La Cancerogenesi Chimica
Dr. Giuseppe Caruso
Meccanismi cellulari, molecolari e biochimici
che determinano l’insorgenza dei tumori nei
mammiferi; in particolare quei meccanismi
alterati dagli agenti chimici noti come:
Cancerogeni
Integrando fondamenti di:
• Biologia cellulare
• Biologia molecolare
• Biochimica
La teoria cellulare moderna
La teoria, nella sua forma moderna è riassunta dai seguenti tre
enunciati:
Le cellule sono le unità strutturali degli organismi viventi
Le cellule sono le unità funzionali degli organismi viventi
Ogni cellula deriva da un’altra cellula preesistente
La teoria cellulare
Tutti gli organismi viventi, siano essi unicellulari o pluricellulari,
animali o vegetali sono costituiti da cellule.
Organismi unicellulari: organismi formati da una sola cellula
Organismi pluricellulari: organismi formati da più cellule
La cellula
La cellula è caratterizzata da una membrana cellulare (o plasmalemma)
che racchiude un compartimento interno, il citoplasma, separandolo
dall’ambiente circostante
Cellula eucariota e cellula procariota
In base alla presenza o meno
nel citoplasma di strutture
specializzate per assolvere
alcune funzioni cellulari (gli
“organelli”) e di un nucleo
definito contenete il DNA le
cellule vengono distinte in:
Eucariote
Procariote
Cellula Procariota
La parola procariota significa prima del nucleo, queste cellule infatti
non ne sono dotate.
Sono le più piccole e semplici cellule esistenti.
Il loro DNA è libero e situato in una regione più o meno centrale della
cellula, il nucleoide.
La struttura del materiale genetico è quella di una molecola di DNA
circolare.
Le cellule procariote
(compartimenti).
non
hanno
organelli
citoplasmatici
Cellula Eucariota
La parola eucariota significa dal nucleo ben formato
Ha un nucleo ben distinto che contiene il DNA
Il DNA degli eucarioti è una lunga molecola lineare
Ha numerosi organelli immersi nel citoplasma, ciascuno svolgente una
specifica funzione
Dimensioni di una cellula eucariote: circa 10 volte maggiori di quelle
di una cellula procariota
Le cellule eucariote costituiscono gli organismi dei regni: Protisti,
Funghi, Piante, Animali
Componenti strutturali delle cellule eucariote
Le dimensioni in biologia
A dimensioni diverse corrispondono
modalità diverse di visualizzazione e
discipline
fisiologia,
cellulare,
diverse:
anatomia
istologia,
embriologia,
e
biologia
genetica,
microbiologia, virologia, biochimica e
biologia
fisica….
molecolare,
chimica,
Le macromolecole biologiche
MOLECOLA
“MATTONE”
FUNZIONE
PRINCIPALE
DNA
Nucleotidi
Materiale Ereditario
RNA
Nucleotidi
Sintesi di Proteine
Proteine
Amminoacidi
Struttura e Funzione
cellulare
Lipidi
Acidi Grassi
Componenti della
membrana
Carboidrati
Zuccheri
Produzione di Energia
I lipidi
Non sono formati mediante processo di polimerizzazione a tappe come
le proteine, acidi nucleici e i polisaccaridi.
Sono considerati macromolecole:
Per i loro elevati pesi molecolari
Perché sono componenti delle strutture cellulari
Perché spesso sono associati con altre macromolecole specie le
proteine
Caratteristiche chimiche dei lipidi
Costituiscono una classe eterogenea che hanno in comune la natura
idrofoba
Hanno poca o nulla affinità con l’acqua e sono solubili in solventi non
polari come etere e cloroformio
Sono ricchi di regioni idrocarburiche apolari e hanno pochi gruppi
polari
Alcuni sono anfipatici
Funzioni dei lipidi
Riserva di energia
Fanno parte della struttura delle membrane
Strutture degli acidi grassi saturi ed insaturi
I triacilgliceroli o trigliceridi
Costituiti da una molecola di glicerolo (alcool a tre atomi di
carbonio) a cui sono legati tre acidi grassi mediante legami estere
Funzioni dei trigliceridi
Immagazzinamento energia
Funzione isolante contro le basse temperature in quanto componenti
del grasso corporeo degli animali
La solidità del grasso è determinato dal fatto che la componente degli
acidi grassi è di tipo saturo.
