NEWS IN PEDIATRIC
GASTROENTEROLOGY
PHARMACOLOGY
a cura di
Monica Paci
Gemelli diversi? I farmaci biosimilari
nelle malattie infiammatorie croniche
intestinali del bambino
Different twins? Use of biosimilars in paediatric
inflammatory bowel disease
Paolo Lionetti (foto)
Silvia Ghione
Monica Paci
Dipartimento Neurofarba,
Università di Firenze - SOD
Gastroenterologia, Ospedale
Pediatrico Meyer, Firenze
Key words
*OnBNNBUPSZCPXFMEJTFBTFøt
#JPTJNJMBSTt#JPMPHJDPt
Infliximab
Abstract
Recently, with the expiration of patents for biopharmaceutical monoclonal antibodies, biosimilars are coming
to the market. It is likely a substantial
decrease of costs of these expensive
therapies. Evidence of their effectiveness and safety has been obtained from
studies in adults with rheumatological
disease. Extrapolation of safety and efficacy to children with IBD should be
done with caution. Comparative paediatric trials and post-marketing studies
of surveillance are needed.
Indirizzo per la corrispondenza
Paolo Lionetti
viale Pieraccini 24, 50139 Firenze
E-mail: [email protected]
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Introduzione
I farmaci biosimilari hanno origine biotecnologica
e sono simili in termini di qualità, sicurezza ed efficacia al farmaco di riferimento biologico originale
già registrato 1. Il loro utilizzo è regolato dagli organismi preposti per l’autorizzazione all’immissione
in commercio dopo la scadenza del brevetto del
farmaco originale (European Medicine Agency,
EMA in Europa e Food and Drug Administration,
FDA negli Stati Uniti). La loro commercializzazione è subordinata alla dimostrazione di pari efficacia e sicurezza nel corso di test clinici comparativi
rispetto al farmaco originale, ma non è necessario
che la dimostrazione di efficacia venga ottenuta
per tutte le indicazioni del farmaco originale 2.
I farmaci biologici sono prodotti terapeutici il cui
principio attivo è derivato da un organismo vivente (es. colture cellulari) e si caratterizzano per
la complessa struttura proteica ad elevato peso
molecolare, significativamente superiore rispetto
ai farmaci tradizionali derivati da sintesi chimica 3.
Nel trattamento dei pazienti affetti da malattie infiammatorie croniche intestinali (MICI) l’uso dei
farmaci biologici, in particolare degli anticorpi
monoclonali rivolti contro il tumor necrosis factor alpha (TNF-α) (infliximab, IFX e adalimumab,
ADA), ha permesso di stabilire e raggiungere
obiettivi terapeutici molto più ambiziosi rispetto
al passato. Il loro uso, negli ultimi anni, è andato
sempre più aumentando, in particolare in ambito
pediatrico, in cui l’espressività clinica di queste
malattie è spesso più aggressiva. L’uso dei farmaci monoclonali non è scevro da rischi, ed il loro
utilizzo ha determinato un incremento rilevante
dei costi medici per la cura di questi pazienti. La
scadenza del brevetto per l’IFX in Europa è prevista nel triennio 2013-2015 (in base alla Nazione
considerata) e nel settembre 2013 l’EMA ha approvato per la prima volta due farmaci biosimilari
Giorn Gastr Epatol Nutr Ped 2015;VII:36-39
NEWS IN PEDIATRIC
dell’IFX (Inflectra e Remsima).
Sebbene l’uso dei farmaci biosimilari possa ridurre i costi
delle terapie dei pazienti (giacché il processo di approvazione di questi farmaci è più rapido), esistono ancora numerose
domande aperte rispetto alla
loro introduzione al posto del
farmaco originale. L’autorizzazione all’uso dei farmaci biosimilari per il trattamento nei pazienti con MICI, infatti, deriva
da studi clinici condotti su pazienti con malattie autoimmuni
diverse dalle MICI (spondilite
anchilosante, artrite reumatoide).
