri non differiscono sensibilmente in
potenza farmacologica,
3) Le loro potenze sono correlate, magari, alla loro
solubilità nei lipidi di membrana.
7
CLASSIFICAZIONE RECETTORI PER
LOCALIZZAZIONE CELLULARE
I recettori possono esser distinti in:
1) Recettori intracellulari e
2) Recettori di membrana
1) RECETTORI DI MEMBRANA
La stragrande maggioranza dei recettori è localizzata
sulla membrana protoplasmatica della cellula e da questa
trasducono il messaggio all’interno della cellula.
I recettori di membrana presentano
a) dominio di legame con il ligando
b) dominio dell'effettore che scatena la risposta,
c) regione di ancoraggio transmembrana.
2) RECETTORI INTRACELLULARI
Steroidi, ormoni tiroidei, le vitamine A e D hanno
recettori intracellulari che controllano la sintesi di
proteine specifiche da parte del nucleo.
8
RECETTORI DI MEMBRANA
I recettori di membrana sono classificati in 6 classi
principali:
1) Recettori accoppiati a proteine G
2) Recettori canale
3) Recettori per fattori di crescita
4) Recettori per l’adesione cellulare
5) Recettori per le citochine
6) Recettori con attività guanilato-ciclasica
9
2 FARMACOLOGIA CELLULARE E MOLECOLARE
Fig. 2.2. – Rappresentazione schematica delle diverse tipologie di recettori di membrana.
© F. ROSSI – V. CUOMO – C. RICCARDI
FARMACOLOGIA
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10
1. Recettori accoppiati a proteine G
E' la famiglia più numerosa di recettori.
Sono formati da un’unica catena proteica che attraversa
sette volte la membrana plasmatica.
Il terminale carbossilico e' intracellulare, quello aminico
extracellulare.
Il filamento proteico individua tre anse intracellulari. La
terza è accoppiata ad una proteina G (capace di legare il
GTP e dotata di attività GTPasica intrinseca) che opera
la trasduzione del segnale.
Il ligando può legarsi a varie posizioni della porzione
extracellulare
o
transmembrana
del
filamento
polipeptidico
L'attivazione del recettore comporta il legame della
proteina G al GTP citoplasmatico. Contemporaneamente
la proteina G (eterotrimero) si dissocia nella subunità α
ed in quella βγ (legate tra loro in maniera covalente).
Entrambe le subunità possono mediare gli effetti del
ligando modulando l’attività di effettori enzimatici da cui
originano secondi messaggeri.
11
2 FARMACOLOGIA CELLULARE E MOLECOLARE
Fig. 2.3. – Rappresentazione grafica del recettore a 7 domini transmembrana accoppiato a
proteine G.
© F. ROSSI – V. CUOMO – C. RICCARDI
FARMACOLOGIA
EDIZIONI MINERVA MEDICA
12
Gs e Gi
Le proteine Gs e Gi mediano stimolazione o inibizione
dell’adenilato-ciclasi che genera AMPc
L’AMPc è stato il primo composto proposto come secondo
messaggero (1957).
L'AMPc ha come target principale la PKA (proteinchinasi
AMPc-dipendente) che viene attivata dall’AMPc tramite
liberazione delle sue unità catalitiche.
La PKA induce fosforilazione di proteine citoplasmatiche
o trasloca nel nucleo dove controlla fattori di
trascrizione genica come il CREB (cAMP responding
element binding protein)
2 FARMACOLOGIA CELLULARE E MOLECOLARE
Fig. 2.4. – Regolazione dell’attività adenil-ciclasica e di canali al K+ ad opera di recettori accoppiati
a proteine G.
© F. ROSSI – V. CUOMO – C. RICCARDI
FARMACOLOGIA
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13
Gq
Le proteine Gq attivano la FLC (fosfolipasi C). La
attivazione recettoriale libera la subunità αq della
proteina G che favorisce la traslocazione della FLC nella
membrana dove scinde il fosfatidil-inositolo bifosfato
(PIP2) di membrana originando:
a) inositolo trifosfato (IP3), e
b) diacilglicerolo (DAG).
L'IP3 provoca liberazione di Ca++ dal reticolo
endoplasmatico e dal complesso dei calciosomi. La
concentrazione di calcio nel citoplasma aumenta anche
per maggiore ingresso dalla membrana.
Il DAG, in presenza di Ca++ attiva la PKC (proteinchinasi
C),
che
enzimatiche.
fosforila
numerose
proteine
14
2 FARMACOLOGIA CELLULARE E MOLECOLARE
Fig. 2.5. – Meccanismo di attivazione del ciclo del fosfatidil-inositolo con formazione di IP3 e DAG
ad opera di recettori accoppiati con la proteina Gq.
© F. ROSSI – V. CUOMO – C. RICCARDI
FARMACOLOGIA
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15
Gs, Go
Modulano l’attività di canali ionici.
Gs e Go hanno attività opposta sulla conduttanza dei
canali del Ca++.
La Go in molte cellule oltre ad inibire i canali per il
Ca++, aumenta la conduttanza dei canali per il K+
(effetto iperpolarizzante).
Gi3
Attivano canali al K+ denominati GIRK.
Le subunità βγ della proteina hanno anche la capacità di
influenzare isoforme di PLC e le MAP-chinasi (Mitogen
activated protein kinase)
Ci sono anche proteine G monomeriche, associate ad
esempio a recettori per fattori di crescita.
Queste proteine G (ad esempio Ras e Rap1) vanno ad
attivare sistemi effettori intracellulari come le MAP
chinasi ERK 1 e 2.
16
2. Recettori canale
Sono formati da subunità, formate da singole catene
polipeptidiche che attraversano la membrana da 2 a 6
volte.
L’apertura del canale provoca ingresso o uscita di ioni
inducendo modificazione del potenziale e di attività
enzimatiche.
I Classe
Sono pentameri che assemblano 4 diverse subunità.
