comunicazione cellulare
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neurotrasmettitori
sono più di cento
caratteristiche:
sintesi
immagazzinamento e rilascio
diffusione e legame
selettività
blocco da parte di antagonisti
termine dell’azione
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vescicole 50 nm diametro
light-core vesicles
liberati entro 1 ms dal PA
degradati o rimossi dal vallo sinaptico
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vescicole 60-120 nm diametro
large dense-core vesicles
trasporto assonico rapido
degradazione proteolitica
un neurone può rilasciare più tipi di neurotrasmettitori
una stessa vescicola può contenere diversi tipi di neurotrasmettitore
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recettori
concetti generali:
proteina sulla superficie esterna della cellula o all’interno della cellula che fa parte del
sistema di decodificazione e trasmissione dei segnali chimici
è specifico per una determinata molecola (ligando o trasmettitore) o per una famiglia di
molecole correlate
il complesso ligando/recettore scatena un
evento più o meno complesso che determina
la risposta cellulare al ligando (effetto
funzionale)
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la risposta neuronale o di cellule eccitabili in generale comporta una variazione delle
proprietà elettriche della membrana post-sinaptica (apertura/chiusura di canali ionici)
recettori ionotropi
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recettori metabotropi
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trasduzione del segnale
i meccanismi di trasduzione del segnale
comprendono tutte le modalità grazie
alle quali un segnale chimico
proveniente dall’esterno della cellula
determina una serie di eventi
nell’ambiente intracellulare e provoca
un certo tipo di risposta
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proteine G
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proteine chinasi
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protein chinasi A
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recettori catalitici
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fosfatasi
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acetilcolina e suoi recettori
prima molecola ad essere identificata
come trasmettitore
studiata a livello funzionale sin dal 1921
(studi sul nervo vago di rana)
nelle sinapsi neuromuscolari; in molte
sinapsi del sistema nervoso centrale,
periferico ed autonomo
la colina viene introdotta dalla dieta
l’azione di ACh dura < 1 ms
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recettore nicotinico
potenziale di inversione di -10/-20 mV
pentamero di 5 subunità variamente combinate a
seconda della localizzazione e della specie
le subunità formano al loro interno un "imbuto" che
inizia con un diametro di 20-25 Å e poi si restringe
progressivamente fino ad un diametro critico di 9-10 Å
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questa molteplicità delle subunità α e
β degli nAChR(N) ha fatto denominare
"α1" e "β1" quelle degli nAChR(M)
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recettore muscarinico
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M1, M3, M5: interagiscono con proteine Gq-attivazione di PLC
M2, M4: modulano l’adenilato ciclasi e regolano direttamente canali ionici
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GABA e suoi recettori
acido-γ-ammino-butirrico
trasmettitore inibitorio per eccellenza nel cervello
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GABA receptors differ in subunit composition and assembly
GABAA and GABAC receptors are closely related pentameric receptors that carry chloride
whereas GABAA receptors are composed of combinations of several subunit types,
GABAC receptors are composed of only single or multiple ρ-subunits
GABAB receptors are metabotropic receptors that exist as R1a, R1b and R2 isoforms, and
are associated with G proteins. Native GABAB receptors are dimers composed of one R1
subunit and the R2 subunit
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GABAa
ionotropo, anionico
permeabile al Clpiù subunità disposte intorno ad un poro centrale
inibito dalla bicucullina e dalla picrotossina
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GABAb
metabotropo
ubiquitario nel sistema nervoso centrale
a livello presinaptico causa inibizione di rilascio di trasmettitore (apertura di canali K+ e
chiusura canali Ca2+)
a livello postsinaptico causa iperpolarizzazione (può attivare conduttanze K+ tramite
inibizione di adenilato ciclasi)
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GABAc
ionotropo, anionico
permeabile al Clespresso prevalentemente nelle cellule bipolari retiniche
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glicina e suo recettore
principale trasmettitore inibitorio
