fasi dell`azione di un farmaco

FASI DELL’AZIONE DI UN FARMACO
Fase
farmaceutica:
caratterizzata
dalla
disponibilità
farmaceutica, cioè dalla capacità della forma farmaceutica (capsule,
compresse, supposte, soluzioni, aerosoli…) a cedere il principio attivo
affinché venga assorbito ed assoggettato ai processi farmacocinetici.
Fase farmacocinetica: dipende dalle caratteristiche chimiche e
chimico-fisiche del farmaco e comprende una serie di processi che
determinano la quota di farmaco disponibile al sito di azione.
Fase farmacodinamica: è costituita dall’interazione del farmaco o
di un suo metabolita attivo con il sito di azione (macromolecola
recettoriale), che a sua volta attiva la risposta biologica.
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Forma
farmaceutica
Dissoluzione
Farmaco
in soluzione
Assorbimento
Distribuzione
Farmaco
in circolo
Metabolismo
Escrezione
Effetto
farmacologico
Complesso
Farmaco-Recettore
Lo stadio più lento determina la velocità dell’intero processo
Con il termine biodisponibilità si fa riferimento alla
quantità percentuale della dose di farmaco somministrata
che raggiunge in forma attiva il circolo ed è quindi
disponibile per le azioni sistemiche.
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FARMACOCINETICA
Le caratteristiche di Assorbimento, Distribuzione,
Metabolismo ed Eliminazione/Escrezione (ADME) sono
proprietà importanti da considerare nello sviluppo di
nuovi agenti terapeutici.
Molti composti che pur arrivano ai trials clinici di fase
I-III devono essere abbandonati, spesso per problemi
riconducibili alle proprietà ADME.
Anche la tossicità è un fattore importante ed è a sua
volta correlato alle proprietà ADME.
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La farmacocinetica, dal punto di vista concettuale,
può essere distinta in tre fasi
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ASSORBIMENTO DEI FARMACI
cioè il processo per mezzo del quale un
farmaco passa dal sito di
somministrazione al torrente circolatorio
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L’assorbimento è un parametro di fondamentale
importanza nella progettazione di nuovi farmaci
Al momento c’è una netta tendenza ad ottenere
candidati farmaci che presentino un buon assorbimento
dopo somministrazione orale, nella speranza che ciò si
rifletta in una buona biodisponibilità orale
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VIE DI SOMMINISTRAZIONE PARENTERALI
ENDOVENA
INTRAMUSCOLO
SOTTOCUTANEA
•100% assorbimento
•effetti immediati
•utilizzata in emergenza
•possono essere iniettati
grossi volumi
•si possono somministrare
sostanze irritanti diluite (KCl)
•aumentato rischio di effetti
collaterali
•l’infusione deve essere
lenta
•non utilizzabile per
sostanze oleose o insolubili
Assorbimento:
•rapido per le
soluzioni acquose
•lento e prolungato per le
preparazioni a lento rilascio
•si possono utilizzare volumi
moderati
•si utilizza per somministrare
sostanze oleose
•non utilizzabile se il pz. è
in terapia con anticoagulanti
•dolore o necrosi (rara)
utilizzando sostanze irritanti
assorbimento:
•rapido per le
soluzioni acquose
•lento e prolungato per
le preparazioni a lento rilascio
•è utilizzata per soluzioni
insolubili e per l’impianto di
pellet solidi
•non utilizzabile per grossi
volumi
•dolore o necrosi (rara)
utilizzando sostanze irritanti
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VIE DI SOMMINISTRAZIONE ENTERALI
PER OS
RETTALE
SUBLINGUALE
• assorbimento variabile, che
•è la via più economica
dipende da molti fattori
e più sicura
•gli effetti compaiono dopo •possibilità di utilizzo di
almeno 45-60 minuti
PREPARAZIONI RETARD
•il pz deve essere sveglio e
collaborante
•l’assorbimento incompleto
può non permettere il
raggiungimento della
concentrazione minima
efficace
•effetto di primo passaggio
•assorbimento variabile e
incompleto
•ha una latenza d’azione
minore rispetto alla via per os
•parziale effetto di primo
passaggio
•assorbimento rapido
•l’effetto compare dopo pochi
minuti
•utilizzata in emergenza
•evita l’effetto di primo
passaggio
• corretta assunzione del
farmaco
•aumentato rischio di effetti