Ciascuna è formata da un polipeptide cha attraversa 4
volte la membrana. Comprende i seguenti recettori:
GABA-A e Glicina
I recettori GABA-A e quelli per la glicina (GLY-R) sono
associati a canali ionici che controllano l'ingresso di ioni
ClRecettori nicotinici
Sono
dei
pentameri
con
due
subunità
α, 1 β, 1 δ, 1ε nell’adulto, 1 γ nell’embrione.
Le due subunità α hanno siti di legame per l’acetilcolina.
I recettori nicotinici sono canali ionici che controllano
l'ingresso di ioni Na+, Ca++ e K+.
Recettori 5-HT3
17
2 FARMACOLOGIA CELLULARE E MOLECOLARE
Fig. 2.6.B – Rappresentazione schematica dei recettori canale GABAA (B).
© F. ROSSI – V. CUOMO – C. RICCARDI
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18
2 FARMACOLOGIA CELLULARE E MOLECOLARE
Fig. 2.6.A – Rappresentazione schematica dei recettori canale nicotinico (A).
© F. ROSSI – V. CUOMO – C. RICCARDI
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II Classe
Sono tetrameri. Ogni subunità è formata
polipeptide che attraversa 4 volte la membrana.
da
un
Comprende i recettori per gli aminoacidi eccitatori:
Recettori NMDA
Recettori AMPA
Recettori per il Kainato
III Classe
Comprende recettori per cAMP e cGMP.
Si tratta di canali per il Ca++ o per il K+.
Sono tetrametri, in cui ogni unità ha
transmenbrana
6
regioni
IV Classe
Recettori ionotropi per ATP (P2X).
Hanno
sette
subunità,
ciascuna
transmenbrana.
con
2
regioni
20
3. Recettori per fattori di crescita
Sono recettori per l'insulina, l’eritropoietina e fattori di
crescita (FGF, Fibroblast Growth Factor; EGF, Epidermal
Growth Factor; HGF, Hepatocyte Growth Factor).
Si tratta di recettori implicati in neoplasie: in molti casi
di carcinoma si ha attivazione costitutiva di recettori per
EGF e HGF
Alcuni fattori di crescita (NGF, Nerve Growth Factor;
BDNF, Brain Derived Neurotrophic Factor) hanno attività
neuroprotettiva.
Sono costituiti da un’unica sequenza polipeptidica.
Il processo di attivazione passa per una dimerizzazione
del recettore che può avvenire in varie maniere (il
recettore per l’insulina è già dimero, l’eritropoietina lega
due diverse strutture recettoriali aggregandole, vari
fattori di crescita determinano dimerizzazione di singole
entità recettoriali).
La maggior parte di questi recettori possiede attività
tirosin-chinasica e pertanto catalizza il trasferimento di
gruppi fosfato dall’ATP a tirosine su proteine bersaglio.
La dimerizzazione permette la fosforilazione del secondo
recettore, generando siti di ancoraggio per trasduttori
intracellulari. Questi possono essere proteine ad attività
enzimatica o possono regolare l’attività di altre proteine.
21
2 FARMACOLOGIA CELLULARE E MOLECOLARE
Fig. 2.8. – Esempio delle vie di trasduzione associate a recettori per fattori di crescita.
© F. ROSSI – V. CUOMO – C. RICCARDI
FARMACOLOGIA
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22
4. Recettori per l’adesione cellulare
I recettori di adesione cellulare (CAM) sono proteine
multifunzionali che controllano non solo adesione
cellulare, ma anche proliferazione, differenziamento e
motilità.
Si distinguono 3 famiglie di recettori CAM:
a. IgCAM (possiedono regioni simili a domini delle
immunoglobuline)
b. integrine (formano sia legami cellula-cellula, che
legami cellula-matrice extracellulare). Sono dimeri
formati di 1 subunità α ed 1 β. Ne sono esempi i
recettori integrinici IIb e IIIa presenti sulla
membrana piastrinica.
c. caderine (il dominio extracellulare ha 5 sequenze,
quello intracellulare interagisce con l’actina del
citoscheletro)
La trasduzione del segnale è assicurata da protein
chinasi come la FAK (Focal adhesion kinase), la MAP
chinasi ed altri meccanismi attivati da proteine G.
23
5. Recettori per citochine
I recettori per le varie citochine hanno caratteristiche
comuni:
- catena polipeptidica che attraversa una sola volta la
membrana
- legato alla citochina il recettore dimerizza
- lega quindi una subunità citoplasmatica che attiva
protein-chinasi (JAK)
- la fosforilazione determina attivazione di fattori di
trascrizione genica (STAT).
6. Recettori con attività guanilato-ciclasica
L'unico ligando endogeno sino ad ora
rappresentato dal peptide natriuretico atriale.
noto
è
Questi
recettori
presentano
una
singola
catena
aminoacidica che attraversa la membrana.
La porzione citoplasmatica ha attività guanilato-ciclasica
e produce cGMP.
Questo produce attivazione della PKG (una serinotreonino-chinasi)
24
RECETTORI INTRACELLULARI
1. I recettori per gli steroidi sono citoplasmatici.
Una volta che lo steroide si lega al recettore questo
si attiva per distacco di proteine inibitorie (Heat
shock proteins), dimerizza e trasloca nel nucleo dove
interagisce con HRE (hormonal responsive element)
che controllano la trascrizione genica.
2. I recettori per ormoni tiroidei, retinoidi, vitamina A e
D sono nucleari.
3. Anche il recettore per l’NO può essere considerato
intracellulare.
In questo caso il recettore va identificato nella
guanilato-ciclasi intracellulare.
Questa poi attiva la PKG.
25
2 FARMACOLOGIA CELLULARE E MOLECOLARE
Fig. 2.9. – Rappresentazione schematica del meccanismo di attivazione di recettori intracellulari.