del midollo spinale (tronco
dell’encefalo)
il recettore (260 kDa) è
funzionalmente analogo a GABAa
bloccato dalla stricnina
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glutammato e suoi recettori
principale trasmettitore eccitatorio
nel sistema nervoso centrale
implicato in molte funzioni: percezione delle sensazioni (ad es. visive) e dolore,
apprendimento, memoria, funzione motoria
causa depolarizzazione postsinaptica
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diffuso nella glia e nei neuroni
non passa la barriera ematoencefalica
sintetizzato localmente da precursori (ad es. glucosio o glutammina)
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EAAT: excitatory amino acid transporters
vGLUT: vesicular glutamate transporter
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recettori ionotropi
si distinguono in base agli agonisti
specifici che li legano
AMPA (acido-α-amino-3-idrossi-5isoxazol-propionico) e kainato
permeabili a Na+ e K+
causano depolarizzazioni rapide e
modesti potenziali postsinaptici
eccitatori
NMDA (n-metil-D-aspartato)
permeabile a Na+, K+, Ca2+
si attiva in seguito ad intense
depolarizzazioni
al potenziale di riposo è chiuso da
Mg2+ che viene rimosso in maniera
voltaggio-dipendente
la glicina è un co-agonista
causa intensi potenziali postsinaptici
eccitatori
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recettori metabotropi
mGluR
accoppiati a proteine G
mGluR1-8
rappresentano una famiglia distinta
essendo minima l’omologia con gli altri
GPCR
possono essere postsinaptici eccitatori o
inibitori:
mGlu1,5→Gq→PLC
mGlu2,3,4,6,8→Gi/o
→+correnti K+/-correnti Ca2+
a livello presinaptico inibiscono il rilascio
stesso di glutamato
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catecolamine e loro recettori
trasmettitori del
sistema nervoso
centrale, periferico ed
autonomo
possono agire anche
come ormoni
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degradate da enzimi
ricaptate dai terminali
presinaptici da trasportatori
Na+-dipendenti: DAT (per
dopamina) e NET (per
noradrenalina)
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la noradrenalina è la più utilizzata nelle sinapsi adrenergiche centrali; a livello
periferico autonomo viene secreta dai terminali simpatici postgangliari
l’adrenalina è poco presente a livello centrale; viene secreta dalla midollare del
surrene (cellule cromaffini) e agisce come ormone
recettori adrenergici, tutti metabotropi: α1, α2, β1, β2, β3
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la dopamina localizza soprattutto a livello del sistema nervoso centrale (movimento,
comportamento, percezioni)
recettori dopaminergici: accoppiati a proteine G; ne esistono 2 classi: D1 (D1 e D5, attivano
l’adenilato ciclasi) e D2 (D2, D3 e D4, inibiscono l’adenilato ciclasi); causano molteplici
risposte cellulari (eccitatorie-inibitorie)
serotonina e suoi recettori
a livello del sistema nervoso centrale regola i
cicli circadiani, l’assunzione di cibo, il ciclo
sonno/veglia
agisce come ormone sulla muscolatura liscia
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spesso immagazzinata in vescicole contenenti peptidi
l’acido lisergico interagisce con le sinapsi serotoninergiche
il trasportatore della serotonina (TSER) è simile a quello delle catecolamine e bersaglio di
antidepressivi tipo fluoxetina
recettori serotoninergici: sia ionotropi che metabotropi; ne esistono 4 classi: 5-HT1 (GPCR),
5-HT2 (GPCR), 5-HT3 (canale Na+ e K+), 5-HT4 (GPCR); le subunità delle proteine G attivate
possono accoppiarsi a diverse vie di trasduzione causando molteplici risposte cellulari
(eccitatorie-inibitorie)
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istamina e suoi recettori
si localizza nell’ipotalamo (ciclo sonno/veglia); nel sistema nervoso periferico agisce
come ormone nelle reazioni infiammatorie e allergiche
recettori istaminergici: metabotropi accoppiati a proteine G (H1, H2, H3)
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peptidi e loro recettori
spesso co-rilasciati insime ad altri trasmettitori
classici
gli oppioidi sono le sostanze con effetti
morfino-simili
classificati in base alla struttura e funzione:
encefaline, endorfine, dinorfine, endomorfine
recettori peptidergici: metabotropi accoppiati a
proteine G
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il rilascio lento e l’assenza di un re-uptake rapido indicano che i neuropeptidi possono agire
per lunghi periodi, possono diffondere a livello di intere regioni cerebrali e possono agire su
tutte le cellule di quella regione (munite di opportuni recettori) e non solo a livello di singola
sinapsi
i peptidi agiscono su intere popolazioni neuronali locali mentre i trasmettitori classici che
vengono co-rilasciati agiscono in maniera più puntuale
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