Principi di terapia antibiotica Dr Ermanno Gabbi Arcispedale Santa Maria Nuova U.O. Malattie Infettive Comitato Infezioni Ospedaliere La terapia empirica • Non tutti i pazienti con febbre hanno un’infezione • Se non c’è una sede evidente di infezione ed il paziente è clinicamente stabile è più importante proseguire l’iter diagnostico • La terapia empirica è necessaria nei pazienti con segni di sepsi grave o shock settico LE PIÙ COMUNI CAUSE NON INFETTIVE DI FEBBRE • • • • • • • • • • • Chirurgia/trauma Ematomi, TVP IMA, TEP Pancreatite Reazione a farmaci con o senza esantema ( antibiotici, antiepilettici) Crisi tireotossica Insufficienza surrenalica acuta Trasfusioni, GM-CSF Linfomi, ipernefroma, S. da lisi tumorale Emorragia subaracnoidea Flebite Terapia empirica “urgente” • • • • • • • Terapia antibiotica empirica ad ampio spettro • Meningite batterica • Sepsi severa/shock settico • Neutropenia febbrile nel paziente oncologico • Polmonite comunitaria grave • Polmonite nosocomiale • Polmonite associata a ventilazione meccanica Surviving Sepsis Campaign: International Guidelines for Management of Severe Sepsis and Septic Shock: 2012 Dellinger, R. Phillip MD et al. for the Surviving Sepsis Campaign Guidelines Committee including the Pediatric Subgroup Crit. Care Med. February 2013 DALLA SIRS ALLO SHOCK SETTICO SIRS: Systemic Inflammatory Response Syndrome Temperatura > 38°o < 36° Frequenza cardiaca > 90/min Frequenza respiratoria > 20/min o pCO2 < 32 mmHg GB > 12.000/ml o < 4.000/ml o > 10% di forme immature SEPSI: SIRS con infezione documentata o presunta DALLA SIRS ALLO SHOCK SETTICO SEPSI GRAVE: Sepsi + disfunzione d’organo Ipotensione: PAS < 90 mmHg o MAP < 65 mmHg, Ipossemia: PaO2/FiO2 < 250 Oliguria: < 0,5 ml/kg/h o creatinina > 2 mg/dl o aumento > 0.5 mg/dl, Alterato stato mentale, lattato > 36 mg/dl, ridotto refilling ( > 2 sec.) Coagulopatia: PLT < 100.000, INR > 1.5, APTT > 60’’ Citolisi epatica o pancreatica, ileo, bilirubina > 4 mg/dl Edema significativo o bilancio idrico positivo > 20ml/kg/24ore Iperglicemia ( > 120 mg/dl) senza storia di diabete Procalcitonina > 2 DS vn e PCR> 2 DS vn SHOCK SETTICO: Sepsi con ipotensione (<90 mmHg) nonostante una adeguata ( 20-40 ml/kg) espansione volemica Infezione Sepsi Sepsi grave Shock Settico Gravità in aumento della risposta sistemica all'infezione Terapia Antibiotica Iniziale Inappropriata: L’importanza della sorveglianza nella terapia empirica RER 2011: Resistenze di E coli isolato da emocolture: • Rocefin: 29,8% • Tazocin: 19,1 % • Merrem: 0,2% Farmacocinetica e farmacodinamica degli antibiotici Concentrazione nel sito d'infezione Posologia Assorbimento Distribuzione Metabolismo Eliminazione Concentrazione serica in funzione del tempo • Cmax … • AUC... • t½ … Concentrazione negli altri tessuti Effetti terapeutici • Efficacia • Velocità di battericidia... • Resistenza Effetti tossici Farmacocinetica Farmacodinamica Fisiopatologia del paziente • I fattori che influenzano il tempo di permanenza di un farmaco nell’organismo sono : – Fluidi extracellulari (Vd) – Funzionalità renale (Cl. Creatinina) Paziente normale Paziente settico Lipofili Idrofili Macrolidi Fluorchinolonici Tetracicline Cloramfenicolo Rifampicina Linezolid Beta lattamici Glicopeptidi Aminoglicosidi • Alto Vd • Basso Vd • Capacità di diffusione attraverso • Incapacità di diffusione attraverso membrane membrane • Attivi verso patogeni intracellulari • Inattivi verso patogeni intracellulari • Metabolismo epatico • Eliminati attraverso il rene • Raggiungono alti livelli nell’ELF • Raggiungono livelli inferiori nell’ELF Pz critico • Variazioni dei fluidi extracell. •Aumentati se: - versamento pleurico - ascite, - importante fluidotp. - edema. - ipoalbuminemia •Variazione della cl. renale • Aumentata se: • Diminuita se: - pz tossicodipendente - pz ustionato - shock settico iperd. - amine, diuretici - leucemie - ipoalbuminemia - insufficienza renale - dialisi • Diluizione o perdita dell’antibiotico • ↑ escrezione renale di AB. Cons. ↑ della dose Cons. ↑ della dose • ↓ escrezione renale di AB. Cons. ↓ della dose F. Pea. et al Crit Care 2009; 13:214 F. Pea. et al Crit Care 2009; 13:214 F. Pea. et al Crit Care 2009; 13:214 Profilo PK/PD di attività degli antibiotici Concentrazione dipendenti • • • • • • Aminoglicosidi Fluorchinoloni Metronidazolo Tetraciciline Daptomicina Colistina Tempo dipendenti β-lattamici − Penicilline − Cefalosporine − Carbapenemi − Monobattamici Glicopeptidi Clindamicina Macrolidi Linezolid Il principale determinante di efficacia è rappresenato dal tempo in cui le [ ] plasmatiche sono al di sopra della MIC del patogeno Concentrazione (mg/dl) 100 90 80 70 60 Cmax 50 MIC 40 30 20 10 T T >> MIC MIC T T >> MIC MIC 0 ora 11 88 16 16 Al fine di ottimizzare l’efficacia farmacodinamica bisogna mantenere C min > MIC Concentrazione (mg/dl) 120 Interv. Interv. di di dosaggio dosaggio 100 80 Cmax 60 MIC 40 C min 20 T T >> MIC MIC T T >> MIC MIC 0 ora 11 88 16 16 Plurifrazionamento della dose giornaliera di β-lattamici e glicopeptidi Molecola Penicillina G Oxacillina Ampicillina/sulbactam Piperacillina/tazobactam Meropenem, Imipenem Cefotaxime Ceftriaxone Ceftazidime e Cefepime Vancomicina Teicoplanina Intervallo (ore) 4 4 6 6 6 8 12-24 6 6 12-24 T1/2: PenG, Ampicillina, Amoxicillina e Oxacillina= 1 ora; Vancomicina e Linezolid = 6 ore; Ceftriaxone = 8 ore; Teicoplanina = 30-70 ore. Infusione ev continua degli antibiotici E’ applicabile per -Oxacillina, Cefotaxime, , Piperacillina, Ceftazidime, Cefepime, Vancomicina -Problemi di stabilità per Penicillina, Ampicillina a Ceftriaxone) Attenzione con i Carbapenemici: breve stabilità in sol. acquosa (< 5-6 ore a t° ambiente). Consigliabile la infusione in 3-4 ore frazionando in 4 somministrazioni la dose giornaliera Benefici clinici dell’infusione continua dei β-lattamici Piperacillin/tazobactam 4.5g 6 hrly–mainly P.aeruginosa Lorente L, et al. Int J Antimicrob Agents. 2009 33: 464-8 Benefici clinici dell’infusione continua dei β-lattamici - revisione sistematica di studi randomizzati - Roberts JA et al. Crit Care Med 2009 ; 37:2071-78 Il principale determinante di efficacia è rappresenato dal rapporto tra la Cmax e la MIC. Se Cmax/MIC > 10 12 anche per un breve periodo della giornata terapeutica → elevata efficacia Concentrazione (mg/dl) 100 90 80 70 60 Cmax/MIC Cmax/MIC 50 Cmax/MIC Cmax/MIC Cmax MIC 40 30 20 10 0 ora 11 88 16 16 Aminoglicosidi: dose unica giornaliera 58% Guarigione batteriologica p < 0.005 81% 2 dosi giornaliere Dose unica giornaliera 66% Guarigione clinica p < 0.001 83% 0 20 40 60 80 100 Marick et al. JAC 1991 28:753-64 AMINOGLICOSIDI Vantaggi della dose unica giornaliera • • • • • • • Facile da calcolare ( Genta, Tobra 4-8 mg/kg, Amikacina 15-30 mg/kg)) Garantisce livelli di picco (Cmax/MIC >8-10): TDM: 30-40 mg/l) Favorisce la penetrazione tessutale Facile da somministrare Nefro/ototossicità uguale o forse minore Ridotto rischio di resistenze Minori costi Aminoglicosidi • Mai oltre 3-5 giorni di terapia • Oltre questa durata ( es endocardite) dosare la concentrazione di valle per predire la tossicità • Penetrazione nel polmone 32-54% delle concentrazioni plasmatiche • Dosaggio negli obesi: Peso in eccesso x 0,45 + peso ideale • Tossicità renale media : Genta 14%, Tobra 12,9 %, Amikacina 9,4% • Ototossicità: in genere solo oltre i 5 gg ma c’è una rara forma