Nelle piante i trigliceridi sono composti da acidi grassi insaturi e sono
liquidi a temperatura ambiente dando luogo agli olii vegetali
Fosfolipidi
Sono costituiti da acidi grassi
esterificati ad una molecola di
glicerolo a cui sono legati
mediante un gruppo fosfato
molecole
polari,
quali
Etanolammina, Serina, Colina,
Inositolo.
Costituiscono le molecole
anfipatiche importanti nella
costituzione della membrana
plasmatica
La lunghezza e il grado di
insaturazione degli acidi grassi
determinano la fluidità della
Glicolipidi
Sono derivati della sfingosina
(o a volte dal glicerolo) che
contengono
un
gruppo
carboidrato al posto del
fosfato.
Il gruppo carboidrato può
contenere da una a sei unità di
zucchero (D-glucosio, Dgalattosio,
N-acetil-Dgalattosammina)
Funzione dei Glicolipidi
I gruppi carboidrati conferiscono ai glicolipidi una natura anfipatica
Sono componenti specializzati di alcune membrane e si trovano di
solito sulla parte esterna
Costituiscono insieme agli sfingolipidi siti di riconoscimento biologico
sulla superficie della membrana plasmatica: sono determinanti dei
gruppi sanguigni umani A,B,O
Gli Steroidi
Strutturalmente diversi dagli altri lipidi
(con cui hanno in comune la
caratteristica di essere apolari) derivano
dal fenantrene.
Il colesterolo è lo steroide più diffuso ed
entra a far parte della composizione
della membrana plasmatica, regolandone
la fluidità.
Carboidrati o zuccheri
I carboidrati sono poliidrossichetoni o poliidrossialdeidi o sostanze che
per idrolisi danno composti di questo tipo.
La formula generale è:
(CH2O)n
Carboidrati o zuccheri
Possono essere classificati in 4 gruppi:
Monosaccaridi
Disaccaridi
Oligosaccaridi
Polisaccaridi
Monosaccaridi
Zuccheri semplici. In base al numero di atomi di carbonio (3,4,5,6), un
monosaccaride è un trioso, tetroso, pentoso o un esoso: glucosio,
fruttosio.
Disaccaridi
Due unità monosaccaridiche legate covalentemente: maltosio (due
unità di glucosio), saccarosio (glucosio più fruttosio).
maltosio
Polisaccaridi
Polimeri che consistono in catene di unità monosaccaridiche o
disaccaridiche: glicogeno, amido, cellulosa.
Glicogeno, un polisaccaride formato da molecole di glucosio legate con
legami α(1-4) e ramificazioni α(1-6)
Carboidrati o zuccheri
Funzione
1. Energetica
2. Deposito
3. Strutturale
4. Adesione e riconoscimento
Proteine
Amminoacido
Il legame peptidico
Livelli di organizzazione strutturale delle proteine
Proteine
struttura primaria
Riguarda la sequenza “lineare”degli amminoacidi
Struttura covalente (legame peptidico)
Proteine
Struttura secondaria
Struttura dovuta ad interazioni “locali”di tipo legami idrogeno
α-elica legame H ogni 4o
aminoacido
Residui esterni alla spirale
β-foglietto legami idrogeno fra
aminoacidi di catene diverse
foglietto piegato
Proteine
struttura terziaria
Determina la struttura 3D, stabilizzata da:
Ponti S-S
Interazioni idrofobiche
Interazioni elettrostatiche (legami ionici)
Proteine
Struttura quaternaria
Associazioni non covalenti di più subunità
Funzioni biologiche delle proteine
Enzimi: proteine con attività catalitica
Proteine di trasporto: emoglobina (eritrociti) trasporta ossigeno,
lipoproteine (plasma) trasportano i lipidi dal fegato agli altri organi
Proteine delle membrane cellulari
Proteine di nutrimento o di riserva: i semi di molte piante accumulano
proteine di riserva, ovoalbumina (albume d’uovo), caseina (latte),
ferritina (tessuti animali) serve ad immagazzinare ferro
Proteine dei sistemi contrattili: actina e miosina (muscolo scheletrico),
tubulina costituisce i microtubuli che sono componenti delle ciglia e dei
flagelli cellulari e del fuso mitotico
Funzioni biologiche delle proteine
Proteine strutturali: collagene (tendini e cartilagine), elastina
(legamenti), cheratina (capelli, unghie, penne), fibroina (seta e tela di
ragno)
Proteine di difesa: immunoglobuline o anticorpi, fibrinogeno e trombina
(coagulazione)
Proteine di regolazione: ormoni, repressori (regolano la biosintesi di
enzimi nelle cellule batteriche).
