Le vaccinazioni
obbligatorie e non :
un problema sempre
attuale
Tiziana Quirino
I vaccini sono preparazioni farmaceutiche in
grado di indurre un’immunità protettiva con
formazione di cellule B di memoria.
Vaccinazione
La vaccinazione è una misura di profilassi che ha lo
scopo di dare un’immunità attiva specifica nei confronti di
una determinata malattia infettiva, sovrapponibile a quella
data dalla malattia stessa
Per alcune vaccinazioni, la protezione immunitaria
indotta dura tutta la vita. In altri casi, per ottenere una
immunità protratta, sono necessari periodici richiami
Cenni storici: la «variolazione»
“Sanct’eya Grantham” (India, Nepal)
Ayurveda (“veda” = scienza; ayus = “vita”) India 1000 A.D.
Wang Dan - Cina (957-1017 A.D.)
VACCINAZIONI Cenni storici
Correla le infezioni
alla presenza di
germi portatori di
malattia che si
trasmettono per via
respiratoria o con
altre
forme
di
contatto
Gerolamo Fracastoro (1478-1553)
Medico della pestilenza - 1600 A.D. circa
Noto come il padre della
microbiologia. Fu il primo ad
osservare i batteri e migliorò la
qualità dei microscopi
Antonie Philips van
Leeuwenhoek
1632-1723
La “vaiolazione” in occidente
Durante un’epidemia di
vaiolo, notò che alcune
guaritrici greche
insufflavano le croste di
vaiolo nel naso di
persone sane che poi
non contraevano la
malattia
Almroth Edward Wright
(1861-1947)
Microbiologo inglese che contribuì alla
scoperta di vaccini autogeni e alla
creazione del vaccino anti-tifico
Lady Mary Wortley Montagu
(1689-1862)
Cenni storici: Edward Jenner (1776)
Edward Jenner notò che:
• i mungitori si ammalavano raramente di vaiolo
ma contraevano il vaiolo bovino (meno grave)
• chi contraeva il vaiolo bovino non si ammalava
mai di vaiolo classico.
VACCINAZIONI Cenni storici
Louis Pasteur (1822 - 1895)
Primi studi di Pasteur nel 1881
Vaccino anti-antrace per uso umano,
approvato dalla FDA nel 1970
Antrace – Rabbia – Tossina difterica
Pierre Paul Emile Roux
(1853 - 1933)
Identifica nella tossina difterica il
fattore
di
virulenza
del
Corynebacterium difhtheriae
Alcune considerazioni
L’impiego dei vaccini ha portato alla scomparsa del vaiolo
dichiarato eradicato dall’OMS nel 1980 e della poliomielite
dichiarata dall’OMS eliminata nella regione europea dal 2002
Nel 2010 segnalazione di 500 casi confermati di polio da virus
selvaggio tipo 1 in Kazakhstan, Russia, Tajikistan e
Turkmenistan
In Italia dopo campagne vaccinali di massa è pressochè
eliminata la difterite e sono ridotte ad un’incidenza molto
bassa tetano, epatite B, infezioni da Haemophilus influenzae di
tipo B
Qual è il razionale
dell’intervento
vaccinale?
Il caso della poliomielite:
vaccino di Salk (poliovirus inattivato)
vs
vaccino di Sabin (poliovirus attenuati)
In Italia attualmente si utilizza il vaccino inattivato di tipo
Salk. Il vaccino orale attenuato tipo Sabin è stato utilizzato
fino a quando era importante ridurre la circolazione dei virus
selvaggi.