geneticamente determinata Dosaggio plasmatico della gentamicina •Durata < 3 giorni •Non dosare salvo: -Clearance créatinine < 30 ml/min: livelli di valle •Durata > 5 giorni •Un livello di valle poi 2 volte/settimana -Patient grave: livello di picco Livello di picco (Cmax) = Efficacia – Da raccogliere 30’ dopo la fine dell’infusione Permette di modificare la dose Livello di valle (Cmin) = Tossicità Da inviare dopo 24 ore, prima della infusione successiva – Permette di modificare l’intervallo tra 2 infusioni Concentrazioni • Terapia empirica patogeno e MIC non noti Picco (mg/L) Gentamicinemia 30-40 Valle (mg/L) < 0.5 MIC conosciuta : obiettivo di Picco = ≥ 8-10 volte la MIC Un altro determinante di efficacia è rappresenato dal rapporto tra l’area sotto la curva della [ ] plasmatica (AUC) e sopra la MIC. Concentrazione (mg/dl) 100 90 80 70 60 Cmax/MIC Cmax/MIC 50 Cmax MIC 40 30 20 10 0 ora 1 1 88 16 16 Mutation Prevention Concentration Karl Drlica, JAC 2003; 52, 11-17 RIVALUTAZIONE DELLA TERAPIA ANTIBIOTICA PRESCRITTA A 48-72 ore • • • prima idea sull’efficacia risposte degli esami batteriologici e degli antibiogrammi de-escalation (spettro, associazione- monoterapia, costo) “De-escalation” In case of empiric therapy: The first day of therapy broad-spectrum antibiotics depending on: Resistance surveillance Previous use of antibiotics After culture results (day 2 or 3): De-escalate to narrow-spectrum antibiotic or/and less number of antibiotics. Terapia sequenziale (Switch therapy) • Trattamento e.v per 48-72 h • Stabilità clinica • Miglioramento dei segni di infezione • Sfebbramento da 24-48 ore • WBC, PCT, PCR in miglioramento • Raggiungimento di adeguate concentrazioni nel sito di infezione • Funzionalità intestinale normale • Buona compliance VANTAGGI DELLA TERAPIA ANTIBIOTICA SEQUENZIALE • Riduzione dei costi ( circa 560 dollari per • • • • • paziente) Riduzione dei tempi di ricovero Riduzione dei costi intangibili Riduzione dei rischi di complicanze da infusione IV (sepsi, flebiti….) Riduzione dell’impegno infermieristico Riduzione del rischio di punture accidentali QUALE MOLECOLA PUÒ ESSERE UTILIZZATA NELLA TERAPIA SEQUENZIALE? Stesso farmaco Buona biodisponibilità Metronidazolo (80%), Clindamicina (90%) Co-trimossazolo (90%), Linezolid (100%), Rifampicina (100%) Ciprofloxacina (70%), Levofloxacina (95%), Fluconazolo (95%), Voriconazolo (100%) Amoxicillina (75%) Amoxi/clavulanico (60%) Azitromicina (40%) Stesso farmaco Ridotta biodisponibilità Claritromicina (55%) Farmaco differente Buona biodisponibilità Farmaco differente Ridotta biodisponibilità Ceftazidime IV ->Ciprofloxacina (70%) Cefazolina IV-> Cefalexina (90%) Meropenem IV -> Cipro + Metronidazolo (80%) Ceftriaxone IV -> Cefixime ( 40%) Ampi/sulbactam IV -> Amoxiclav (60%) Durata della terapia antibiotica • In genere 5-7 giorni ( con o senza l’ausilio della PCT). • Più prolungata (10-14gg) per Pseudomonas, Acinetobacter. • “Classicamente “ più prolungata per Endocardite, Osteomielite, Prostatite. Durata della terapia antibiotica • • • • Polmoniti CAP: 5-7gg HAP,VAP, HCAP: 7gg (14 gg se Pseudomonas o Acinetobacter) • • • Batteriemie CVC correlate CONS: 5-7gg Staf aureo e Staf lugdunensis: 4-6 settimane * Enterococco 7-14 gg Gram neg 7-14 gg Candida : 14 gg dopo la prima emo negativa • • • • (*): La durata può essere ridotta a 14 gg nei paz. Non diabetici, non immunodepressi, seil CVC è stato rimosso e non vi sono altri devices intravascolari, se TEE e US sono negativi, se la febbre e la batteriemia risolvono in 72 ore e se non vi sono evidenze di foci metastatici • Infezioni intraddominali: 4-7 gg • Pielonefrite 7 gg Infezioni delle vie urinarie IVU :semplici