Acidi Nucleici
DNA: Acido deossiribonucleico
RNA: Acido ribonucleico
Acidi Nucleici
Le unità monomeriche che costituiscono gli acidi niucleci sono i
nucleotidi. Tutti i nucleotidi hanno una struttura comune (1920-Levene).
Acidi Nucleici
I singoli nucleotidi si legano tra loro grazie a legami fosfodiesterici
Acidi Nucleici
Il DNA nativo è una doppia elica di catene antiparallele complementari
Acidi Nucleici
Acidi Nucleici
La struttura dell’RNA
L’ RNA è formato da un singolo filamento
costituito da nucleotidi legati tra loro
mediante legame fosfodiesterico.
Acidi Nucleici
Funzione del DNA
Il DNA è il vettore dell’informazione genetica in tutte le forme di vita
cellulari così come in molti virus
Il Dogma Centrale della Biologia
DNA
Transcription
mRNA
Translation
Ribosome
Polypeptide
(protein)
Acidi Nucleici
Esistono tre classi di RNA, ciascuno con una specifica funzione:
RNA messaggero (mRNA): è formato in seguito alla trascrizione, e
contiene l'informazione per la sintesi delle proteine
RNA ribosomale (rRNA): prende parte nella struttura dei ribosomi
RNA transfert (tRNA): necessario per la traduzione nei ribosomi
Componenti strutturali delle cellule eucariote
La membrana plasmatica
Il modello a “Mosaico Fluido”
Funzioni della membrana plasmatica
1. Regola il trasporto dei nutrienti all’interno della cellula
2. Regola il trasporto dei prodotti di degradazione verso l’esterno
3. Mantiene “adeguate” condizioni chimiche nella cellula
4. Fornisce un sito per le reazioni che avvengono raramente in
ambiente acquoso
5. Contribuisce alla trasduzione del segnale
6. Interagisce con altre cellule e con la matrice extracellulare
Funzioni delle strutture degli eucarioti
Matrice citoplasmatica: ambiente per gli organuli, sede di molti processi
metabolici
Citoscheletro: struttura e movimenti della cellula formato da
microfilamenri e microtubuli
Reticolo endoplasmatico: sintesi proteica e lipidica, assemblaggio della
membrana plasmatica
Apparato di Golgi: modificazioni a carico delle proteine e dei lipidi e
foramzione di vescicole di secrezione
Mitocondri: Produzione di energia
Funzioni delle strutture degli eucarioti
Nucleo: depositario dell’informazione genetica
Nucleolo: sintesi dell’rRNA
Lisosomi: digestione intracellulare
Ciglia e flagelli: movimento della cellula
Cloroplasti: fotosintesi clorofilliana
Parete cellulare: rafforza la cellula
Vacuolo: regola la pressione osmotica
La divisione cellulare
Negli organismi pluricellulari l’accrescimento e il mantenimento
della massa corporea è assicurata dalla divisione cellulare. La
divisione che interessa le cellule somatiche prende il nome di mitosi,
mentre la divisione che interessa le cellule germinali prende il nome
di meiosi.
Attraverso la mitosi una cellula si divide in due cellule figlie che
risultano geneticamente e morfologicamente identiche tra loro e alla
cellula madre.
Attraverso la meiosi una cellula si divide in quattro cellule figlie che
risultano geneticamente diverse tra loro e rispetto alla cellula madre.
