farmaci antivirali

VIRUS
Agenti patogeni costituiti da DNA o RNA contenuto in una
guaina proteica (CAPSIDE)
Alcuni sono dotati di un involucro lipoproteico
Non sono in grado di riprodursi autonomamente
INFEZIONE
Adsorbimento- Penetrazione (liberazione del capside)Trascrizione (sintesi di mRNA)-Traslazione (sintesi di DNA
o RNA virale e delle proteine del capside)-Maturazione
TOSSICITA’: è dovuta alle sostanze che si liberano durante
la sintesi delle sostanze virali che inibiscono la sintesi del DNA
e delle proteine della cellula ospite
Limitazioni dei FARMACI:
•Struttura estremamente semplice
•La moltiplicazione del virus avviene all’interno della cellula
ospite
•I sintomi si manifestano quando ormai i virus hanno
raggiunto il punto limite
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TERAPIA ANTIVIRALE
•
•
•
•
Chemioterapia
Chemioprofilassi (più efficace della chemioterapia)
Vaccinazione
Trattamento con farmaci sintomatici, antibatterici
CLASSIFICAZIONE DEI FARMACI
1.
2.
3.
4.
5.
6.
AMMINE CICLICHE
TIOSEMICARBAZONI
BIGUANIDI
DERIVATI DELL’ACIDO FOSFORICO
DERIVATI PURINICI E PIRIMIDINICI
INTERFERONI
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AMMINE CICLICHE
NH2
AMANTADINA
H3C
NH2
NH2
RIMANTADINA
CICLOTTILAMMINA
AMANTADINA
Meccanismo di azione: impedisce la penetrazione del virus
nella cellula ospite e la liberazione dell’acido nucleico
Inibizione della proteina M2 e della emoglutinina
È inattiva se il virus si trova già all’interno della cellula
Da somministrare con cautela (possibilità di turbe psichiche)
Possibilità di somministrazione per via sistemica
Eliminazione inalterata per via renale
E’ utilizzata (raramente) a scopo profilattico nelle epidemie
influenzali (tipo A). Attività su influenza suina (H1N1)?
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ZANAMAVIR (Relenza®)
H3C
HN
OH
O
N
NH2
HO
OH
O
NH2
COOH
Meccanismo di azione: inibitore selettivo della
neuroaminidasi che favorisce la fuoriuscita di neo
particelle virali dalle cellule infettate
Uso terapeutico: trattamento dell’influenza A e B.
Influenza suina (H1N1)
Effetti collaterali e controindicazioni: broncospasmi e
alterazioni della funzione respiratoria.
Da non somministrare a bambini di età inferiore a 12
anni
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TIOSEMICARBAZONI
METISAZONE
Meccanismo di azione: inibizione della sintesi proteica
Impiego terapeutico: Azione profilattica nei confronti del
virus del vaiolo (DNA virus). Ormai in disuso
Lo zolfo è essenziale per l’attività (i corrispondenti
semicarbazoni sono inattivi)
Somministrazione: esclusivamente per via orale
Effetti collaterali: intolleranza gastrica
NH
NH2
N
S
N
O
H3C
METISAZONE
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BIGUANIDI
Meccanismo di azione: attive su RNA virus inattivano
l’RNA POLIMERASI indotta dal virus
MOROSSIDINA: attività profilattica nei confronti del
virus della poliomelite
NH2
NH
O
N
NH
NH
MOROSSIDINA
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DERIVATI DELL’ACIDO FOSFORICO
FOSCARNET: analogo del pirofosfato che inibisce la
replicazione dell’HSV, dell’H. zoster e dei retrovirus (HIV)
Meccanismo di azione: si lega alla DNA polimerasi virale e
blocca anche la transcriptasi inversa
Potenzia l’azione degli antimetaboliti
Non richiede bioattivazione da parte di enzimi virali
Impiego terapeutico: farmaco di 2a scelta per il
trattamento delle retiniti causate da CMV nei pazienti
malati di AIDS
Tossicità: la notevole tossicità renale ne impedisce
l’utilizzo nelle infezioni da HSV o come singolo farmaco
nel trattamento dell’AIDS
O
NaO
O
P
ONa
ONa
FOSCARNET SODICO
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DERIVATI PURINICI E PIRIMIDINICI
Meccanismo di azione: Si comportano da antimetaboliti
in quanto sono strutturalmente correlabili con i
nucleosidi
degli acidi nucleici (blocco delle
corrispondenti polimerasi o incorporazione negli acidi
nucleici)
Tossicità: azione non selettiva nei confronti dei virus
(danneggiamento dei tessuti in rapido accrescimento)
Alcuni vengono usati nella terapia antitumorale
ANALOGHI DELLA PIRIMIDINA
IDOXURIDINA – CITARABINA
O
O
I
CH3
HN
O
HN
N
CH2OH
O
CH2OH
O
OH
IDOXURIDINA
N
O
OH
TIMIDINA
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IDOXURIDINA
Impiego terapeutico: trattamento topico delle
infezioni della cornea (tessuto che si accresce
lentamente) causate da Herpes. In soluzione di
DMSO è attivo anche nelle infezioni da Herpes
genitale (migliore penetrabilità)
Troppo tossico per via sistemica
O
O
CH3
I
HN
HN
O
O
N
N
H
CH2OH
O
OH
METABOLISMO
URACILE (inattivo)
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CITARABINA
E’ stato usato inizialmente come antileucemico e poi per
contrastare le infezioni virali da Herpes zoster
Troppo tossico per essere usato in terapia
NH2
NH2
N
O
N
N
CH2OH
O
O
N
CH2OH
O
HO
OH
CITARABINA
OH HO
CITIDINA
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ANALOGHI DELLA PURINA
NH2
N
N
NH2
N
N
N
N
CH2OH
CH2OH
O
O
N
N
HO
OH
OH HO
VIDARABINA
ADENOSINA
VIDARABINA: Attivo su diversi Herpes virus.
