informativa per l`indagine genica per fibrosi cistica

Università degli Studi di Trento
CibioDMA
Diagnostica Molecolare Avanzata
Direttore Sanitario: dott.ssa Michela Zortea
Direttore CIBIO: prof. Alessandro Quattrone
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INFORMATIVA PER L’INDAGINE GENICA PER FIBROSI CISTICA
COS’E’ LA FIBROSI CISTICA
La fibrosi cistica (FC, OMIM 219700) è una malattia ereditaria cronica evolutiva che colpisce sia i maschi che
le femmine. In Italia, in media un bambino ogni 2700 nati circa nasce con questa malattia.
Nella forma “classica”, il soggetto affetto ha una produzione di muco eccezionalmente denso e viscoso da
parte di alcune ghiandole dell’organismo (da qui il nome di Mucoviscidosi), in particolare quelle presenti nei
polmoni, nell’apparato gastrointestinale, nel fegato e nel pancreas. Le infezioni polmonari, gravi e
ricorrenti, alterano profondamente la struttura e la funzione polmonare, mentre a livello intestinale
l’alterazione ghiandolare si manifesta con malnutrizione, diarrea, cirrosi epatica e fibrosi pancreatica.
Caratteristica della malattia è anche la produzione di un sudore con elevata concentrazione di sali.
Esistono anche forme “atipiche”, nelle quali, per esempio, soggetti maschi presentano solo l’assenza
bilaterale dei dotti deferenti (CBAVD). Questa forma di infertilità rappresenta circa il 2% delle cause di
infertilità maschile nella popolazione generale ed è comunque presente nel 95% degli adulti con fibrosi
cistica classica. Generalmente per questi soggetti, lo sviluppo e la funzionalità testicolare sono nella norma;
per questo motivo per loro è possibile accedere alla procreazione medicalmente assistita. In questi casi,
assume molta importanza la ricerca di mutazioni nella partner per valutare il rischio di avere un figlio
affetto da fibrosi cistica.
La patologia è causata da mutazioni nel gene CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance - OMIM
602421) il quale produce una proteina che funziona come canale del cloro, chiamata proteina CFTR. Questo
canale si trova normalmente sulla membrana di cellule secretive.
Se il gene ha delle mutazioni, la proteina (canale) non funziona e si manifestano i sintomi caratteristici della
malattia
GENE CFTR (CYSTIC FIBROSIS TRANSMEMBRANE CONDUCTANCE)
I geni sono sequenze di DNA che vengono ereditate in coppie, derivanti una dalla madre ed una dal padre.
Un cambiamento nella sequenza del gene (mutazione) causa la produzione di una proteina alterata e la
conseguente manifestazione della malattia. Nei soggetti FC entrambi i geni sono mutati. Le mutazioni
descritte nel gene CFTR ad oggi sono circa 2000. Di queste, alcune sono comuni (frequenti) e altre sono
caratteristiche di gruppi ristretti come quelli familiari. La mutazione più frequente è la F508del (frequenza
di circa il 50% nella popolazione italiana), mentre le altre hanno una frequenza più bassa o sono
caratteristiche di alcuni gruppi etnici.
COME SI TRASMETTE LA FIBROSI CISTICA
La fibrosi cistica è una malattia autosomica recessiva: ciò significa che solo gli individui che hanno ereditato
entrambe le copie mutate del gene hanno la malattia. Gli individui che possiedono una sola copia del gene
mutata e una normale sono privi di sintomi e vengono definiti portatori sani. In Italia, la probabilità di
essere portatore sano di mutazione nel gene CFTR è di 1 ogni 26 individui circa.
Una coppia costituita da due genitori portatori sani avrà, ad ogni gravidanza, un rischio di circa il 25% di
generare figli malati, una probabilità di circa il 50% di generare figli portatori sani ed una probabilità di circa
il 25% di generare figli sani e non portatori. Una coppia formata da un solo genitore portatore sano avrà, ad
ogni gravidanza, una probabilità di circa il 50% di generare figli portatori sani ed una probabilità di circa il
50% di generare figli sani e non portatori. Queste probabilità sono indipendenti dal sesso del nascituro.
All.76 , versione 2.1 del 12/05/2014
CibioDMA
Diagnostica Molecolare Avanzata
via delle Regole, 101 - 38123, Mattarello (Trento)
email: [email protected]
tel. laboratorio 0461 283070
tel. studio 0461 283267
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TEST GENETICO
Il test genetico si distingue in test per diagnosi di malattia e test per diagnosi del portatore. L’efficienza
diagnostica di un test genetico di I livello per fibrosi cistica (ricerca di mutazioni più frequenti o note) è di
circa il 76% nella popolazione caucasica. L’analisi non può escludere in assoluto la probabilità di essere
portatore e, nel caso di test di diagnosi per malattia, può essere necessario effettuare test più approfonditi
per identificare mutazioni rare.
CAMPIONE BIOLOGICO E INDAGINE MOLECOLARE
Il test per la diagnosi molecolare di Fibrosi cistica è effettuato su un campione di DNA estratto da sangue
periferico. Al momento del prelievo non è richiesto di essere a digiuno. In rarissimi casi è possibile dover
ripetere il prelievo di sangue a causa di problemi tecnici o assenza/scarsità di materiale da analizzare (DNA).
La consulenza genetica è parte integrante del test e deve essere effettuata prima e dopo il test molecolare
da uno specialista in Genetica medica.
I criteri utilizzati per l’indagine genetica sono quelli proposti dalle linee guida preparate dalla UK Clinical
Molecular Genetics Society nel 2009 e dal CF network nel 2009 (Dequeker et al., Best practice guidelines for
molecular genetic diagnosis of cystic fibrosis and CFTR-related disorders – updated European
recommendations. European Journal of Human Genetics, 2009, 17 (1), 51-56.). La diagnosi molecolare di
fibrosi cistica si basa sull’utilizzo di kit commerciali per la ricerca delle mutazioni più frequenti (60
mutazioni, 8 macrodelezioni ed il polimorfismo Tn presente nell’introne 8 del gene). Il laboratorio di
Genetica medica del CibioDMA dell’Università di Trento, presso cui il suo campione di DNA verrà analizzato,
utilizza i kit INNOLIPA CFTR17+Tn, INNOLIPA CFTR19, INNOLIPA CFTR italian regional, INNOLIPA CFTR
deletions +6 della ditta INNOGENETICS. La sensibilità totale di questi 4 kit per la popolazione italiana varia
da 77,1% (popolazione lombarda) a 93,7% (popolazione sarda).
Va segnalato che questo tipo di indagine, oltre ad identificare i soggetti affetti o portatori di una mutazione,
può evidenziare casi di non paternità o di consanguineità precedentemente sconosciuti a chi si sottopone
all’indagine stessa.
I risultati di un test genetico possono riguardare, oltre al soggetto che ha effettuato il test, altri familiari
poiché le anomalie genetiche possono essere ereditabili e/o trasmissibili.
All.76 , versione 2.1 del 12/05/2014
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