Il Ciclo Cellulare
Sia la mitosi che la meiosi sono precedute dalla interfase durante la
quale si ha la duplicazione del DNA e quindi dei cromosomi, e non
solo.
L'insieme dei fenomeni che avvengono durante la mitosi e l’interfase
e durante la meiosi e l’interfase prende il nome di ciclo cellulare.
Il Ciclo Cellulare
Tutte le cellule, dopo una divisione (M), seguono un ciclo attraversando
diverse fasi. L’insieme di queste fasi prende il nome di interfase. La
duplicazione del DNA avviene a metà dell'interfase, nel corso della
cosiddetta fase S. La fase S è preceduta dalla fase G1, in cui la cellula si
accresce e si prepara alla sintesi del DNA, ed è seguita dalla fase G2,
durante la quale la cellula continua ad accrescersi e si prepara ad entrare
in mitosi.
G1:
accrescimento,
sintesi
proteica, produzione di sostanze
S: duplicazione del DNA
G2: sintesi delle diverse strutture
che verranno ripartite tra le due
cellule figlie
G0: arresto della divisione
cellulare
Mitosi: una divisione equazionale
Durante la mitosi, le molecole di DNA nucleare completamente
duplicate, complessate con le proteine istoniche e non istoniche, si
condensano e formano strutture bastoncellari ispessite: i cromosmi
Ciascun cromosoma in realtà è duplice, in conseguenza
della duplicazione del DNA e della duplicazione delle
proteine cromosomiche durante l’interfase precedente.
Le due parti duplicate di ciascun cromosoma, chiamate
cromatidi, sono di norma l’uno la copia esatta dell’altro
e contengono esattamente la stessa informazione
genetica.
La mitosi porta alla separazione dei due cromatidi di ciascun
cromosoma e alla loro distribuzione in due estremità opposte della
cellula in divisione, dove essi verranno racchiusi in due nuclei figli
distinti
Mitosi: una divisione equazionale
Benché si tratti di un processo essenzialmente continuo, la mitosi
viene tradizionalmente suddivisa in quattro stadi per motivi didattici.
Profase:
condensazione
dei
cromosomi;
disgregazione e scomparsa del nucleolo;
organizzazione del fuso mitotico.
Metafase: disgregazione dell’involucro nucleare,
il fuso si sposta in corrispondenza della regione
precedentemente occupata dal nucleo; ciascun
cromosoma si àncora a fasci di microtubuli del
fuso e scorrono verso il punto mediano.
Anafase: i cromatidi fratelli si separano e vengono
trascinati verso i poli opposti dai microtubuli del
fuso;
Telofase: decondensazione dei cromatidi (i nuovi
cromosomi); formazione di un nuovo involucro
nucleare; ricomparsa del nucleolo
Meiosi: una divisione riduzionale
La meiosi si verifica solo negli organismi pluricellulari a riproduzione
sessuata, cioè che si riproducono mediante l’unione di gameti
femminili (cellula uovo) e maschili (spermatozoi).
La sequenza della divisione meiotica, che precede la formazione dei
gameti, assicura che i gameti ricevano metà del numero dei
cromosomi presenti nelle cellule somatiche di una determinata specie.
L’unione dei gameti alla fecondazione riporta il numero cromosomico
al valore somatico.
In assenza della riduzione del numero dei cromosmi che si realizza
durante la meiosi, l’unione dei gameti raddoppierebbe il numero dei
cromosomi ad ogni generazione.
Meiosi: una divisione riduzionale
La meiosi è preceduta da un’interfase premeiotica in cui il DNA si
replica, le proteine cromosomiche sono duplicate, e sono assemblate
numerose proteine ed altre molecole necessari alla divisione cellulare.
L’interfase premeiotica è seguita da due divisioni meiotiche
consecutive:
MEIOSI I
MEIOSI II
La prima divisione riduzionale (meiosi I), è la più complessa. Durante
questa divisione, i cromosomi omologhi si appaiano poi si separano
muovendosi verso nuclei diversi.
Durante la seconda divisone meiotica, la divisione equazionale (meiosi
II), il centromero si divide e i cromatidi fratelli separati vanno in nuclei
diversi.