Differenze
tra farmaci
biosimilari e
farmaci biologici
Il farmaco biosimilare deve essere simile in termini di qualità,
sicurezza ed efficacia a un farmaco già registrato. Nel caso
dei farmaci biologici le difficoltà a creare un farmaco biosimilare con queste caratteristiche
sono numerose per diverse ragioni. Il farmaco originale è una
proteina complessa ed eterogenea essendo un prodotto ad
alto peso molecolare con una
struttura primaria, secondaria
e terziaria articolata. Inoltre il
farmaco biologico è prodotto
da colture cellulari sensibili a
cambiamenti ambientali a carico del terreno di coltura, dei
processi di purificazione o di
conservazione 4 e, nonostante
sia in scadenza il brevetto del
prodotto originale, il processo
di produzione nei suoi precisi
passaggi (vettore, sistema cellulare, procedura di espansione cellulare, processo di puri-
ficazione) rimane coperto dal
segreto industriale. Bisogna
inoltre considerare che, per i
motivi appena citati, anche il
prodotto originale negli anni
può essere andato incontro a
cambiamenti nel processo di
produzione.
Allo scopo di disciplinare la
sintesi di farmaci così complessi, nel 2012 l’EMA ha fornito linee guida specifiche per
i biosimilari di farmaci monoclonali, in accordo con le linee
guida della FDA. Le linee guida
stabiliscono che gli studi in vitro sono necessari per provare la biosimilarità in termini di
qualità tra i due farmaci (biosimilare e originale) basandosi
sulla comparazione di test che
studiano il legame e la funzione
della proteina. Gli studi in vivo
possono essere richiesti laddove persistano dubbi dagli studi
in vitro (alterazione nel legame
al recettore, stabilità della proteina) che potenzialmente potrebbero inficiare la sicurezza e
l’efficacia del farmaco. Gli studi clinici sono invece alla base
della valutazione di farmacocinetica, farmacodinamica, efficacia e sicurezza.
I farmaci
biosimilari
in commercio per
il trattamento
delle MICI
Dati sull’efficacia
A oggi non esistono ancora nella
letteratura scientifica studi clinici randomizzati controllati (RCT)
sull’uso di biosimilari dell’IFX
(o di altri agenti anti TNF-α)
nel trattamento di pazienti con
MICI. Gli unici dati clinici disponibili provengono da due studi
GASTROENTEROLOGY PHARMACOLOGY
I farmaci biosimilari nelle IBD
RCT condotti su pazienti adulti affetti da spondilite anchilosante (PLANETAS) e da artrite
reumatoide (PLANETRA) trattati
con CT-P13 (Immunoglobulina
chimerica umana-murina IgG1,
biosimilare dell’IFX) 5, 6. È necessaria estrema cautela nell’estensione dell’uso di questi
farmaci ai bambini e ai ragazzi
affetti da MICI.
In entrambi gli studi citati (PLANETAS: 250 pazienti trattati
per un periodo di 30 settimane, esteso poi a 88 settimane; PLANETRA: 494 pazienti
trattati per un periodo di 30
settimane, esteso poi a 78 settimane) le valutazioni di farmacocinetica, farmacodinamica e
di efficacia non sono risultate
significativamente diverse tra i
due farmaci.
Sebbene quindi nel trattamento di spondilite anchilosante
e artrite reumatoide IFX e CTP13 siano risultati comparabili,
l’estrapolazione di questi dati
al trattamento dei pazienti affetti da MICI solleva qualche
perplessità. In primo luogo
MICI e spondilite anchilosante/
artrite reumatoide hanno diversa patogenesi e numerosi sono
gli esempi di farmaci attivi nelle malattie reumatologiche che
risultano invece non efficaci o
addirittura dannosi nelle MICI.
La seconda considerazione riguarda la dose poiché questa è
diversa nel trattamento dell’artrite reumatoide (3 mg/kg) rispetto a quella adottata nello
schema dei pazienti con MICI
(5 mg/kg). Infine bisogna considerare che i bambini in trattamento con IFX di solito non
assumono altri trattamenti immunosoppressivi (monoterapia), diversamente dai pazienti
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P. Lionetti et al.
inclusi nello studio PLANETRA
che assumevano methotrexate in concomitanza al farmaco
biologico. L’assunzione di un
immunosoppressore può condizionare la produzione di anticorpi diretti contro il farmaco
biologico (riducendone la produzione) potendo così migliorare l’efficacia e riducendo la
possibilità di reazioni avverse
all’infusione del farmaco. L’estrapolazione dei dati di efficacia e d’immunogenicità di
questo studio è quindi difficilmente estendibile ai bambini
con MICI.