© F. ROSSI – V. CUOMO – C. RICCARDI
FARMACOLOGIA
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26
REGOLAZIONE DEI RECETTORI
I recettori
funzionali.
possono
essere
oggetto
di
cambiamenti
Il numero di recettori può subire:
a. desensitizzazione o
b. ipersensitizzazione
Questi fenomeni possono esser dovuti a:
a. variazione del numero dei recettori (up-regulation
dopo trattamento protratto con antagonisti, o downregulation dopo trattamento protratto con agonisti)
b. variazione della affinità recettoriale
c. variazione della efficienza dei meccanismi di
trasduzione.
Ad esempio il recettore β−adrenergico viene
desensitizzato per fosforilazione ad opera della PKA
o della β-ARK (adrenergic receptor kinase). Una
volta fosforilato il recettore si lega alla β-arrestina.
Così legato perde la capacità di interagire con la
proteina G e viene internalizzato.
27
PATOLOGIE RECETTORIALI
CARENZA NUMERICA
Esempi di patologie legate a carenza di recettori sono:
a) La ipercolesterolemia familiare (mancano recettori per
le LDL sull’epatocita)
b) Il diabete insipido nefrogeno (mancano recettori per
l’ormone antidiuretico a livello renale)
ANTICORPI ANTIRECETTORI
Alcune patologie sono dovuti a processi autoimmunitari;
l’organismo produce anticorpi contro i suoi stessi
recettori.
Ne sono esempi:
a) Diabete insulino-resistente
b) Miastenia gravis
28
INTERAZIONE FARMACO-RECETTORE
Varie teorie sono state proposte per spiegare come la
combinazione farmaco-recettore attivi la risposta
farmacologica.
1) TEORIA DELLA OCCUPAZIONE
Secondo questa teoria la risposta farmacologica sarebbe
proporzionale al numero di recettori occupati quindi alla
formazione del complesso farmaco-recettore (Clark
1933).
Però questa teoria non spiega perché la curva doserisposta ottenuta in test funzionali non sempre coincida
con la curva desunta da studi di binding.
In studi di binding si valuta l’interazione tra un ligando
radioattivo ed una preparazione contenente il recettore.
Questi studi forniscono informazioni su:
-affinità del farmaco per il recettore e
-densità dei recettori in una preparazione
a) Nel 1956 Stephenson ha introdotto il concetto di
"recettori di riserva". Questo concetto è stato
supportato dal lavoro di Furchgott, che ha dimostrato
che anche inattivando una rilevante percentuale di
recettori poteva essere ottenuta la risposta massima.
29
b) Se il sistema attivato dalla stimolazione del recettore
implica una cascata di eventi con amplificazione del
segnale, la risposta può essere poco correlata al numero
di recettori occupati.
2) TEORIA DELL’ATTIVITA’ INTRINSECA
L’effetto di un farmaco è proporzionale alla formazione
del complesso farmaco-recettore, moltiplicato per il
fattore α (attività intrinseca).
Nel 1954 Ariens ha introdotto i concetti di affinità e di
attività intrinseca
Affinità
Misura la capacità del farmaco di legarsi al recettore.
Se un farmaco ha affinità per un recettore non significa
che sia in grado di attivarlo.
La affinità del farmaco determina la “potenza” dello
stesso, cioè il range di dosi a cui agisce
Attività intrinseca
Misura la capacità del farmaco di evocare la risposta
funzionale. La attività intrinseca determina l'effetto
massimo del farmaco
30
AGONISTA
E' un farmaco dotato di affinità e di attività intrinseca.
-L’agonista pieno è un farmaco in grado di evocare una
risposta massimale (α =1)
-L’agonista parziale si lega al recettore, ma evoca una
risposta inferiore all’agonista pieno.
-L’agonista inverso si lega al recettore ed evoca un
effetto, ma questo è inverso rispetto a quello
dell’agonista normale.
2 FARMACOLOGIA CELLULARE E MOLECOLARE
Fig. 2.1.E. – Relazione teorica tra concentrazione del farmaco e concentrazione del complesso
farmaco-recettore (FR) secondo la teoria dell’occupazione. Curve dose-risposta di un agonista
pieno, parziale, inverso e di un antagonista.
© F. ROSSI – V. CUOMO – C. RICCARDI
FARMACOLOGIA
EDIZIONI MINERVA MEDICA
31
ANTAGONISTA
E' un farmaco dotato di affinità, ma non di attività
intrinseca.
3) TEORIA DELLA FREQUENZA DI INTERAZIONE
E' stata proposta da Paton agli inizi degli anni 60. Ogni
volta che il farmaco occupa per un breve tempo il
recettore trasmetterebbe un "quanto di eccitazione".
Questo serve a spiegare il fatto che certi farmaci danno
dapprima un picco di risposta che poi si stabilizza a
valori più bassi.
4) TEORIA DEL COMPLESSO TERNARIO
E’ stata proposta da De Lean nel 1980.
Secondo questa teoria il recettore è presente sulla
membrana come
-recettore libero (R)
-recettore legato al farmaco (FR)
-recettore legato alla proteina G (RG)
-recettore legato al farmaco ed alla proteina G (FRG)
Gli agonisti stabilizzano la forma FRG
32
5) TEORIA ALLOSTERICA O DEI 2 STATI
Questa teoria è stata proposta da Leff nel 1995.
Il farmaco sposterebbe l'equilibrio tra lo stato attivato
(R*) e quello inattivato (R) del recettore.
L’agonista pieno si legherebbe a R*, l’agonista inverso
avrebbe più affinità per R, l’antagonista si legherebbe
ad entrambi.
33
RELAZIONE DOSE-RISPOSTA
Le risposte ad un farmaco possono essere:
1) RISPOSTE GRADUALI.
Sono quelle risposte che aumentano progressivamente con
l'aumentare della dose di farmaco. Una trattazione
quantitativa della risposta significa descriverne la
intensità in funzione della dose di farmaco.
2) RISPOSTE NON MISURABILI IN CONTINUO
Si tratta di risposte che possono essere descritte con un
voto (score) o uno stadio (stage). Risposte di questo tipo
sono il dolore, la formazione di ulcere, certi effetti
comportamentali.