Rispetto all’Idoxuridina presenta una migliore tollerabilità
nell’uso topico
NH2
N
N
OH
N
N
N
N
CH2OH
OH
VIDARABINA
N
CH2OH
O
HO
N
Metabolismo
O
HO
OH
IPOXANTIN-ARABINOSIDE
ATTIVO
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INOSIPLEX
O
N
N
NH
H3C
N
CH 2 OH
H 3C
3
OH
NH
NH
CH 3
COO
HN
O O
O
COO
CH 3
-
OH H O
INOSINA
MECCANISMO DI AZIONE
Blocca l’informazione genetica tra virus e cellula ospite
Agisce anche da immunostimolante non specifico
ATTIVITA’: agisce sul virus dell’influenza e sull’Herpes
Tossicità ridotta
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CH3
ACICLOVIR (Zovirax®)
OH
N
N
O
N
N
N
NH2
N
NH
N
NH2
O
CH2OH
O
OH
OH
ACYCLOVIR
2'-DEOSSIGUANOSINA
Antimetabolita analogo della 2’-desossiguanosina
MECCANISMO DI AZIONE
Viene attivato in vivo dalla Timidilato Chinasi virale
(monofosforilazione) (affinità nei confronti di quella virale
200 volte superiore a quella umana). E’ attivo solo su
quei virus che hanno questo enzima (azione selettiva).
Inibizione diretta della DNA polimerasi
Inibizione competitiva con la 2’-desossiguanosina
Incorporazione dell’aciclovir nella catena di DNA in
allungamento e interruzione di questa
Legame irreversibile tra la catena interrotta e la DNA
polimerasi
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RESISTENZA
•Assenza totale o parziale di timidilato chinasi
•Alterazione della timidilato chinasi
•Modificazione della DNA Polimerasi (rare)
APPLICAZIONI TERAPEUTICHE
Infezioni sostenute da Herpes (cheratiti erpetiche) e da
Epstein-Barr virus. Somministrazione topica sotto forma
di collirio o pomata. Impiegabile anche per via sistemica
(orale e parenterale) nelle infezioni da H. genitale
ASSORBIMENTO E ELIMINAZIONE
Per OS la biodisponibilità è bassa (10-30%). Il profarmaco
VALACICLOVIR ha una biodisponibilità orale del 50%70%.
t1/2 = 2.5 h
Eliminazione renale in forma immodificata
EFFETTI COLLATERALI
Inferiori a quelli degli altri antimetaboliti
Per somministrazione IV si può verificare insufficienza
renale e neurotossicità (1%-4%)
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GANCICLOVIR (Cytovene®)
OH
OH
N
N
N
N
HO
N
N
N
O
NH2
H
OH
Aciclovir
N
O
NH2
OH
Ganciclovir
MECCANISMO DI AZIONE
Viene attivato in vivo da una Proteina Chinasi virale
(monofosforilazione)
Inibizione diretta della DNA polimerasi Inibizione
competitiva con la 2’-desossiguanosina
Incorporazione dell’aciclovir nella catena di DNA in
allungamento e interruzione di questa
Legame irreversibile tra la catena interrotta e la DNA
polimerasi
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SPETTRO D’AZIONE
Su HSV equivalente all’Aciclovir.
Rispetto all’aciclovir MIC molto più basse su CMV
APPLICAZIONI TERAPEUTICHE
Limitate
Trattamento e soppressione di retiniti da CMV in
pazienti immunodepressi
ASSORBIMENTO E ELIMINAZIONE
Bassissima biodisponibilità orale (5-10%).