Dati sulla sicurezza
Anche per quanto riguarda la
sicurezza, i dati provengono
dagli studi già citati, PLANETAS e PLANETRA. In entrambi
gli studi non sono state riportate significative differenze tra
i due gruppi di trattamento
(CT-P13 o IFX) sia per quanto riguarda le reazioni avverse
all’infusione (PLANETAS 3,9%
vs 4,9% e PLANETRA 6,6% vs
8,3%) che per quanto riguarda il rilievo di anticorpi rivolti
contro il farmaco (PLANETAS
27,4% vs 22,5%; PLANETRA
48,4% vs 48,2%). Nello studio
PLANETRA inoltre sono state valutate le possibili reazioni
avverse legate al trattamento
e anche in questo caso non
sono state notate differenze
significative tra i due gruppi di
pazienti (35,3% vs 35,9%). In
entrambi gli studi la maggioranza delle reazioni avverse era
d’intensità leggera/moderata
(elevazione transaminasi, tubercolosi latente, infezioni vie
urinarie, cefalea) e non è stato
registrato nessun caso di morte. Sicuramente sarà necessa-
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rio estendere nel lungo periodo
la farmacovigilanza per valutare la sicurezza a lungo termine
di questi farmaci, considerando in particolar modo l’immunogenicità: ad oggi non sono
ancora stati pubblicati dati
sulla sicurezza dopo la loro immissione in commercio.
Immunogenicità
L’immunogenicità è la capacità
posseduta da una sostanza di
indurre una risposta immunitaria studiata valutando la formazione di anticorpi neutralizzanti
diretti contro la sostanza in
esame ed è una caratteristica
molto importante nell’utilizzo
dei farmaci biologici poiché
può condizionarne l’efficacia.
I dati posseduti finora sull’immunogenicità dei farmaci biosimilari dell’eritropoietina e dei
fattori di crescita, oggi ampiamente utilizzati, sono confortanti 7. I biosimilari di anticorpi monoclonali anti-TNF sono
tuttavia proteine più complesse rispetto, per esempio, all’eritropoietina (148.000 daltons
vs 18.464 daltons). I dati che
possediamo sulla cross reattività degli anticorpi diretti
contro Remicade® e contro
il biosimilare Remsima®, valutati recentemente da BenHorin et al. (pubblicati come
abstract), sono rassicuranti. I
pazienti con anticorpi contro
Remicade® sono anche positivi per Remsima® e lo studio
sull’inibizione funzionale rispetto alla capacità di legare
il TNF-α è risultato anch’esso
simile. Questi dati suggeriscono quindi che esiste una “forte
somiglianza”, anche in termini
d’immunogenicità, tra farmaco
originale e biosimilare 8.
È importante sottolineare che i
dati discussi finora riguardano
solo pazienti adulti: non ci sono
dati ad oggi disponibili in età
pediatrica. Inoltre, nei bambini,
il rischio di sviluppare anticorpi
neutralizzanti nei confronti dei
farmaci biologici è più elevato
rispetto agli adulti poiché in
età pediatrica le MICI hanno
spesso una maggiore aggressività clinica con necessità di
un trattamento prolungato con
il farmaco biologico.