e complicate • IVU semplici = senza fattori di rischio di complicazioni : - Cistite e PNA della donna giovane senza fattori di rischio. - Cistite e PNA della donna > 65 anni senza comorbidità. • IVU complicate = con fattori di rischio di complicazioni : – Cistite complicata - PNA complicata - Prostatite. • Anche le IVU “semplici” evoluzione grave (uro-sepsi). possono avere una Fattori di rischio che definiscono le IVU complicate • Patologie organiche o funzionali: – residuo, reflusso, litiasi, tumore, catetere, atto chirurgico o endoscopico recente. • Co-morbidità: – diabete, immunodepressione, insufficienza renale… • Condizioni fisiopatologiche particolari: – Uomo: « Le IVU nell’uomo sono da considerare sistematicamente come prostatite» – Donna anziana (≥65 anni) con comorbidità – Bambino – Gravidanza – Urocoltura quando • Donna non gravida con cistite acuta che non migliora dopo terapia o che ha ricaduta precoce ( 2 sett) • Tutte le gravide al 1°controllo poi una volta per trimestre • Uomo con segni e sintomi di IVU • Paziente con CV e segni e sintomi di IVU dopo aver cambiato il CV • Sospetto di pielonefrite • Prima di un intervento chirurgico sull’apparato urinario o interventi/procedure ad alto rischio di sanguinamento della mucosa (è escluso il posizionamento o la sostituzione del CV) Colonizzazione urinaria Chi trattare? • Gravida • Pre-operatorio Chi non trattare? • Anziani • Donna non gravida • Donna diabetica • Paziente con danno midollare • Soggetto con CV a permanenza • Piuria in assenza sintomi IDSA CID 2005 Terapia empirica della cistite semplice - 1a scelta: - Fosfomicina trometamolo (FT) = 3 gr in dose unica (una busta; ) (Grado A); - 2a scelta (intolleranza a FT ) : - Nitrofurantoina 100 mg x 3 al di per 5 giorni (Grado A). Terapia antibiotica empirica della cistite complicata Nitrofurantoina 100 mg x4 7 giorni Cefixime Ceftibuten 400 mg x 2 /die 400 mg x 2 /die 5 giorni 5 giorni Ciprofloxacina 500-750 mg x2 5 giorni Levofloxacina 500-750 mg/die 5 giorni Terapia antibiotica mirata della cistite complicata • • • • • • Amoxicillina Cefixime Ceftibuten Cotrimossazolo Fluorochinoloni Nitrofurantoina • • Non utilizzare i chinoloni di 1a generazione (anche se l’isolato appare sensibile). Da evitare i fluorochinoloni se l’antibiogramma rivela resistenza ai chinoloni di 1a generazione, per il rischio di selezionare un mutante con alto livello di resistenza (Grado A) Evitare trattamenti in monodose o brevi (fosfomicina trometamolo in monodose, FQ in monodose o per 3 gg) • = 5 giorni = 5 giorni = 5 giorni = 5 giorni = 5 giorni = 7 giorni PNA Giovane donna senza condizioni particolari Altre situazioni Contesto? PNA semplice Non Severa Gestione ambulatoriale Severa PNA complicata Gravità? Ospedalizzazione Terapia antibiotica della PNA Trattamento empirico o mirato: • Ceftriaxone o cefotaxime IV o IM • FQ (cipro o levofloxacina) dall’inizio per via orale (IV se impossibile), (attenzione R se FQ negli ultimi 6 mesi) oppure, • se sepsi severa : aggiunta di un aminoglicoside per 3 giorni • (es Gentamicina 5 mg/kg/die monodose im o ev) • se allergia : aminoglicoside in monoterapia. Passaggio a terapia orale (dopo risultati dell’antibiogramma) : • amoxicillina, • o amoxicillina-acido clavulanico, • o cefixime/ceftibuten, • o ciprofloxacina o levofloxacina. Durata totale del trattamento : 7 giorni Trattamento empirico della prostatite – C3G iniettabili (C3G orali bassa diffusione)+/aminoglicosidi per 1-3 giorni ( forme gravi) – FQ : eccellente diffusione, (ma vale la regola dei 6 mesi precedenti): • ciprofloxacina o levofloxacina Trattamento mirato della prostatite acuta Se c’è ritenzione urinaria preferire l’epicistostomia