La prima divisone meiotica, la divisione riduzionale:
La seconda divisone meiotica, la divisione equazionale:
Conseguenze e significato della Meiosi
Riduzione a metà del numero cromosomica (2N N), ogni gamete
eredita una copia di ogni cromosoma
Rimescolamento del patrimonio ereditario madiante:
1.Assortimento casuale dei cromosomi omologhi alla prima divisione
meiotica (per N=23 223 combinazioni).
2.Assortimento casuale dei cromatidi fratelli alla II divisione
meiotica.
3.Scambio di parti tra cromatidi omologhi mediante crossing-over
con formazione di nuove combinazioni di geni nei cromosomi.
Pertanto formazione di quattro cellule figlie con un corredo
cromosomico dimezzato rispetto alla cellula madre e diverso tra loro.
Spermatogenesi e ovogenesi
Cariotipo
Il cariotipo di una cellula eucariota è dato dal numero e dalla
morfologia dei suoi cromosomi
Cariotipo
Il cariotipo di una cellula eucariota è dato dal numero e dalla
morfologia dei suoi cromosomi
Cariotipo
Regolazione del ciclo cellulare
La progressione attraverso il ciclo cellulare viene regolata da una
serie di fattori genetici e biochimici, per la maggior parte da scoprire.
Nella biologia cellulare e molecolare è attualmente in atto un
notevole sforzo di ricerca che si prefigge di comprendere e di
scoprire gli “interruttori” molecolari che determinano il passaggio
delle cellule dalla fase di accrescimento citoplasmatico a
quella di divisione cellulare.
Le motivazioni di questa ricerca sono molto più che una semplice
curiosità accademica, in quanto i difetti a carico della regolazione del
ciclo cellulare possono portare alla proliferazione incontrollata,
caratteristica delle cellule tumorali
Pertanto comprendere i meccanismi di regolazione del ciclo cellulare
porterebbe sicuramente a comprendere totalmente i meccanismi alla
base dell’insorgenza dei tumori
Regolazione del ciclo cellulare
Regolazione del ciclo cellulare
Il passaggio attraverso le fasi del ciclo è regolato da una famiglia di
proteine chinasi (chinasi cicline dipendenti CdK), normalmente
presenti in forma inattiva nella cellula, ma attivate da altre proteine
dette cicline al momento della replicazione.
Il complesso chinasi/ciclina è attivato o inattivato da fenomeni di
fosfo-defosforilazione.
Nella regolazione del ciclo cellulare intervengono anche i cosidetti
fattori di crescita e i recettori della membrana plasmatica.
La replicazione cellulare e di conseguenza la proliferazione di quel
tipo di cellule avviene secondo la esigenze generali dell’organismo; in
presenza di un’alterazione dei meccanismi di regolazione del ciclo
cellulare si può avere una proliferazione incontrollata, ciò che avviene
nelle trasformazioni neoplastiche.
Regolazione del ciclo cellulare
LE CARATTERISTICHE E LE BASI
MOLECOLARI DEL CANCRO
Il cancro è una delle malattie umane più temute ed è stato
riconosciuto come una delle maggiori minacce per la salute
fin dai primissimi giorni della storia; il cancro è ancora
oggi una delle principali cause di mortalità, soprattutto
nelle nazioni più industrializzate, dove è responsabile del
15-20% dei decessi ogni anno.
Le cellule dell’organismo normalmente sono sempre sottoposte
ad un rigido controllo del loro sviluppo.
Durante l’embriogenesi, quindi, le cellule devono:
1. Proliferare
2. Differenziarsi
3. Morire
secondo una sequenza spaziale e temporale corretta e
determinata geneticamente per dare origine ad un organismo
normalmente funzionante.
Nell’adulto le cellule di certi tessuti quali l’epitelio intestinale ed il
tessuto emopoietico del midollo osseo continuano a proliferare. La
maggior parte delle cellule dell’organismo adulto, tuttavia, rimangono
quiescenti, nella fase G0 del ciclo cellulare.