Costituzione dei vaccini
In base alla loro costituzione si distinguono in:
Vaccini costituiti dall’agente infettivo “intero”
Vivi attenuati
Virali: vaccino orale di Sabin, MPR;
Batterici: BCG, antitifico orale
Uccisi (rispettando l’integrità antigenica):
antirabbico, antipolio di
Salk,antinfluenzale, antipertosse
Vaccini costituiti da componenti o da prodotti
dell’agente infettante
- costituenti di prodotti naturali
- sostanze ottenute sinteticamente
Frazioni di microrganismi costituiti da virus frammentati (SPLIT), così
allestiti per ovviare a reazioni indesiderate
Antigeni purificati i vaccini antinfluenzali a subunità come emoagglutinine
e neuroaminidasi
Vaccini antimeningococco e antipneumococco, anti Hib
Anatossine
esotossine trattate ma che mantengono potere antigene: bacillo
difterico e tetanico
Antidiotipo
determinanti idiotipici degli anticorpi che stimolano la produzione di Ab
mimando l’antigene originale
Manipolazioni genetiche HbsAg
Tipi di vaccini
Batterici
Virali
• Viventi attenuati: BCG,
antitifo orale
• Uccisi: antipertosse,
colera
• Anatossine:
antidifetrico,
antitetanico
• Antigeni di superficie:
Hib*, antipneumo e
meningococco
• Viventi attenuati:
antipolio orale,
antirosolia, antimorbillo,
antiparotite,
antiamarillico
• Inattivati completi:
antinfluenzale, antipolio
iniettabile, antirabbico
• Antigeni di superficie:
anti HBV
* Hib: antiHaemophilus influenzae di tipo B
Vie di
somministrazione
La via di somministrazione dei vaccini è di solito
quella intramuscolare o sottocutanea
La via intramuscolare si preferisce per la
vaccinazione contro difterite-tetanopertosse, epatite B, influenza,
infezione da pneumococco e meningococco
La via sottocutanea si preferisce per le
vaccinazioni contro il morbillo, la rosolia e la
parotite
Italia: tappe di costruzione del Calendario
Vaccinale
DIFTERITE
1939
Vaccinazione entro il 2°anno di vita
POLIOMELITE
1966
Vaccinazione a partire da 3 mesi
Ceppi 1,3,2 distanziati di almeno 1
mese; vaccino trivalente 1 dose dopo
6 mesi dall’ultimo monovalente
DIFTERITETETANO
1968
Due dosi intervallate di 6-8 settimane
(vaccinazione primaria) + 1 dose (di
rinforzo) prima di 6 mesi
NB Spostata al primo anno di età per
utilizzare le stesse sedute della polio
POLIOMELITE
1972
Vaccinazione a partire dal 3°mese;
tre dosi distanziate di almeno 1 mese
Richiamo al 4°anno
EPATITE B
1991
Coorte nuovi nati; coorte 12 anni
3 dosi intramusc. 3-5-11 mesi
(monovalente orale)
(trivalente bilanciato
orale)
(vaccino a DNA
ricombinante)
Calendario delle vaccinazioni offrerte attivamente e
gratuitamente a tutta la popolazione (PNPV 2012-14)
3°mese si intende dal 61° giorno di vita
5-6 anni si intende dal 5° compleanno (5 anni e 1 giorno) ai 6 anni e 364 giorni(7° compleanno)
12° anno si intende da 11 anni e 1 giorno (11° compleanno) fino a 11 anni e 364 giorni (12° compleanno)
11-18 anni si intende da 11 anni e un giorno (11° compleanno) fino ai 17 anni e 364 giorni (18° compleanno)
Precauzioni e controindicazioni
Possono essere temporanee e permanenti
L’OMS ha individuato le seguenti
controindicazioni alle vaccinazioni:
Malattie acute febbrili
Disordini immunitari
CONTROINDICAZIONI FALSE
affezioni minori come le infezioni delle prime vie respiratorie con temperatura
inferiore a 38.5 C
allergie tranne anafilassi o reazioni sistemiche da precedenti vaccini
dermatite atopica e altre manifestazioni eczematose o infezioni cutanee localizzate
terapia con antibiotici sia orali che iniettivi o cortisonici per uso locale
diabete insulino-dipendente
malattie croniche del cuore, polmone, fegato e reni
convulsioni febbrili e non sia a livello familiare che personale
malattie neurologiche non evolutive
prematurità e immaturità
malnutrizione
allattamento al seno
MALATTIE ACUTE FEBBRILI
Rimandare la vaccinazione almeno di due settimane in
caso di malattie acute in atto