3) RISPOSTE QUANTICHE
Sono risposte del tipo tutto o nulla (morte, convulsioni,
vomito, aborto, ma anche risposta graduale di una data
intensità).
Per queste risposte la trattazione quantitativa
preoccupa di descriverne la frequenza con cui
manifestano.
si
si
34
RISPOSTE GRADUALI
Per questo tipo di risposta misuriamo la intensità
dell’effetto evocato e descriviamo le relazioni doserisposta.
Se l’interazione agonista-recettore è reversibile e se
l’effetto è proporzionale ai recettori occupati, allora:
K1
Farmaco (F) + Recettore (R) ! FR --! Effetto
!
K2
Una volta raggiunto l’equilibrio avremo:
[F] x [R] =
[FR]
K2
K1
= KD
A questo modello
Michaelis-Menten
Effetto =
si
può
applicare
l’equazione
di
Effetto massimo x [F]
KD + [F]
35
Questa equazione descrive una iperbole equilatera,
quando in ascisse vengono riportate le dosi su scala
aritmetica.
2 FARMACOLOGIA CELLULARE E MOLECOLARE
Fig. 2.1.A. – Relazione teorica tra concentrazione del farmaco e concentrazione del complesso
farmaco-recettore (FR) secondo la teoria dell’occupazione. La concentrazione del farmaco è
espressa su scala lineare.
© F. ROSSI – V. CUOMO – C. RICCARDI
FARMACOLOGIA
EDIZIONI MINERVA MEDICA
Più comune è la rappresentazione grafica su scala
logaritmica che corrisponde ad un sigmoide.
Quest’ultima rappresentazione grafica offre il vantaggio
di una “quasi linearità” nell’intervallo tra il 20% e l’80%
della risposta massima.
36
2 FARMACOLOGIA CELLULARE E MOLECOLARE
Fig. 2.1.B. – Relazione teorica tra concentrazione del farmaco e concentrazione del complesso
farmaco-recettore (FR) secondo la teoria dell’occupazione. La concentrazione del farmaco è
espressa su scala logaritmica.
© F. ROSSI – V. CUOMO – C. RICCARDI
FARMACOLOGIA
EDIZIONI MINERVA MEDICA
La rappresentazione di Lineweaver-Burk usa valori
reciproci sia in ordinata che in ascissa (1/effetto;
1/dose). Essa permette di avere una rappresentazione
grafica lineare, ma ha lo svantaggio di richiedere il
calcolo dei valori reciproci.
37
Probits
Una linearizzazione del sigmoide può essere ottenuta
ricorrendo ai Probits.
Il Probit indica la probabilità di scostamento dalla
osservazione fatta, misurata in unità di scostamento
tipo.
Fa riferimento al fatto che per ogni dato sperimentale
esiste una certa probabilità che sia riprodotto in un
successivo esperimento, ma esiste anche una certa
possibilità di scostamento dal dato osservato.
La carta tarata in probits ha le unità delle ordinate
piccole in prossimità del 50% dell’effetto massimo e
vanno
gradualmente
crescendo
avvicinandosi
alle
estremità del sigmoide.
La carta dei probit va dall’1 al 99% dell’effetto massimo.
Misura della KD
Per [R] = [FR], cioè quando la quantità di recettori liberi
è pari a quella dei recettori legata al farmaco, KD
risulterà uguale a [F].
Nell’equazione di Michaelis-Menten questa condizione
corrisponde ad un effetto pari al 50% dell’effetto
massimo.
38
Per cui, misurando la concentrazione di farmaco che
evoca un effetto pari al 50% dell’effetto massimo,
avremo una misura della KD.
In letteratura farmacologica è comunemente usato il pD2
per esprimere la affinità di un agonista per il recettore.
[F] x [R] =
[FR]
K2
K1
= KD
pD2 = colog KD
39
RISPOSTE QUANTICHE
Nel caso di risposte del tipo “tutto o nulla”, si esprime
la relazione tra dose e frequenza della risposta nella
popolazione.
Curva di Gauss
Si ottiene costruendo un istogramma che riporta in
ordinata la frequenza della risposta in un certo intervallo
di dose.
(la frequenza che si riporta è quella addizionale, cioè gli
eventi che si osservano in più rispetto a quelli misurati
negli intervalli di dose inferiori).
La curva di Gauss è una curva integrale in cui la
frequenza cumulativa della risposta viene ottenuta
misurando l’AUC (area under the curve) corrispondente
alla dose in esame.
Curva di Trevan
Se in ordinate si riportano le frequenze cumulative per
ogni dose, allora si ottiene un sigmoide (curva di
Trevan).
40
sensibilità
CURVA DI GAUSS
AUC
dose
41
VARIABILI CARATTERISTICHE DELLE CURVE
DOSE-EFFETTO
1. Potenza
E’ data dalla posizione della curva dose-effetto sull’asse
delle ascisse.
In vitro è strettamente correlata all’affinità del farmaco
per il recettore.
In vivo dipende da molti altri fattori: assorbimento,
distribuzione, eliminazione.
La potenza è relativamente importante per l’uso clinico di
un farmaco.
2. Efficacia massima.
E’ data dall’effetto massimo prodotto dal farmaco.
Dipende dalla attività intrinseca del farmaco, e dalle
proprietà del sistema recettore-effettore.
In vivo è legata anche alla possibilità di raggiungere
certi livelli di biodisponibilità.
3. Pendenza
E’ data dal coefficiente angolare della curva doseeffetto.
Dipende dal numero di recettori che è necessario
occupare per avere la risposta.
La pendenza della curva riveste grande importanza in
campo terapeutico, perché definisce la maneggevolezza
del farmaco.
42
INDICE TERAPEUTICO
Viene definito da due grandezze quantiche:
1) la dose letale 50 (la dose che provoca la morte nel
50% degli animali da esperimento) e
2) la dose efficace 50 (cioè la dose che provoca
l'effetto della intensità desiderata nel 50% dei soggetti
trattati).
