SINTESI ACIDI GRASSI

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BIOSINTESI DEGLI ACIDI GRASSI
Quando i carboidrati sono assunti in eccesso rispetto alla
capacità di immagazzinamento sotto forma di Glicogeno,
essi vengono trasformati in Trigliceridi e conservati nelle
cellule adipose, nel sottocutaneo, nella cavità addominale
l  Fosfolipidi e Sfingolipidi non vengono immagazzinati
sono sintetizzati continuamente poiché le membrane
subiscono un turnover metabolico
La formazione del malonil CoA è la tappa di
comando nella sintesi degli acidi grassi
Acetil CoA carbossilasi
Acetil-CoA Carbossilasi: enzima multifunzionale costituito da tre subunità
La sintesi del Malonil-CoA
La Biotina serve da trasportatore temporaneo di CO2
Reazione irreversibile
COMPESSO DELL’ACIDO GRASSO SINTASI
6 enzimi ed una Acil Carrier Protein (ACP) in una
sola catena polipeptidica
•  ACP la proteina che trasporta gli
acili
•  AT acetil-CoA-ACP transacetilasi
•  KS β-chetoacil-ACP sintasi
•  MT malonil-CoA-ACP transferasi
•  KR β-chetoacil-ACP reduttasi
•  HD β-idrossiacil-ACP deidratasi
•  ER enoil-ACP reduttasi
Gli intermedi della sintesi degli acidi grassi sono
legati ad una proteina trasportatrice di acili ACP
La fosfopanteteina è l’unità reattiva
Proteina che trasporta gli ACILI
DEGRADAZIONE
FAD
FADH2
H2O
NAD+
NADH+H+
RCH2CH2CH2CO-S- trasportatore
NADP+
RCH2CH=CHCO-S-trasportatore
NADPH+H+
H2O
RCH2CHOHCH2CO-S-trasportatore
NADP+
RCH2COCH2CO-S-trasportatore
CoA
Acetil-CoA
SINTESI
NADPH+
H+
CO2
RCH2CO-S-trasportatore
Malonil-CoA
Acetil-CoA
AT
Acetil-CoAACP
transacetilasi
Il gruppo acetilico dell’acetil-CoA viene trasferito al gruppo –SH
del residuo di Cys della β-chetoacil-ACP-sintasi (KS)
Malonil-CoA-ACP transferasi
KS β-chetoacil-ACP sintasi
Reazione esoergonica!
CONDENSAZIONE + DECARBOSSILAZIONE
La CO2 fissata covalentemente
in modo temporaneo viene eliminata
quando viene inserito nella catena
in fase di crescita una unità a due
atomi di carbonio
Acetoacetil ACP
RIDUZIONE
β-chetoacil-ACP reduttasi
β - idrossiacil-ACP deidratasi
DEIDRATAZIONE
Butirril ACP
RIDUZIONE
Enoil-ACP reduttasi
Per allungare la catena di
altri due atomi di carbonio
un altro malonile viene
legato al gruppo –SH della
Fosfopanteteina sull’ACP
libero
Condensazione +
decarbossilazione
La catena dell’acido grasso cresce di due atomi di
carbonio per volta donati dal malonato attivato
REAZIONE FINALE
AcetilCoA + 7 malonil CoA + 14 NADPH + 14H+
CH3(CH2) 14 COOH +7CO2 + 8CoA-SH + 14NADP+ + 6H2O
SINTESI DELL’ AC. PALMITICO
•  1 molecola di Acetil-CoA
•  7 molecole di malonil-CoA
•  Formano una molecola di acido palmitico a 16 atomi di
carbonio con il rilascio di 7 molecole di CO2
•  La biosintesi procede per acquisto di due unita’ di
carbonio
•  Gli intermedi sono tioesteri di una proteina ACP
trasportatrice di acili
RICHIEDE
Acetil CoA
ATP
per legare CO2 all’ Acetil-CoA e
produrre malonil-CoA
• del potere riducente del NADPH
per ridurre i doppi legami
Gli enzimi sono organizzati nel complesso multienzimatico
citoplasmatico ACIDO GRASSO SINTASI
• L’allungamento si ferma quando viene raggiunta la
lunghezza di 16 atomi di carbonio, il palmitato dall’ACP
viene rilasciato per azione di una attività IDROLITICA
Trasferimento dell’acetil CoA dal
mitocondrio al citosol
Citrato sintasi
Citrato liasi
Enzima Malico
Nell’epatocita, negli adipociti e nella ghiandola mammaria il
NADPH viene prodotto dalle reazioni della
via del pentoso-fosfato
ENZIMA MALICO
Negli epatociti e negli adipociti il NADPH citosolico
è generato dall’enzima malico
Determina la sintesi di piruvato che rientra nei
mitocondri
LA BIOSINTESI DEGLI ACIDI GRASSI
E’ FORTEMENTE REGOLATA
Nella forma attiva defosforilata
L’acetil-CoA carbossilasi
Polimerizza in lunghi filamenti
la fosforilazione è accompagnata
dalla dissociazione in monomeri
e dalla perdita dell’attività
catalitica
Acetil- CoA Carbossilasi
Attivatore
allosterico
E’ inibita dalla fosforilazione ed è attivata dal legame del citrato
La sintesi del malonil-CoA è sottoposta a regolazione allosterica e a
regolazione indotta da modificazione covalente ormone-dipendente
Attivatore
allosterico
ON !