Nel caso di infezioni non febbrili e lievi delle vie aeree
superiori (rinite, faringite) non esistono, in genere,
controindicazioni, ed il bambino può essere ugualmente
sottoposto alla vaccinazione
MALATTIE NEUROPSICHIATRICHE
I bambini con malattie neurologiche e psichiatriche
possono essere sottoposti vaccinazione
Non rappresenta controindicazione una anamnesi
familiare positiva per convulsioni o ritardo mentale
IMMUNODEFICIT PRIMITIVI
Tutti i vaccini costituiti da virus vivi attenuati (vaccino
antipolio orale, vaccino contro il morbillo, la rosolia, la
parotite) sono controindicati se il bambino è affetto da
malattie congenite delle difese immunitarie
IMMUNODEFICIT SECONDARI
Terapia immunosoppressiva
Tutti i vaccini costituiti da virus vivi attenuati (vaccino antipolio
orale, vaccino contro il morbillo, la rosolia, la parotite) sono
controindicati in caso di leucemie e linfomi (almeno durante il
trattamento chemioterapico e radioterapico). Il vaccino contro la
varicella, per l’elevato grado di morbosità dell’infezione nelle
malattie onco-ematologiche può essere usato con molta cautela e
dietro consiglio dello specialista
Terapie cortisoniche
La terapia con cortisonici topici (dermatologici o inalatori) anche se
di lunga durata non controindica le vaccinazioni
La terapia con cortisone per via sistemica controindica la
somministrazione di vaccini vivi in relazione alla dose di steroidi
E’ bene attendere qualche giorno prima di somministrare i vaccini
GRAVIDANZA
In gravidanza non devono essere somministrati i vaccini
costituiti da virus vivi attenuati (vaccino antipolio orale,
vaccino contro il morbillo, la rosolia, la parotite) poiché i
microrganismi che si replicano nell’organismo materno
possono attraversare la placenta e raggiungere il feto
ALLERGIE
Unica controindicazione è una storia di anafilassi o di
reazioni sistemiche importanti a precedenti dosi di vaccino
Soggetti atopici e vaccinazioni
La sensibilizzazione acquisita ad apteni, farmaci,
additivi etc. è riferita solo a quella/e sostanza/e
Pregresse reazioni a farmaci nei parenti sono
insignificanti
Lo stato di “atopico” non controindica alcuna
vaccinazione
Si posticipa la vaccinazione di un
allergico quando:
E’ in crisi asmatica o con D.A. diffusa in atto
E’ in trattamento con glucocorticoidi sistemici
Riferisce un episodio infettivo, o reazione
anafilattica*, recente (pochi giorni)
* In caso di riferita anafilassi richiedere valutazione
specialistica
IMMUNIZZAZIONE PASSIVA
Somministrazione diretta di anticorpi circolanti
pronti a giocare immediatamente un ruolo anti
infettivo nel ricevente
Immunoglobuline iperimmuni
• Morbillo
• Parotite
• Epatite B
• Tetano
Rosolia
Varicella-zoster
Rabbia
Alcuni casi particolari…….
Vaccini e gravidanza
• Vaccini sicuri: tetano, influenza, polio
inattivato, epatite B
• Prescritti solo raramanete: antipertosse,
antidifterica, antirabbica, BCG,
antimeningococco, antitifo
• Sconsigliabili: polio orale, rosolia, morbillo
Vaccinazione antipneumococcica:
categorie a rischio
Esistono delle condizioni a maggior rischio di infezioni
pneumococciche:
età < 2 anni e > 65 (soprattutto se istituzionalizzati)
Patologie croniche o associate a immunodepressione:
cardiopatie croniche
patologie respiratorie (BPCO e Enfisema)
epatopatie, alcoolismo
leucemie, linfomi, mieloma multiplo
diabete mellito
asplenia anatomica o funzionale
anemia a cellule falciformi
neoplasie diffuse
trapianto d’organo o di midollo
IRC e sindrome nefrosica
immunosoppressione iatrogena
HIV
Vaccinazione antimeningococcica:
Non è raccomadata una dose di richiamo dopo
la vaccinazione in età evolutiva
E’ raccomandata la vaccinazione in soggetti a
rischio per infezione invasiva meningococcica
perchè affetti da particolari patologie ( asplenia
funzionale o anatomica; condizioni associate a
immunodepressione, infezione da HIV, malattie
epatiche croniche gravi ….)