L'indice terapeutico o margine di sicurezza è dato dal
rapporto DL50 / DE50.
Se l'indice terapeutico è elevato, notevole è il margine di
sicurezza.
Se l'indice terapeutico è pari ad uno il farmaco non
potrà essere usato per uso sistemico perché la DE50
coinciderebbe con la DL50.
L'indice terapeutico condiziona le modalità di impiego del
farmaco:
a. uso topico o sistemico
b. uso rigorosamente in ambito ospedaliero o no
43
ANTAGONISMO DIRETTO
ANTAGONISTA:
Farmaco che interagisce con il recettore o con i
componenti del meccanismo effettore senza attivarli.
Pertanto inibisce la risposta dell’agonista.
ANTAGONISTA COMPETITIVO
Può essere rimosso aumentando la concentrazione di
agonista. Si può avere antagonismo competitivo:
a) l’antagonista si lega reversibilmente allo stesso sito
recettoriale dell’agonista, oppure
b) sono presenti “recettori di riserva” pur in presenza
di antagonisti irreversibili, o comunque non
competitivi in quanto si legano a sito diverso rispetto
a quello dell’agonista.
L’affinità dell’antagonista è espressa dallo spostamento
della [A50] dell’agonista (cioè della concentrazione
dell’agonista che evoca il 50% della risposta) in presenza
di una concentrazione di antagonista (indicato come B).
In letteratura viene riportato il pA2 come misura di
affinità dell’antagonista:
pA2 = - log [B] + log ( [A 50B] - 1)
[A 50]
Il pA2 viene espresso come la concentrazione di B che fa
raddoppiare la A50B rispetto ad A50 senza B.
44
2 FARMACOLOGIA CELLULARE E MOLECOLARE
Fig. 2.1.C. – Relazione teorica tra concentrazione del farmaco e concentrazione del complesso
farmaco-recettore (FR) secondo la teoria dell’occupazione. Antagonismo competitivo.
© F. ROSSI – V. CUOMO – C. RICCARDI
FARMACOLOGIA
EDIZIONI MINERVA MEDICA
Plot di Shild
45
ANTAGONISTA NON COMPETITIVO
Non è possibile rimuovere l’azione di blocco con dosi più
elevate di agonista. Si osserva quando:
a) l’antagonista blocca irreversibilmente il recettore
46
b)
c)
l’antagonista blocca una tappa nella trasduzione del
segnale
l’antagonista agisce su un sito diverso dal recettore,
ma che influenza il legame recettore–agonista.
2 FARMACOLOGIA CELLULARE E MOLECOLARE
Fig. 2.1.D. – Relazione teorica tra concentrazione del farmaco e concentrazione del complesso
farmaco-recettore (FR) secondo la teoria dell’occupazione. Antagonismo non competitivo.
© F. ROSSI – V. CUOMO – C. RICCARDI
FARMACOLOGIA
EDIZIONI MINERVA MEDICA
47
VARIABILITA’ DELLA RISPOSTA BIOLOGICA
Fattori di variabilità inerenti al paziente:
a.
Fattori genetici
Fattori genetici possono modificare le caratteristiche
farmacocinetiche,
ma
anche
le
proprietà
farmacodinamiche di un farmaco.
La farmacogenetica è la disciplina che studia
l’assetto genico di un individuo nel determinare la sua
risposta al farmaco.
In particolare la farmacogenetica studia.
-variazioni geneticamente controllate degli enzimi
coinvolti nel metabolismo dei farmaci
-metodologie diagnostiche semplici per identificare
soggetti “anomali” prima di somministrare il farmaco
Se per un locus genico esistono alleli varianti (che
codificano isoforme molecolari diverse di una stessa
proteina) in misura uguale o superiore all’1% si parla
di “polimorfismo genetico”
La maggior parte dei polimorfismi sono dovuti a
mutazioni geniche che coinvolgono un solo nucleotide.
Se viene ridotta l’espressione di un enzima che
metabolizza dei farmaci (ad esempio il CYP2D6) il
soggetto diventa metabolizzatore lento di molti
48
farmaci, quali β-bloccanti, antidepressivi triciclici,
antiaritmici.
Alcuni soggetti mostrano una colinesterasi atipica,
per cui non scindono bene la succinilcolina (agente di
blocco neuromuscolare (rischio di apnea prolungata)
b.
Età
Nel neonato una diversa risposta ai farmaci può esser
dovuta a diverso sviluppo dei sistemi enzimatici
metabolizzanti, a minor legame farmaco-proteico ed
a bassa clearance renale.
Nel paziente anziano si osserva riduzione della
clearance renale e di quella epatica. Le reazioni a
farmaci attivi sul SNC tendono ad essere esaltate.
c. Sesso
L’attività del CYP3A4 è maggiore nella donna che
nell’uomo; il CYP3A4 influenza moltissimi farmaci
d.
Gravidanza
Può aumentare la velocità di eliminazione metabolica
di molti farmaci, e diminuire la clearance renale di
altri farmaci.
Per i farmaci in gravidanza grossi pericoli per il feto
con
anticoagulanti
cumarinici,
ACE
inibitori,
antitumorali, acido valproico, etc.
49
e.
Peso corporeo
Le
differenze
di
peso
corporeo
richiedono
aggiustamenti della dose, in proporzione al peso.
In soggetti con rilevante pannello adiposo, possibilità
di deposito di farmaci nel tessuto adiposo.
In soggetti obesi si consiglia di far riferimento alla
superficie corporea, piuttosto che al peso.
f.
Dieta
La assunzione contemporanea di alimenti può ridurre
l’assorbimento di farmaci, ma tende ad aumentare
l’assorbimento di farmaci lipofili.
L’assunzione di pompelmo inibisce l’enzima CYP3A4
influenzando il metabolismo di molti farmaci
Alimenti ricchi di tiramina possono generare crisi
ipertensive durante l’assunzione di MAO-inibitori.