al CV – Cotrimossazolo x 2 settimane – Fluorochinoloni x 2 settimane Se batteriemia o ascesso prostatico trattare per 3-4 settimane ( drenare ascessi > 10 mm) Trattamento mirato della prostatite cronica Prostatite cronica batterica : trattare per 3-4 settimane se il germe è sensibile ai FQ, trattare per 2-3 mesi il germe è resistente ai FQ. Associare un macrolide per l’effetto su biofilm e su Chlamydia. • Fattori di rischio per Germi resistenti ( MDR) Recente ricovero o degenza prolungata Recente terapia antibiotica ( soprattutto cefalosporine o chinolonici) Ospite di Casa di Riposo Precedente colonizzazione da parte di germi resistenti Dialisi Ulcere da decubito Catetere urinario CVC PEG Resistenza di E. coli RER 2011 Urocolture Amoxiclav 25 % Cefalosporine 3°Gen 14,7% Chinoloni 32,5% Aminoglicosidi 12,1% Bactrim 28,3% Nitrofurantoina 1,5% Monuril 2,9% IVU: Trattamento empirico dei pazienti gravi e/o con fattori di rischio per MDR: • Meropenem • Piperacillina-tazobactam + Aminoglicoside • Ceftazidime + Aminoglicoside Candiduria • Ripetere l’esame ( contaminazione?) • Ricercare diabete o anomalie anatomiche o funzionali • Trattare i fattori predisponenti (diabete , rimuovere o cambiare il CV, sospendere eventuali antibiotici) • Se è asintomatica trattare solo pazienti ad alto rischio ( prematuri, neutropenici, candidati a procedure urologiche). • In ICU pensare alla candidiasi disseminata (50% dei pazienti con candidemia hanno candiduria) • Se permane dopo la sostituzione del CV >>>>ecografia • Trattare i pazienti instabili, con evidenza di infezione renale o candidemia. Tampone superficiale di ulcere • Non è un metodo adatto per la messa in evidenza dei batteri realmente responsabili dell'infezione • La diagnosi di infezione è clinica e non laboratoristica • Il limite del tampone è quello di raccogliere soprattutto flora aerobica colonizzante e di non permettere l’isolamento degli anaerobi obbligati. • Il tampone va effettuato solo nei casi in cui le altre tecniche (aspirazione, biopsia) non possano essere applicate. • Enterococco e Pseudomonas sono praticamente sempre colonizzanti Come documentare microbiologicamente l'infezione acuta delle ulcere? • Biopsia tissutale (punch biopsy o biopsia incisionale) E’ la metodica da privilegiare – prelevare 2-3 frammenti di tessuto in zone differenti della lesione, porli in un contenitore sterile con aggiunta di alcune gocce di fisiologica sterile ed inviarli immediatamente in laboratorio. • Prelievo (aspirazione, biopsia, tampone) di tessuto profondo dopo currettage - Permette di prelevare tessuto dopo raschiatura della base dell'ulcera con un bisturi sterile. Indicazioni all’uso topico degli antibiotici: • • • • • • • • • • • • Trattamento locale dell’impetigine ( Ac fusidico, Mupirocina) Trattamento locale delle ulcere maleodoranti con Metronidazolo Terapia delle Infezioni oculari – Profilassi in chirurgia oculare SDD per la prevenzione della VAP Antibiotici non assorbibili nella chirurgia elettiva del colon Creme antimicrobiche nel sito di inserzione del CVC nei dializzati Mupirocina nasale per lo stato di portatore di Stafilococco Vancomicina orale per il Clostridium difficile Cemento antibiotato nelle protesi ortopediche Spugne di collagene impregnate di gentamicina in CCH e Ortopedia Biglie con antibiotico nella chirurgia delle fratture Metronidazolo nella vaginosi batterica “Pace ai germi di buona volontà” • La colonizzazione batterica è indispensabile per la cicatrizzazione , l’uso di antibiotici o antisettici può essere controproducente • Una infezione compromette la cicatrizzazione e deve perciò essere trattata • Nella terra di nessuno si trova la “colonizzazione critica”