Vaccini: quali e quando
• In generale si raccomanda di prendere in
considerazione la vaccinazione di massa
allorquando il tasso di attacco per la meningite
supera i 10 casi per 100.000 residenti in meno
di 3 mesi
In Lombardia tasso di attacco pari a 0,3-0,6
casi/100.000 abitanti
Alcune considerazioni………..
I sierogruppi A, B, C e Y sono i maggiori responsabili
dei casi di malattia invasiva.
In
Italia: sierogruppi A (circa 2%), B (circa 69%), C
(circa 24%) e Y (molto raro) sono i maggiori
responsabili dei casi di malattia invasiva.
I
sierogruppi B e C sono responsabili della maggior
parte dei casi in Europa e nelle Americhe, mentre A e C
sono predominanti in Africa
Il
gruppo B ha causato il 68% dei casi in Europa dal
1993 al 1996 ed epidemie in paesi in via di sviluppo con
incidenza di 5-50 casi per 100.000 persone
Vaccini: quali e quando
E’ importante sottolineare che, a dispetto della
grande diffusione dei ceppi B di meningococco,
non esistono in commercio vaccini contro questo
sierogruppo
I vaccini disponibili contengono antigeni contro:
– Sierogruppo C coniugato ( 3 dosi se età < 12
mesi altrimenti una sola dose)
– Sierogruppo A + C + Y + W135 (una sola dose;
non efficace per i bambini con età < 2 anni)
Varicella ... in Italia:
Vaccini
VARILRIX: virus vivo attenuato,ottenuto
per diffusione virale in colture di cellule
diploidi umane
VARIVAX: ceppo vivo attenuato coltivato
su cellule diploidi umane
• la varicella è la manifestazione primaria in un soggetto
suscettibile; l’herpes zoster è dovuto alla riattivazione
del VVZ, latente nei gangli nervosi
• l’herpes zoster può insorgere in soggetti vaccinati
con VVZ con una frequenza minore che dopo la
varicella
• è possibile comunque che in un futuro lontano i casi
di herpes zoster possano aumentare per la riduzione
dei richiami esogeni asintomatici, legati alla diminuzione
del numero dei casi di varicella, grazie alla vaccinazione
Rotavirus
ogni anno sono responsabili a livello mondiale di
circa 1/3 degli episodi di diarrea acuta
L’incidenza è simile nei paesi industrializzati ed in quelli
in via di sviluppo1
Paesi industrializzati
Paesi in via di sviluppo
Parassiti
ndd
Rotavirus
ndd
Rotavirus
Altri batteri
Escherichia
coli
Bacteria
Astrovirus
1Parashar
Adenovirus
Calicivirus
Adenovirus
Astrovirus
Calicivirus
et al, Emerg Infect Dis 1998;4(4):561–570
Figure:Kapikian AZ, Chanock RM. Rotaviruses. In: Fields Virology 3rd ed. Philadelphia, PA: Lippincott-Raven; 1996:1659
Epidemiologia
• I Rotavirus sono i principali
agenti
etiologici
della
gastroenterite acuta (GE) nei
bambini di tutto il mondo
• Globalmente
ogni
anno
causano > 135 milioni di casi
di GE acuta infantile
• Ogni anno determinano circa
600.000 decessi, soprattutto nei
Paesi in via di sviluppo
Distribuzione dei circa 600.000 decessi da rotavirus
stimati ogni anno in bambini <5aa. di età
1 punto = 1000 decessi
1Parashar
et al, Emerg Infect Dis 1998 4(4) 561–570; 2Linhares and Bresee, Pan Am J Public
Health 2000 8(5) 305–331; 3Parashar et al, Emerg Infect Dis 2003 9(5) 565–572; Parashar UD
et al, Emerg Infect Dis 2006; 12:304-6
A “DEMOCRATIC” VIRUS
Cumulative % of
Rotavirus positive infants
100
80
India
Myanmar
Mexico
Japan
Taiwan
Spain
USA
60
40
20
0
0
12
24
36
Age, months
48 60
Obiettivi della vaccinazione anti-rotavirus
• Mimare la risposta immune conseguente all’infezione
naturale per:
• Proteggere contro le forme di malattia
moderate/severe
• Prevenire le ospedalizzazioni e le morti
• Attenuare la severità e la durata di malattia
• Ridurre i costi socio-economici
RIX 4414
• Il vaccino anti-rotavirus con ceppo umano attenuato, RIX4414,
si è dimostrato efficace verso i sierotipi G1 e non G1, sicuro e
ben tollerato nei neonati
• 2 dosi somministrate a partire dalla 6a settimana hanno il
potenziale di prevenire le GE da RV e le ospedalizzazioni
• Può essere co-somministrato con gli altri vaccini dell’infanzia:
DTPa, HBV, Hib, IPV, Meningococco coniugato
e
Pneumococcco coniugato
• E’ stato registrato in 97 Paesi
PRV
• Il vaccino vivo attenuato pentavalente umano-bovino
riassortante si è dimostrato efficace, sicuro e ben tollerato nei
neonati
• 3 dosi somministrate a partire dalla 6a settimana hanno il
potenziale di prevenire le GE da RV e le ospedalizzazioni
• Può essere co-somministrato con gli altri vaccini dell’infanzia:
DTPa, HBV, Hib, IPV, Pneumococco coniugato
• Licenziato da FDA e d EMEA (registrato in 56 paesi)
• Raccomandato dai CDC per l’immunizzazione di routine dei
bambini negli USA
I vaccini
nell’infezione
da HPV
L’infezione da HPV
• E’ la più comune delle infezioni a trasmissione sessuale
• La storia naturale dell’infezione è fortemente condizionata
dall’equilibrio che si instaura fra ospite e agente infettante
• Il 50-80% dei soggetti sessualmente attivi si infetta nel
corso della vita con un virus HPV e fino al 50% si infetta
con un tipo oncogeno
L’80% circa delle infezioni sono transitorie,
asintomatiche e guariscono spontaneamente.
• Il DNA dell’HPV è presente nel 99,7% dei carcinomi cervicali
Baseman JG et al. J Clin Virol 2005; 32 Suppl 1; S1624;
Brown DR et al. J Infect Dis 2005; 191: 182–92;
Bosch FX et al. J Natl Cancer Inst Monogr 2003; 313;
LSIL: lesione intraepiteliale di basso grado comprendente HPV/displasia lieve, CIN1
HSIL: lesione intraepiteliale di alto grado comprendente displasia moderata e
grave,carcinoma in situ,CIN2, CIN3
Distribuzione percentuale dei carcinomi del
collo dell’utero, per tipo di HPV in Europa
HPV type prevalence in Cervical carcinomas* in Europe (% of all HPV+ cases treated)
16
16
1818
3333
3131
4545
3535
5858
5656
5252
7373
66
6868
1111
5151
3939
6666
5959
7070
8282
58,1
15,7
4,4
4,0
2,9
1,6
1,2
1,0
0,6
58.1%
73.8%
78.2%
82.2%
85.1%
86.7%
87.9%
88.9%
0,6
0,3
0,3
0,3
0,2
8 tipi di HPV sono responsabili del0,290%
0,2
delle neoplasie del collo dell’utero
0,1
0,0
0,0
0
20
40
60
80 *
Casi di carcinoma della cervice attribuiti ai genotipi di HPV (%)
100
Smith JS, Lindsay L, Hoots B et al. Int J Cancer 2007;121:621-32
Composizione vaccini HPV
particelle simil-virali (“Virus-like Particles”, o VLP)
+
Adiuvanti
Vaccini preventivi contro l’HPV
•
–
–
–
Gardasil (Merck)
Quadrivalente (16/18/6/11)
Via i.m. in 3 dosi (0, 2 e 6 mesi)
Adiuvante: alluminio idrossifosfato solfato amorfo
(AAHS)
– Autorizzato per l’uso (FDA, EMEA), registrato in Italia
•
–
–
–
–
Cervarix (GlaxoSmithKline)
Bivalente (tipi 16/18)
Via i.m. in 3 dosi (0, 1 e 6 mesi)
Adiuvante: AS04 (idrossido di alluminio e MPL®)
Autorizzato per l’uso (EMEA), registrato in Italia
GARDASIL: INFORMAZIONI CLINICHE
4.1. Indicazioni terapeutiche
Prevenzione:
1. della displasia di alto grado del collo dell’utero (CIN 2/3) e del
carcinoma del collo dell’utero HPV 6, 11, 16 e 18 correlati.