Alimenti ricchi di vitamina K riducono l’effetto di
farmaci anticoagulanti.
Aminoacidi a catena lunga riducono l’assorbimento di
levodopa.
g.
Stati patologici
Condizioni
patologiche
possono
modificare
la
metabolizzazione
o
l’escrezione
dei
farmaci
(epatopatie e nefropatie)
La pancreatite cronica riduce le secrezioni alcaline
intestinali, riducendo la disgregazione di forme
farmaceutiche orali.
50
Certe azioni dei farmaci si manifestano solo in
condizioni patologiche (effetto antipiretico dei
FANS).
h.
Bassa Compliance
Osservanza incompleta della prescrizione da parte del
paziente (mancata assunzione, dosi errate, etc)
g.
Condizioni di riposo o affaticamento
Cambiano il fabbisogno di insulina in diabetici
i.
Fattori ambientali
La diversa temperatura ambientale condiziona
l’attività enzimatica, condiziona la liberazione di
ormoni
(vedi
vasopressina),
influenza
la
neurotossicità dell’ecstasy.
l.
Effetto placebo
Effetto legato a condizionamento psicologico ed
influenze psicosomatiche.
51
52
53
54
VARIABILITA’ DELLA RISPOSTA BIOLOGICA
Fattori di variabilità inerenti al farmaco:
a. Forma farmaceutica
b. Via di somministrazione
c. Caratteristiche chimico-fisiche
d. Biodisponibilità
e. Schema terapeutico (dose, intervallo di assunzione,
durata trattamento)
55
RISPOSTE QUANTITATIVAMENTE ANOMALE
Anche soggetti della stessa età, razza, peso, sesso,
etc. possono mostrare notevole differenza nella
sensibilità individuale ai farmaci.
Di conseguenza i dati devono essere espressi come
medie, attorno alle quali sono “dispersi” i singoli dati.
Si parla comunemente di risposte medio-normali quando
esse sono comprese nell’intervallo = + 20% rispetto
alla media. Oltre tali limiti abbiamo:
Iperreattività
Consiste in esalta risposta farmacologica in termini di
intensità e/o durata.
Iporeattività
Consiste di una ridotta risposta farmacologica in termini
di intensità e/o durata
Tolleranza, Assuefazione, Abitudine, Mitridatismo,
Resistenza acquisita
Questi termini vengono usati, essenzialmente come
sinonimi, per indicare una iporeattività non congenita, ma
conseguente a ripetute esposizioni al farmaco.
56
La tolleranza può esser dovuta a:
1.
Ridotto assorbimento del farmaco. Ad esempio sali
ferrosi nella terapia dell’anemia ipocromica
2. Modificato metabolismo del farmaco
-aumentata velocità di metabolizzazione
-produzione di glicoproteina P che trasporta il
farmaco (es. antitumorali) fuori dalla cellula
3. Modificazioni recettoriali o dei meccanismi di
trasduzione del segnale a livello cellulare
-fosforilazione di recettori canali che ne riduce la
capacità di aprire il canale
-fosforilazione di recettori accoppiati a proteine G
(con riduzione di affinità per agonista e ridotta
capacità di trasdurre il segnale).
2 FARMACOLOGIA CELLULARE E MOLECOLARE
Fig. 2.14. – Rappresentazione schematica dell’attività della P-glicoproteina per l’estrusione di
chemioterapici
© F. ROSSI – V. CUOMO – C. RICCARDI
FARMACOLOGIA
EDIZIONI MINERVA MEDICA
57
Tolleranza crociata
- La tolleranza ad un farmaco comporta tolleranza a
composti chimicamente simili e con simile azione
farmacologica. Esempi:, vari deprimenti del SNC.
Tachifilassi
Si sviluppa tolleranza rapidamente in seguito a
somministrazione ripetuta e ravvicinata di farmaco.
Puo’ dipendere da:
1. desensibilizzazione del recettore
2. deplezione del mediatore per sostanze ad azione
indiretta.
58
INTERAZIONI TRA FARMACI
Spesso si ricorre a somministrazione contemporanea di
più farmaci.
1. Associazioni
estemporanee:
Diversi
farmaci
somministrati contemporaneamente.
2. Oppure specialità medicinali che presentano una
miscela di farmaci
Scopi delle associazioni:
1. Unendo più farmaci attivi su una stessa patologia si
può diminuire il dosaggio di ognuno attenuandone gli
effetti secondari
2. Si associa un farmaco con azione primaria utile in
terapia, con un altro farmaco che ne riduce gli effetti
collaterali.
3. Patologie multiple possono richiedere la assunzione di
più farmaci contemporaneamente.
Inconvenienti e pericoli:
1. E’ più facile l’insorgenza di malattie iatrogene, che
aumenta in maniera geometrica con il numero di farmaci
somministrati.
2. Possibilità di interazioni di vario tipo tra farmaci con
modificazione del loro effetto.
59
Interazioni tra farmaci possono esser causa di
modificata risposta ai farmaci, oltre che di comparsa di
reazione avverse ai farmaci.
Esistono tre tipologie di interazioni tra farmaci:
1) Interazioni farmaceutiche
Sono dovute ad interazione chimica o chimico-fisica
tra farmaci.
Un
esempio
di
interazione
farmaceutica
è
l'interazione tra protamina (proteina basica) ed eparina
(mucopolisaccaride acido).
Interazioni farmaceutiche si hanno quando un
farmaco altera il pH della soluzione e perciò la solubilità
di un altro, facendolo precipitare. Queste interazioni
sono molto comuni quando si miscelano composti in
soluzioni per fleboclisi.
2) Interazioni farmacocinetiche
Si hanno quando un farmaco modifica i livelli
plasmatici di un altro farmaco.
Interazioni farmacocinetiche possono esser dovute a:
a) interazioni a livello dell'assorbimento.
-le tetracicline non vengono assorbite se sono chelate da
ioni Ca, Al, Mg, Fe. Attenzione a latte e formaggi e ad
antiacidi.