Aspetti importanti
per la ricerca
L’effettuazione di nuovi studi clinici nei pazienti con MICI
sicuramente risolverà alcune
delle perplessità esposte. Sarà
necessario stabilire con attenzione l’ampiezza del campione
in esame per evitare errori di
valutazione nell’effetto terapeutico (gli studi di “non inferiorità” nella comparazione di due
farmaci richiedono un numero
di pazienti molto elevato). Sarà
importante inoltre valutare se i
biosimilari hanno azione simile
all’originale anche nel mantenimento della remissione oltre
che nell’induzione. Fondamentale sarà poi la sorveglianza
successiva all’immissione in
commercio, in particolare per i
bambini. A questo scopo la comunità pediatrica che si occupa del trattamento di bambini
e ragazzi con IBD ha allestito
nel settembre 2014 una piattaforma comune (PIBD-net) per
condividere e monitorizzare le
informazioni sulla sicurezza e
l’efficacia delle attuali e future
terapie nei bambini e nei ragazzi con MICI.
NEWS IN PEDIATRIC
Conclusioni
L’immissione in commercio dei
farmaci biosimilari apre sicuramente prospettive interessanti
per il trattamento delle MICI,
soprattutto in termini di riduzione dei costi sanitari. Rimangono però varie perplessità
circa l’utilizzo di tali farmaci, in
particolare in ambito pediatrico. I buoni risultati ottenuti in
termini di efficacia, sicurezza e
immunogenicità in ambito reumatologico, sono sicuramente
elementi a favore di un’estensione del loro utilizzo in altre
patologie. In mancanza però
di dati clinici sui pazienti affetti
da MICI (sia adulti che bambini) l’estensione del trattamento a questi pazienti impone di
effettuare prima possibile studi
clinici randomizzati controllati
GASTROENTEROLOGY PHARMACOLOGY
I farmaci biosimilari nelle IBD
per supportare, anche in questo campo, l’efficacia e la sicurezza dei biosimilari monoclonali.
netics, safety, and efficacy of biosimilar CT-P13 and innovator infliximab in patients with ankylosing
spondylitis: the PLANETAS study.
Ann Rheum Dis 2013;72:1605-12.
6
Yoo DH, Hrycaj P, Miranda P, et al.
A randomised, double-blind, parallel-group study to demonstrate
equivalence in efficacy and safety
of CT-P13 compared with innovator infliximab when coadministered with methotrexate in patients
with active rheumatoid arthritis:
the PLANETRA study. Ann Rheum
Dis 2013;72:1613-20.
7
Horl WH, Locatelli F, Haag-Weber
M, et al., Prospective multicenter
study of HX575 (biosimilar epoetin-alpha) in patients with chronic
kidney disease applying a target
hemoglobin of 10-12 g/dl. Clinical
nephrology 2012;78:24-32.
8
Ben-Horin S, Yavzori M, Fudim E,
et al. Cross-Immunogenicity: antibodies to infliximab in Remicadetreated IBD patients similarly recognize the bio-similar Remsima.
EUG Journal 2014;2(supp. 1).
Bibliografia
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K, et al. Biosimilars - why terminology matters. Nat Biotechnol
2011;29:690-3.
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biosimilars. Clin Pharmacol Ther
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4
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regulatory challenge. Expert Opin
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5
Park W, Hrycaj P, Jeka S, et al. A
randomised, double-blind, multicentre, parallel-group, prospective
study comparing the pharmacoki-
t Nel settembre 2013 l’EMA ha approvato l’uso dei biosimilari dell’IFX in tutte le sue indicazioni, compresi i pazienti
adulti e pediatrici affetti da MICI.
t I due studi RCT condotti su pazienti adulti affetti da malattie reumatologiche (spondilite anchilosante e artrite reuma-
toide) forniscono dati rassicuranti in termini di efficacia, sicurezza e immunogenicità tra IFX originale e biosimilare
(CT-P13).
t È necessario effettuare prima possibile studi clinici nei pazienti con MICI (in particolare nei bambini) per supportare i
buoni risultati ottenuti in ambito reumatologico.
t Nel bambino con MICI in trattamento con IFX in remissione, non è consigliato il passaggio al biosimilare finché non
verranno condotti studi clinici in pazienti pediatrici con MICI che supportino la sicurezza e l’efficacia di questo cambiamento.
t Data la provata cross-reattività degli anticorpi tra biosimilare (in particolare Remsima®) e IFX (Remicade®), i pazienti
positivi per anticorpi neutralizzanti contro Remicade® non sono candidati a passare a Remsima®.
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