2. delle lesioni displastiche di alto grado della vulva (VIN 2/3) HPV
6, 11, 16 e 18 correlati.
3. delle lesioni genitali esterne (condilomi acuminati)
HPV 6, 11, 16 e 18 correlati.
L’indicazione è basata sulla dimostrazione di efficacia di
Gardasil in donne adulte di età compresa tra 16 e 26 anni e
sulla dimostrazione dell’immunogenicità di Gardasil in bambini
ed adolescenti di età compresa tra 9 e 15 anni.
Fonte: EMEA, RCP Gardasil, 2006
CERVARIX: INFORMAZIONI CLINICHE
4.1. Indicazioni terapeutiche
Prevenzione:
- della neoplasia intraepiteliale della cervice uterina di
grado elevato (CIN di grado 2 e 3) e del cancro della
cervice uterina legato causalmente al Papillomavirus
umano (HPV) tipo 16 e 18.
- L’indicazione è basata sulla dimostrazione di efficacia in
donne di età tra i 15 e 25 anni in seguito alla
vaccinazione con Cervarix e sulla immunogenicità del
vaccino in bambine e donne di età tra i 10 e i 25
anni.
Fonte: EMEA, RCP Cervarix, 2007
Percentuale di sieroconversione all’HPV 6, 11,
16, 18 al settimo mese dall’arruolamento
Donne,
16-23
anni
Ragazze,
10-15
anni
Ragazzi,
10-15
anni
HPV 6
HPV 11
HPV 16
HPV 18
100%
100%
100%
99,1%
100%
100%
100%
100%
100%
100%
100%
99,7%
Fonte: Block et al, Pediatrics 2007
ALCUNE INFORMAZIONI DI RILIEVO
• La presenza di infezione da HPV non modifica la
frequenza di eventi avversi a vaccino
• Né il pap-test, né il test per la ricerca del HPV DNA sono
pre-requisiti per l’esecuzione della vaccinazione
• Non vi sono dati circa l’impiego in soggetti con una
risposta immunitaria ridotta
• Il pap-test deve essere regolarmente eseguito
Da: * Hildesheim et al, Lancet 2007
Conclusioni sulle evidenze disponibili
ad oggi relative ai vaccini HPV
Immunogenicità
Elevata immunogenicità con tassi di siero-conversione
>98% per tutti i tipi di HPV target
Efficacia
Elevata efficacia nel prevenire le lesioni CIN2+, nelle
persone senza evidenza di pregressa infezione
Sicurezza
Buon profilo di sicurezza su oltre 10.000 soggetti
vaccinati nell’ambito dei programmi di sviluppo clinico di
ciascun vaccino
I rischi da evitare
False attese sugli effetti del vaccino
Falsa sicurezza verso altre infezioni
sessualmente trasmesse
Minore adesione allo screening mediante
Pap-test
Gap conoscitivi bisognosi di ricerca
post-marketing
Efficacia a lungo termine
Pressione selettiva
Cross-protezione
Efficacia nei maschi
Indicazioni della vaccinazione anti HPV
E lo screening?
E i maschi?
Solo a 12 anni?
Solo le ragazze?