60
-I chinoloni non vengono assorbiti se chelati da Al e Mg
contenuti in antiacidi
-La colestiramina può sequestrare numerosi farmaci
presenti nell'intestino (anticoagulanti, digossina)
-farmaci che rallentano lo svuotamento gastrico
(antimuscarinici) rallentano, e possono in certi casi
ridurre, l’assorbimento di farmaci assunti oralmente
b) interazioni nel legame farmaco-proteico
Consistono nel fatto che un farmaco può essere spostato
dal legame farmaco-proteico ad opera di un altro
farmaco.
Le interazioni di questo tipo hanno notevole rilevanza
quando il legame farmaco proteico è molto elevato.
-farmaci oggetto di interazione sono anticoagulanti,
ipoglicemizzanti
orali,
fenitoina,
metotressato,
sulfamidici, salicilati.
c) interazioni a livello del metabolismo
-Possono esser conseguenza di induzione o inibizione di
enzimi metabolizzanti. Particolare importanza l’induzione
o inibizione di enzimi CYP, soprattutto il 3A4 che
metabolizza circa il 50% dei farmaci.
Farmaci induttori di enzimi microsomiali epatici sono:
fenitoina, fenobarbitale, carbamazepina, rifampicina,
desametasone,
-Possono esser conseguenza di inibizione enzimatica.
Inibitori di enzimi metabolizzanti sono i farmaci
antiMAO, il cloramfenicolo,la cimetidina, vari antibiotici.
61
-L'allopurinolo inibisce la xantinossidasi che metabolizza
anche
la
mercaptopurina.
Si
potranno
avere
manifestazioni tossiche da mercaptopurina.
d) interazioni a livello dell'escrezione
-il probenecid riduce la secrezione renale di penicillina.
-i FANS riducono l’escrezione di metotressato
3) Interazioni farmacodinamiche
Sono legate ad interazione degli effetti di due o più
farmaci.
Possiamo avere interazioni dirette, ben prevedibili.
Ad esempio:
-acetilcolina ed atropina,
-simpaticomimetici e loro antagonisti
-morfina e naloxone.
-sommazione dell'effetto di farmaci deprimenti (alcool,
benzodiazepine, antidepressivi, antiepilettici).
-Possiamo avere interazioni, come conseguenza di effetti
collaterali dei farmaci.
Esempi di tali interazioni:
-antidepressivi triciclici ed antimuscarinici
-diuretici che eliminano K+ e glicosidi cardioattivi
62
Considerazioni sulle interazioni:
a) potenzialmente sono in numero enorme
b) però non
rilevanti,
tutte
le
interazioni
sono
clinicamente
c) sono preoccupanti soprattutto per farmaci con indice
terapeutico basso,
d) il farmacista deve preoccuparsi non solo di interazioni
tra farmaci SOP, ma anche tra SOP e farmaci prescritti
da medici.
e) attenzione anche alle interazioni tra farmaci ed
integratori alimentari (contenenti iperico, ginko biloba o
ginseng) o ad interazioni tra farmaci ed alimenti (succo
di pompelmo)
e) per sapere se c'è interazione tra due farmaci si può
ricorrere a testi come Martindale, Drug Interactions
(Stockley), Manuali sulle interazioni (es. Medical Letter)
etc, o a programmi informatici come il Micromedex.
63
RISPOSTE QUALITATIVAMENTE ANOMALE
IDIOSINCRASIA
- Si parla di idiosincrasia quando la risposta al farmaco
è abnorme sia quantitativamente che qualitativamente.
La idiosincrasia presenta le seguenti caratteristiche:
a. E’ congenita e perciò compare fin dalla prima
somministrazione del farmaco
b. La reazione al farmaco è dose-dipendente
c. Può dare manifestazioni disparate ed imprevedibili
d. Non è trasmissibile per via umorale.
e. Per i farmaci che la causano non sono necessarie
proprietà antigeniche
- Come si manifestano le risposte idiosincrasiche:
1.
Mancata comparsa di effetto farmacologico:
-Mancata risposta a insulina o a β 2 agonisti
adrenergici per alterazioni recettoriali
-Mancata risposta alla mercaptopurina ed azatiprina
per
assenza
dell’enzima
ipoxantina-guaninafosforibosil-transferasi (HGPRT)
-Nell’anemia perniciosa giovanile la vitamina B12 non
viene assorbita per deficit congenito del fattore
intrinseco di Castle.
64
2.
Comparsa di effetti tossici:
-Anemia aplastica da cloramfenicolo (inibizione del
DNA nel midollo osseo in soggetti con scarsa sintesi
dello stesso)
-Anemia emolitica da sulfamidici, paracetamolo,
aspirina. La idiosincrasia è dovuta in questo caso a
carenza
nelle
emazie
di
glucosio-6-fosfato
deidrogenasi (G6PD), importante per mantenere i
livelli di glutatione ridotto nelle emazie.
-Esaltato effetto della succinilcolina (problemi
respiratori) per alterata (ridotta) affinità della
colinesterasi al farmaco
-Il polimorfismo del CYP2D6 causa reazioni abnormi
ad antiaritmici, antidepressivi, ipoglicemizzanti.
-Alterazione delle caratteristiche della proteina
trasportatrice del ferro (la ferritina) comporta
accumulo di ferro a livello tessutale.
65
FARMACOALLERGIA
E’ una reazione abnorme che si manifesta dopo una
precedente esposizione al farmaco, che ha indotto
sensibilizzazione del soggetto al farmaco.
La farmacoallergia ha le seguenti caratteristiche:
1. Richiede una pregressa assunzione di farmaco (è
acquisita)
2. Evoca risposte dose-indipendenti
3. Si manifesta in maniera piuttosto uniforme
(indipendentemente dal tipo di farmaco assunto)
4. I farmaci che la causano hanno proprietà antigeniche
3. Può essere trasmessa per via umorale
- I farmaci possono avere la caratteristica di fungere
da apteni, cioè di avere determinanti antigenici atti al
riconoscimento dell’anticorpo.