collaterali
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Altre vie di somministrazione abbastanza utilizzate sono:
VIA TRANSCUTANEA:
VIA TRANSMUCOSA: soprattutto attraverso la mucosa vaginale
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MECCANISMI MOLECOLARI ATTRAVERSO CUI PUO’ AVVENIRE
IL PASSAGGIO DI FARMACI ATTRAVERSO LA MEMBRANA
PLASMATICA
A
B
C
D
E
A: diffusione passiva: il passaggio è regolato dal grado di lipofilia
del farmaco
B: diffusione attraverso canale
C: diffusione mediata da trasportatore
D: endocitosi in fase fluida
E: endocitosi mediata da recettore
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LA DIFFUSIONE PASSIVA OBBEDISCE
ALLA LEGGE DI FICK:
Flusso molare: (C1 – C2) x D x A/d
flusso molare: velocità del passaggio dal compartimento 1 al
compartimento 2
C1 e C2: concentrazione del farmaco (F) nei due compartimenti (C)
D:
coefficiente di diffusione, che dipende sia da F che da C, cioè può
essere identificato come il coefficiente di ripartizione
A:
area delle membrane che F deve attraversare
d:
spessore delle membrane da attraversare
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LA MAGGIOR PARTE DEI FARMACI E’ ASSORBITA PER
DIFFUSIONE PASSIVA
DELLA FORMA NON-IONIZZATA
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COEFFICIENTE DI RIPARTIZIONE
E’ molto importante la solubilità del farmaco nel doppio strato lipidico, misurata dal
COEFFICIENTE DI RIPARTIZIONE
che indica come un farmaco si distribuisce
in una soluzione contenente H2O e olio:
COEFFICIENTE DI
RIPARTIZIONE
Se > 1
Se < 1
[farmaco] nella fase oleosa
= ----------------------------------[farmaco] nella fase acquosa
il farmaco è lipofilo e diffonde facilmente
il farmaco è idrofilo e non diffonde facilmente
Il coefficiente di ripartizione non è un parametro fisso, ma può variare in diverse situazioni,
per esempio:
• per metabolizzazione del farmaco
• la maggior parte dei farmaci sono acidi o basi deboli, quindi il coefficiente varia a
seconda del pH dell’ambiente nel quale si trovano (questa variabile può essere sfruttata
anche per aumentare la velocità di eliminazione: alcalinizzazione delle urine in caso di
avvelenamento da barbiturici)
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Un acido debole, come l’acido
acetilsalicilico, varia il proprio
coefficiente di ripartizione a
seconda del pH dell’ambiente in
cui si trova
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In definitiva l’entità dell’assorbimento di un farmaco
dipende dal suo pKa, dalla sua lipofilia e dal pH del mezzo.
Questi tre parametri sono tra loro correlati nella
cosiddetta ipotesi della ripartizione in funzione del pH:
•Il tratto GI, al pari di altre membrane, si comporta come una barriera
lipofila
•Acidi e basi sono assorbiti di preferenza in forma indissociata
•La maggior parte dei farmaci è assorbita per diffusione passiva
•La velocità di assorbimento e la quantità di farmaco assorbita sono
correlate al coefficiente di ripartizione: >liposolubilità = >assorbimento
•Acidi deboli e farmaci neutri possono essere assorbiti nello stomaco, ma
non le basi.
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I capillari sanguigni hanno un’organizzazione morfofunzionale diversa a seconda della sede in cui si trovano
QUINDI:
la permeabilità
del letto
vascolare ad un
certo farmaco è
diversa a
seconda del
distretto
irrorato
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LA BARRIERA EMATOENCEFALICA
L’endotelio dei vasi cerebrali ha caratteristiche morfologiche e funzionali
che permettono la realizzazione della barriera ematoencefalica che
impedisce l’ingresso nel liquido interstiziale di qualunque sostanza
incapace di diffondere liberamente attraverso le membrane
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La Barriera Emato-Encefalica Contribuisce
all’Omeostasi del Sistema Nervoso Centrale
I CAPILLARI DEL SNC SONO
SIGILLATI DA GIUNZIONI SERRATE
I gas respiratori ed alcune molecole liposolubili diffondono
liberamente.
Le sostanze nutritizie vengono trasportate attivamente.
Quelle che potrebbero turbare l’omeostasi del SNC vengono
bloccate.