Si somministra per via IV
Eliminazione renale in forma immodificata
TOSSICITA’
Più tossico dell’aciclovir (mielosopressione) dovuto
all’inibizione della γ-DNA polimerasi umana
Possibili emicranie e convulsioni
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AZT (AZIDOTIMIDINA)
E’ stato sintetizzato nel 1978 quale intermedio nella
preparazione di analoghi aminoacidici della timidina. 7 anni
dopo fu scoperta la sua efficacia nei pazienti ammalati di
AIDS
Attivo sui RETROVIRUS
MECCANISMO DI AZIONE
Inibisce la transcriptasi inversa
Esso viene attivato (fosforilazione) da una Timidilato
Chinasi retrovirale e poi utilizzato dalla transcriptasi per
essere incorporato nel DNA provirale (interruzione della
catena e blocco dell’enzima)
O
H3C
NH
N
HO
O
N
+
N
N
AZT
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O
TOSSICITA’ ED EFFETTI COLLATERALI
Inibisce la DNA polimerasi cellulare solo a concentrazioni 100
volte superiori a quella necessaria per inibire la DNA
polimerasi virale.
La γ-DNA polimerasi mitocondriale è più sensibile all’AZT
Elevata tossicità ematica (anemia e granulocitopenia)
Intolleranza
RESISTENZA
L’uso prolungato determina l’insorgenza di ceppi virali
mutanti resistenti che mostrano una bassa affinità della
transcriptasi verso l’AZT
APPLICAZIONI TERAPEUTICHE
Trattamento di pazienti adulti affetti da INFEZIONI
SINTOMATICHE da HIV
La notevole tossicità a carico del sangue preclude il suo utilizzo
in pazienti asintomatici
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DIDANOSINA
Meccanismo di azione: inibitore della Transcriptasi Inversa
Applicazione terapeutica: trattamento di pazienti affetti da
INFEZIONI SINTOMATICHE da HIV in fase avanzata che
sono diventati intolleranti all’AZT. Usata anche in
combinazione con AZT per avere un effetto sinergico
La Didanosina è attiva su alcuni ceppi virali resistenti
all’AZT
O
N
N
HO
NH
N
O
DIDANOSINA
Lez chim farm 1 2010-11
INIBITORI DELLA TRANSCRIPTASI INVERSA
NON NUCLEOSIDICI
Nuovi farmaci con indice terapeutico elevato che non
inibiscono la DNA polimerasi umana
Non richiedono attivazione da chinasi
Sono inibitori non competitivi
Effetto sinergico con i farmaci nucleosidici
L’uso prolungato determina il rapido instaurarsi di ceppi
virali resistenti (mutazioni puntiformi sulla transcriptasi)
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NEVIRAPINA e EFAVIRENS sono stati approvati
per essere utilizzati in combinazione con i farmaci
nucleosidici come l’AZT
F
F
N
N
N
Cl
F
O
O
N
H
N
H
O
CH3
NEVIRAPINA
epatotossica
EFAVIRENS (Sustiva®)
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INIBITORI DELL’HIV PROTEASI
MECCANISMO DI AZIONE
Inibizione della proteasi aspartica del
conseguente blocco della MATURAZIONE
virus
con
CARATTERISTICA DEI FARMACI
Buoni valori di biodisponibilità, lunga durata di azione (t1/2
1.5-10 h), peso molecolare elevato con struttura
parzialmente o simil peptidica
RESISTENZA
Mutazioni sul sito attivo della proteasi. Velocità di sviluppo
di resistenza è intermedia tra quella degli inibitori
nucleosidici e quella dei non nucleosidici
Alcuni sono stati approvati per il trattamento dell’AIDS
come l’INDANAVIR
N
OH
OH
N
N
NH
CH3
H3C
H3C
O
NH
O
LezINDANAVIR
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INTERFERONI
Sono glicoproteine (α
α, β, γ) con massa relativa intorno a
20.000 che si formano nelle cellule ospiti in seguito a
determinati stimoli, quali le infezioni virali
Non sono anticorpi
In seguito al contatto con il virus la cellula produce
interferone e lo libera nello spazio intercellulare. Qui entra in
contatto con recettori di membrana e si verifica una
“situazione antivirale” tale per cui viene inibita la
trascrizione e forse anche la traslazione virale
Gli interferoni agiscono anche da immunostimolanti e da
antitumorali
Terapia con interferone: efficacia limitata
•L’interferone introdotto artificialmente è meno attivo in
vivo di quanto lo è in vitro (richiede dosi molto elevate)
•Quando viene somministrato su individui infetti la sua
attività è bassa e si trova inoltre in presenza di
concentrazione di interferone endogeno che è già molto
elevata
•Preparazione e purificazione difficoltosa
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