- Legati a proteine plasmatiche o tessutali acquisiscono
immunogenicità.
- Dopo una pregressa somministrazione del farmaco che
ha dato luogo alla risposta anticorpale (IgM, IgG,
IgA, IgE), una successiva somministrazione può dare
reazioni allergiche di vario tipo:
1. Tipo I, dovuto ad anticorpi IgE legati a cellule
basofili e mastociti che reagiscono con l’antigene. Alla
reazione antigene-anticorpo fa seguito la liberazione
66
di istamina, leucotrieni, prostaglandine con edema,
broncospasmo, vasodilatazione, shock anafilattico.
Frequente è la comparsa di questo tipo di
farmacoallergia alle penicilline o alle cefalosporine (78% dei casi), anestetici locali, insulina, aspirina.
Attenzione al II ciclo di trattamento con il farmaco.
Trattamento della manifestazione allergica:
-adrenalina (soluzione 1:1000 per via sottocutanea;
0.5-1 ml nell’adulto, 0.015 ml/kg nel bambino). La
somministrazione può esser ripetuta ogni 10 min.
-Corticosteroidi
-β2 agonisti adrenergici
-antistaminici
-dopamina endovena per grave ipotensione
1 FARMACOLOGIA GENERALE
Figura 1.11.I – Reazioni allergiche secondo Gell e Coombs. Tipo I: reazioni anafilattiche.
© F. ROSSI – V. CUOMO – C. RICCARDI
FARMACOLOGIA
EDIZIONI MINERVA MEDICA
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2. Tipo II, l’anticorpo (IgG, IgM) si lega all’antigene
fissato alla superficie cellulare. Si hanno reazioni
citotossiche, come
-anemia emolitica da penicilline o da α-metilDOPA.
-agranulocitosi da paracetamolo
-trombocitopenia da sulfamidici e clorotiazide
-nefropatia interstiziale acuta da tetracicline
Trattamento: corticosteroidi e trasfusioni secondo
quanto richiesto.
1 FARMACOLOGIA GENERALE
Figura 1.11.II – Reazioni allergiche secondo Gell e Coombs. Tipo II: reazioni di citotossicità.
© F. ROSSI – V. CUOMO – C. RICCARDI
FARMACOLOGIA
EDIZIONI MINERVA MEDICA
3. Tipo III, deposito di immunocomplessi, aggregati
antigene-anticorpo (IgG) su vasi ed organi con
infiammazione e compromissione funzionale:
68
a. malattia da siero
b. polmonite da ipersensibilità
c. vasculiti, etc
Trattamento:
corticosteroidi
sintomatologici
e
interventi
1 FARMACOLOGIA GENERALE
Figura 1.11.III – Reazioni allergiche secondo Gell e Coombs. Tipo III: reazioni da immunocomplessi.
© F. ROSSI – V. CUOMO – C. RICCARDI
FARMACOLOGIA
EDIZIONI MINERVA MEDICA
4. Tipo IV, reazioni cellulo-mediate, dovute ai linfociti
T ed ai macrofagi, anche in assenza di anticorpi.
Quando la cellula sensibilizzata viene a contatto con
l’antigene si genera infiammazione con attivazione di
linfociti T sensibilizzati che producono linfochine.
Possiamo avere:
-dermatite da contatto
-stomatite allergica
69
-febbre da farmaci
1 FARMACOLOGIA GENERALE
Figura 1.11.IV – Reazioni allergiche secondo Gell e Coombs. Tipo IV: reazioni cellulo-mediate.
© F. ROSSI – V. CUOMO – C. RICCARDI
5.
FARMACOLOGIA
EDIZIONI MINERVA MEDICA
Reazioni pseudoallergiche
Mimano i sintomi delle reazioni allergiche, ma non
sono dovute a meccanismi immunologici
-Squilibrio del metabolismo dell’acido arachidonico
verso la lipoossigenasi dopo FANS, con conseguente
broncospasmo
-azione degranulante diretta su mastociti e basofili
70
MALATTIE IATROGENE
Il termine "iatrogeno" significa generato dalla cura.
In farmacologia ci occupiamo di malattie iatrogene,
causate dai farmaci.
Ragioni per cui i farmaci danno malattie iatrogene:
1) Interazioni tra farmaci.
2) Uso di farmaci in condizioni in cui non sono indicati.
Pericoli dell'autoterapia!!!
3) Spettro di azione del farmaco che include anche
effetti indesiderati, tossici.
4) Iperattività individuale al farmaco.
5) Idiosincrasia e farmacoallergia.
6) Errori nella dispensazione dei farmaci
Condizioni che
iatrogene:
facilitano
la
comparsa
di
malattie
1) Somministrazione contemporanea di più farmaci.
Quando si assumono solo 1 o 2 farmaci la percentuale
di malattie iatrogene è molto bassa (1%).
La percentuale aumenta in maniera esponenziale con il
numero dei farmaci.
Se assumiamo 18-20 farmaci contemporaneamente si
ha probabilità molto elevata di malattie iatrogene.
71
2) Uso di farmaci per tempi lunghi
3) Impiego di farmaci nuovi, non adeguatamente studiati.
Le malattie iatrogene non possono essere eliminate
perche':
a) conoscenze insufficienti sui farmaci,
b) spettro di azione dei farmaci, in genere vasto
c) diversa reattività individuale
d) continua introduzione in commercio di farmaci nuovi
(anche se non innovativi)
Però gli errori nella dispensazione dei farmaci possono e
devono essere eliminati (ruolo del farmacista):
-prescrizione informatizzata
-controllo del farmacista sulla somministrazione di
farmaci da parte dell’infermiere
-dispensazione in dose unitaria
-supporti
tecnologici
alla
dispensazione
(“carrelli
intelligenti”)
Responsabili delle malattie iatrogene:
a) Medici
b) Malato stesso, per le sue autoterapie,
c) Industria farmaceutica
d) Farmacista.
72