GLI ASTROCITI SVOLGONO UN RUOLO FONDAMENTALE NEL
PROMUOVERE LE GIUNZIONI SERRATE
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Nel SNC possono quindi penetrare solamente:
• farmaci
con
un
adeguato
distribuzione
(direttamente
coefficiente di ripartizione)
coefficiente
dipendente
di
dal
farmaci capaci di utilizzare i sistemi di trasporto
presenti a livello della barriera ematoencefalica
•
Lo stato di impermeabilità è ridotto a livello dei plessi
coroidei e di altre regioni periventricolari, dove hanno
normalmente luogo i processi di filtrazione e secrezione.
Inoltre, l’impermeabilità della barriera è ridotta in
corso di infiammazione e infezione (meningite).
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PROPRIETA’ CHIMICHE E VARIABILI FISIOLOGICHE
IMPORTANTI CHE INFLUENZANO L’ASSORBIMENTO
DI UN FARMACO
Proprietà Chimiche
natura chimica
peso molecolare
solubilità
coefficiente di ripartizione
Variabili Fisiologiche
mobilità gastrica
presenza di cibo nello stomaco
pH nel sito di assorbimento
area della superficie assorbente
flusso ematico
eliminazione presistemica
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concentrazione plasmatica digossina (ug/ml)
VARIABILITA’ FARMACOCINETICA
Il grafico mostra l’andamento della
concentrazione plasmatica di digossina in
seguito a somministrazione allo stesso soggetto
di 4 formulazioni commerciali di digossina
prodotta da 3 ditte diverse (B e C sono
formulazioni prodotte dalla stessa ditta)
3
2
A
1
B
C
D
0
1
2
3
4
5
tempo (ore)
LA DIVERSA BIODISPONIBILITA’ PROVOCA PICCHI PLASMATICI
DIVERSI SIA IN TERMINI QUANTITATIVI CHE TEMPORALI
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La velocità di assorbimento varia a seconda della via di
somministrazione utilizzata
La concentrazione plasmatica di
un farmaco nell’unità di tempo
dipende dalla differenza tra la
quantità assorbita e la quantità
eliminata
Il
picco
di
concentrazione
plasmatica
di
un
farmaco
dipende
dalla
velocità
di
assorbimento:
più
lento
è
l’assorbimento, più basso è il
picco plasmatico
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DISTRIBUZIONE DEI FARMACI
cioè il processo per mezzo del quale un
farmaco passa da un distretto corporeo
all’altro fino a raggiungere il sito d’azione
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Nell’attraversare le varie membrane biologiche (cioè nel processo di
distribuzione tra i diversi distretti dell’organismo), la concentrazione
del farmaco tende a diminuire progressivamente per effetto
dell’escrezione, dell’inattivazione metabolica e dell’accumulo in siti di
deposito, quali ad es. i grassi e le proteine plasmatiche.
Il deposito o accumulo è di norma reversibile ed il farmaco accumulato
viene rimesso in libertà (secondo la legge d’azione di massa) via via che
la sua concentrazione ematica diminuisce, comportandosi come
farmaco ad azione protratta o forma ritardo:
F+P
FP
dove F = farmaco, P = proteina, FP = complesso farmaco-proteina.
In genere il complesso FP costituisce una riserva del farmaco, in
forma inattiva, che nel frattempo non subisce trasformazioni
metaboliche né viene eliminato per escrezione.
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ESCREZIONE DEI FARMACI
cioè il processo per mezzo del quale un
farmaco viene eliminato dall’organismo
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ESCREZIONE DEI FARMACI:
COME AVVIENE
L’escrezione può avvenire
•attraverso i reni con l’urina
•attraverso il dotto biliare e l’intestino con le feci.
Meno importanti sono l’eliminazione per via polmonare
(anestetici generali volatili) e quella attraverso la pelle.
Etere etilico e stricnina sono esempi di farmaci
rapidamente eliminati attraverso l’urina senza andare
incontro a fenomeni di accumulo o a trasformazioni
metaboliche.
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ESCREZIONE DEI FARMACI:
MECCANISMI DI RICICLO
I farmaci mediante il circolo sanguigno arrivano al fegato, quindi
con la bile raggiungono l’intestino, da dove, come tali o sotto
forma di metaboliti, possono essere eliminati con le feci.
La maggior parte di essi però viene riassorbita e dall’intestino,
mediante la vena porta, torna di nuovo nel torrente circolatorio e
con questo al fegato, chiudendo così il circolo enteroepatico.
Esiste anche un altro meccanismo di riciclo, attivo ad es. per il
bialamicolo: intestino-polmoni-bronchi-trachea-faringe-intestino.
In questo caso il farmaco è in parte eliminato attraverso
l’espettorato.
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