L’insulina favorisce la defosforilazione/
attivazione
Piruvato deidrogenasi
ON!
OFF!
Piruvato
glucagone, adrenalina favoriscono
La fosforilazione/inattivazione
inibisce
OFF!
Inibitore
allosterico
Carnitina aciltransferasi I
β-ossidazione
OFF!
Sistema di allungamento degli acidi grassi
Ossidasi a funzione mista
Introduzione di un doppio legame
Reticolo endoplasmatico liscio
Acido grasso essenziale
Acido grasso essenziale
SINTESI dei Triacilgliceroli e glicerofosfolipidi
Citosol
Rene e fegato
1° Precursore
Acil-CoA
2° Precursore
Acilazione
Diacilglicerolo-3-P
Acido fosfatidico
Diacilglicerolo-3-P
Acido fosfatidico
Precursore dei triacilgliceroli
e dei glicerofosfolipidi
fosfatasi
Attacco della testa polare
aciltransferasi
Glicerofosfolipide
Triacilglicerolo
La biosintesi e la degradazione dei triacilgliceroli sono
regolate in modo coordinato e complementare
Ossidazione degli acidi grassi
OFF!
Insulina
Attiva!
ON!
IL COLESTEROLO
* molecola essenziale
* componente del doppio strato lipidico delle membrane
* precursore degli ormoni steroidei
* precursore dei Sali biliari
FABBISOGNO GIORNALIERO
Sintesi endogena
500 mg
1gr
Immagazzinato o
trasportato come esteri
Fegato (50%), intestino,
pelle
membrane
Assunto con i cibi
Ingeriti 500mg
Lipoproteine nel plasma
VLDL- LDL
Sali biliari
3 unità acetiliche
condensazione
mevalonato
Unità isopreniche
polimerizzazione
Squalene (30C)
ciclizzazione
condensazione
Reazioni reversibili!
Riduzione – reazione irreversibile
mevalonato
3ATP consumati
Unità isopreniche attivate
Le unità isopreniche sono gli intermedi fondamentali nella
via metabolica da acetato a colesterolo
Unità isopreniche attivate
condensazione
Condensazione di sei unità isopreniche
Squalene
Squalene
Ossidasi a funzione
mista
Lanosterolo
colesterolo
La chiusura degli anelli converte lo squalene lineare
nel nucleo steroideo condensato
Biosintesi del colesterolo
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• 
• 
• 
• 
• 
3 unità acetiliche condensano
Sintesi di HMG-CoA
Riduzione a mevalonato (2NADPH) irreversibile
Sintesi di unità isopreniche attivate (3ATP)
Condensazione di sei unità isopreniche
Sintesi di squalene (NADPH)
Ossidasi a funzione mista (O2 + NADPH)
La chiusura degli anelli converte lo squalene
lineare nel nucleo steroideo a 4 anelli: lanosterolo
•  colesterolo
Viene INCORPORATO nelle
membrane degli epatociti
Viene ESPORTATO come:
*Sali biliari
*Esteri del colesterolo
(conservati nel fegato o trasportati
ai tessuti extraepatici )
Gli esteri del colesterolo sono
sintetizzati nel fegato
Sono trasportati da lipoproteine
plasmatiche (LDL)
Derivati del colesterolo
Ormoni steroidei
I SALI BILIARI sono derivati polari del colesterolo
•  Hanno proprietà detergenti
•  Sono sintetizzati nel fegato, conservati nella
cistifellea, rilasciati nell’intestino tenue
•  Sono componenti della bile e solubilizzano i lipidi
della dieta
•  Sono anche i principali prodotti di degradazione
del colesterolo
•  Sono il GLICOCOLATO ed il TAUROCOLATO
β- idrossi- β – metilGlutaril-CoA
ON!
HMG-CoA
reduttasi
OFF!
Defosforilazione
insulina
attivazione
Fosforilazione
glucagone
inattivazione
Inattiva la sintesi
di mevalonato
Esteri del
colesterolo
colesterolo
intracellulare
Ridotta produzione del
recettore per le LDL
Palmitoil-CoA
Entra una molecola di serina
RIDUZIONE
Ammina a 18 atomi di carbonio
Sfinganina
Attacco di una molecola di ac. grasso
N-acilsfinganina
N-acilsfinganina
Legame di insaturazione
ceramide
UDP-glucosio donatore
dello zucchero
cerebroside
Attacco della testa polare
sfingomielina
I GANGLIOSIDI della sostanza grigia (6%) sono
SFINGOLIPIDI RICCHI DI CARBOIDRATI
Sono degradati nei lisosomi
La malattia di TAY-SACHS è causata da inefficace degradazione
dei gangliosidi.
RITARDO PSICOMOTORIO, IDIOZIA, CECITA’.
Struttura di una lipoproteina a bassa densità LDL
Le apolipoproteine
Gli esteri del colesterolo entrano nella cellula attraverso endocitosi
Mediata da un recettore
ENDOCITOSI DI UNA LDL legata al suo recettore
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