D_1416_72-13_Informativa_Fibrosi_Cistica_gene_Rev

Informativa
per l'indagine genica
per Fibrosi Cistica
D/1416/72-13
Ed. 1
Rev. 1
del 12/03/2012
ex M/1416/72-34
SOD Diagnostica Genetica
La Fibrosi Cistica (FC, OMIM 219700), è una malattia ereditaria, cronica evolutiva; un bambino ogni 2700
nati circa nasce con questa malattia.
E’ causata da alterazioni nel gene CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator) che è
responsabile della produzione di una proteina che funziona come canale e che è normalmente presente sulla
membrana delle cellule secretive. Se il gene CFTR è mutato, la proteina canale non funziona portando ai sintomi
caratteristici della malattia.
Gene CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator)
I geni sono sequenze di una struttura complessa chiamata DNA, e vengono ereditati in coppie, derivando uno dal
padre e uno dalla madre. In un malato di FC entrambi i geni sono alterati. Le mutazioni (alterazioni del DNA)
attualmente descritte nel gene CFTR sono oltre 1500 e solo alcune sono “comuni” (cioè frequenti), mentre la
maggior parte sono dette “personali e ristrette quindi ad un nucleo familiare. La mutazione più diffusa è la F508del;
le altre mutazioni hanno in genere una frequenza compresa fra il 2 e il 5%, oppure sono caratteristiche di alcuni
gruppi etnici.
Come si trasmette la Fibrosi Cistica
La FC è una malattia ereditaria a trasmissione “autosomica recessiva”: il termine significa che si ha la
malattia solo se entrambi i genitori sono portatori sani e trasmettono al figlio la copia alterata del gene. Viceversa
un portatore di FC è un individuo sano che possiede un gene difettoso ed un gene normale. I portatori di FC sono
circa il 4% della popolazione, cioè una persona ogni 25 è portatrice. Una coppia costituita da due portatori avrà ad
ogni gravidanza un rischio del 25% di generare figli malati ed una probabilità del 75% di generare figli sani che
possono essere portatori o non portatori.
Forma “classica” di Fibrosi Cistica
La forma “classica” di fibrosi cistica è quella che ha tutti gli aspetti fondamentali della malattia: un test del sudore
con valori anormali, i sintomi respiratori e gastrointestinali e due mutazioni CFTR nel genotipo. E' caratterizzata
dalla produzione di muco particolarmente denso, viscoso, che tende ad ostruire i bronchi e i dotti del pancreas. La
malattia si manifesta entro i primi anni di vita, talora più tardivamente, danneggiando l'apparato respiratorio e
disturbando la digestione. Può esprimersi con maggiore o minor gravità in individui diversi e viene trattata con
terapie che variano da soggetto a soggetto.
Forma “atipiche” di Fibrosi Cistica
Accanto alle forme classiche si fa diagnosi di forme “atipiche” di Fibrosi Cistica: si tratta spesso d’adolescenti o
adulti, che presentano sintomi localizzati ad uno o due organi. Spesso questi soggetti hanno una sola mutazione
del gene CFTR identificabile e un’altra sconosciuta. Oppure sono portatori di una mutazione e di un polimorfismo
particolare.
Per esempio sono descritte forme atipiche di FC in maschi che presentano soltanto l’assenza bilaterale dei dotti
deferenti (CBAVD). Questa forma di infertilità rappresenta circa il 2% delle cause di infertilità maschile nella
popolazione generale ed è comunque presente in almeno il 95% degli adulti FC con forma classica: generalmente
lo sviluppo e la funzione testicolare sono nella norma; in questi soggetti è indicata una biopsia testicolare (MESA o
Azienda Ospedaliero-Universitaria Careggi - sede legale: largo Brambilla, 3 - 50134 FIRENZE
SOD Diagnostica Genetica, padiglione 15 Piastra dei servizi, tel. 0557949363
www.aou-careggi.toscana.it
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TESE) al fine di definire la fattibilità di una procreazione medicalmente assistita. Assume molta importanza la
ricerca di mutazioni nella partner in modo da valutare il rischio di avere un figlio affetto da fibrosi cistica.
Test genetico
In base all’indicazione al test si distingue un test genetico per diagnosi di malattia o per diagnosi di portatore. Nel
caso di test genetico per diagnosi di portatore è indicata la ricerca delle mutazioni più frequenti o note (test di I
livello). L’efficienza diagnostica di un test di I livello nella popolazione caucasica è di circa il 76%. Nel caso di
soggetti partner di portatori sani si ricercano le mutazioni più frequenti e in caso di negatività viene eseguito un
approfondimento con ricerca di mutazioni rare (II e III livello del test).
L'analisi non può escludere in assoluto la probabilità di essere portatore.
In caso di due soggetti portatori è possibile eseguire diagnosi prenatale su DNA estratto da villi coriali o da
amniociti.
Nel caso di test genetico per diagnosi di malattia è possibile che si renda necessaria l’esecuzione di test più
approfonditi con metodiche alternative e più sofisticate per identificare mutazioni rare.
Tipologia del campione e suo trattamento
Per effettuare la diagnosi molecolare è sufficiente un prelievo di sangue periferico. La consulenza
genetica è parte integrante del test e deve essere sempre eseguita.
La diagnosi molecolare di Fibrosi Cistica si basa sui seguenti metodi:
Ricerca mediante kit commerciali delle mutazioni piu’ frequenti
Analisi mediante MLPA (Multiplex Ligation-Dipendent Probe Amplification) per la ricerca di grandi
delezioni o duplicazioni
Sequenziamento diretto delle regioni codificanti degli esoni gene CFTR
La tipologia di analisi molecolare eseguita può essere diversa a seconda dei dati emersi dalla consulenza
genetica, durante la quale verranno specificati.
Per completamento dell’analisi può essere necessario eseguire l’esame sui genitori o su altri familiari.
Per completamento dell’analisi può essere necessario eseguire l’esame sui genitori o su altri familiari.
In rarissimi casi è possibile dover ripetere il prelievo di sangue o tessuto a causa di problemi tecnici, assenza o
scarsità di materiale (DNA), necessità di approfondimenti diagnostici.
Nell’ambito delle malattie ereditarie, sia per analisi postnatali che prenatali, si eseguono studi familiari per
valutare la trasmissione della malattia; questo tipo di indagine oltre ad identificare i soggetti affetti, può evidenziare
casi di non paternità.
I risultati di un test genetico possono riguardare oltre al soggetto che lo ha eseguito, anche gli altri
componenti del nucleo biologico, in quanto le anomalie genetiche possono essere ereditabili e/o trasmissibili.
Siti utili
http://www.aou-careggi.toscana.it
http://www.fibrosicisticatoscana.org/
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