Può accadere che le cellule perdano il controllo del proprio sviluppo
ed inizino a proliferare eccessivamente determinando l’insorgenza dei
tumori:
I tumori benigni
I tumori maligni
I tumori benigni, come verruche e nei, crescono per semplice
espansione e rimangono spesso incapsulati da uno strato di tessuto
connettivo. I tumori benigni mettono raramente in pericolo di morte
anche se possono essere fatali quando si sviluppano in spazi chiusi
come nel cervello o quando secernono grandi quantità di ormoni.
I tumori maligni, crescono in modo invasivo e liberano cellule che
colonizzano nuovi siti corporei con un processo chiamato
metastatizzazione.
I tumori maligni
Caratteristiche:
I tumori solidi distruggono i tessuti normali che li circondano
mediante compressione ed interferenza con l’apporto sanguigno e la
funzione nervosa.
Essi sono anche in grado di lacerare barriere imponenti, come la cute,
le membrane interne, gli epiteli o le pareti dell’intestino.
I tumori delle cellule del sangue determinano la trasformazione delle
linee ematopoietiche in varianti non funzionali che si accumulano in
circolo ma sono incapaci di svolgere attività funzionali quali trasporto
dell’ossigeno o la risposta immunitaria.
I tumori dei tessuti ghiandolari determinano l’iperproduzione e la
secrezione di ormoni.
I tumori maligni
Conseguenze:
Se la massa complessiva del tessuto tumorale raggiunge dimensioni
ragguardevoli, la necessità di crescere e dividersi delle cellule
cancerose può privare le cellule normali delle fonti di nutrimento. Ciò
determina compromissione delle funzioni generali dell’organismo,
debolezza muscolare, affaticamento e perdita di peso.
Caratteristiche delle cellule tumorali
La proprietà più ovvia e anche più significativa, dal punto di vista
medico, delle cellule cancerose è la loro proliferazione incontrollata.
Le cellule normali, per esempio, quando vengono coltivate in una
capsula di coltura formano un monostrato sul fondo della capsula e,
quindi, smettono di dividersi per un processo chiamato inibizione da
contatto. Al contrario, la crescita delle cellule maligne non è modificata
dai contatti intercellulari; in coltura esse si dispongono in strati multipli.
Le cellule tumorali perdono l’inibizione da contatto e crescono in
multistrati
Cellule normali
Cellule tumorali
La caratteristica principale del cancro è l’immortalità accompagnata
da una crescita incontrollata.
I cancerogeni
Si sa che molte forme di cancro sono causate dall’esposizione a
determinati agenti chimici che sono quindi noti come cancerogeni.
I cancerogeni, da un punto di vista strutturale, costituiscono un gruppo
di sostanze assai eterogeneo; la caratteristica che li accomuna, ai fini
della loro cancerogenicità, è un nucleo fortemente elettrofilo capace di
legarsi con i centri nucleofili presenti nel DNA:
1. Il gruppo PO- dei ponti zucchero-fosfato-zucchero
2. In misura maggiore l’azoto e l’ossigeno presenti nelle basi puriniche
e pirimidiniche del DNA
I cancerogeni si dividono in:
1. Cancerogeni diretti, molecole che data la loro struttura molecolare si
legano direttamnte al DNA.
2. Precancerogeni, molecole che possono interagire con il DNA solo
dopo aver subito delle trasformazioni chimiche.
I cancerogeni
L’interazione tra i cancerogeni e il DNA porta ad alterazioni a carico di
quest’ultimo:
1. Addotti
2. Lesioni delle singole basi
3. Rotture a singolo e/o doppio filamento della catena di DNA
Proto-oncogèni e geni oncosoppressori
Due classi di geni hanno un ruolo importante nello sviluppo del cancro;
si tratta di geni che controllano la proliferazione, il differenziamento e
la morte cellulare.
Nella loro configurazione normale regolano il ciclo cellulare, l’intricata
sequenza di eventi che portano all’accrescimento e alla divisione
cellulare:
Proto-oncogèni
Geni oncosoppressori
circa due centinaia
qualche decina
favoriscono
inibiscono
la divisione cellulare
Proto-oncogèni e geni oncosoppressori
Quando subiscono una mutazione, i proto-oncogèni diventano oncogèni
che alimentano una moltiplicazione cellulare incontrollata.
Le mutazioni possono far sì che il proto-oncogène produca una quantità
eccessiva della proteina stimolatrice della crescita da esso specificata,
oppure una sua forma eccessivamente attiva.
I geni oncosoppressori, viceversa, favoriscono l’insorgenza del cancro
quando sono inattivati da mutazioni.
La conseguente carenza di proteine di soppressione funzionali priva la
cellula di un meccanismo di controllo fondamentale per prevenire una
proliferazione eccessiva.
Perché si sviluppi un tumore maligno, devono verificarsi mutazioni in
almeno cinque o sei geni di controllo della crescita contenuti nella
cellula originaria.
Proto-oncogèni
Le proteine che normalmente vengono espresse dai proto-oncogèni
possono appartenere alle seguenti cinque principali classi:
1. fattori di crescita
2. recettori di membrana per ormoni o per fattori di crescita
3. componenti del sistema intracellulare di trasduzione del segnale
4. proteine che si legano al DNA, fattori di trascrizione
5. cicline, chinasi ciclino-dipendenti (regolatori del ciclo cellulare)
Geni oncosoppressori
Le proteine che normalmente vengono espresse dai geni
oncosoppressori possono appartenere alle seguenti sei principali classi:
1. fattori di inibizione della crescita
2. recettori di superficie che trasducono segnali proliferativi negativi
3. inibitori di trasduzione del segnale
4. proteine che si legano al DNA, fattori di trascrizione negativi
5. inibitori delle chinasi ciclino-dipendenti (regolatori del ciclo
cellulare)
6. regolatore positivo dell’apoptosi
Cancerogenesi
L’insorgenza e la formazione del cancro viene anche detta
cancerogenesi ed è un processo che si manifesta in più stadi.
L’evento iniziale, che è di breve durata (giorni o settimane), viene
denominato iniziazione ed è spesso dovuto ad una alterazione genetica
causata da un cosiddetto iniziatore chimico (la sostanza cancerogena).
Il secondo stadio della cancerogenesi viene chiamato promozione e dura
nell'uomo anni o decenni.
Lo stadio più avanzato del processo di cancerogenesi consiste
nell’acquisizione da parte delle cellule tumorali della proprietà invasiva
cioè della capacità di colonizzare altre zone del corpo oltre a quella di
origine. La disseminazione del cancro avviene in genere attraverso il
sistema vascolare e comporta la formazione di varie masse tumorali
secondarie (metastasi).
Passaggio da cellula iniziata a cellula trasformata
L’iniziante determina un danno al DNA
Mutazione
Riparazione (nessun effetto fenotipico)
Non riparata ma a carico di geni non utilizzati dalla cellula
(nessun effetto fenotipico)
Non riparata ma a carico di geni indispensabili alla vita cellulare
(morte della cellula e nessun effetto fenotipico a livello
dell’organismo)
Passaggio da cellula iniziata a cellula trasformata
L’iniziante determina un danno al DNA
Mutazione
Non riparata a carico di protooncogèni e/o geni oncosoppressori
Lungo se le
Generalmente non dà effetti
cellule iniziate
fenotipici immediati
non vengono esposte
Tempo di latenza
ad agenti promoventi
Corto se le
cellule iniziate
vengono esposte
ad agenti promoventi
Attivazione del proto-oncogène alterato
o inattivazione del gene oncosoppressore
Proliferazione incontrollata (trasformazione neoplastica)
Apoptosi: il suicidio cellulare
L’apoptosi rappresenta la difesa estrema che la cellula utilizza quando
in essa sono in atto meccanismi di alterazione dei proto-oncogèni o dei
geni oncosoppressori.
La distruzione di una cellula danneggiata rappresenta un’ottima
strategia per l’organismo nel suo complesso, in quanto il potenziale
pericolo rappresentato da una mutazione cancerogena è assai più grave
della semplice perdita di una singola cellula.
Tuttavia anche questo meccanismo di difesa estremo contro
l’insorgenza del tumore può non funzionare laddove i geni che
controllano l’apoptosi hanno subito anch’essi una mutazione.
