"L'EVOLUZIONE DELL'ANTIBIOTICO TERAPIA IN
SUINICOLTURA E IL RUOLO DEL MEDICO
VETERINARIO" .
MONTICHIARI 6 DICEMBRE 2013
Prof.ssa Clara Montesissa
[email protected]
DIP Biomedicina comparata e Alimentazione Padova
1
CORRETTO UTILIZZO DEGLI
ANTIBATTERICI
TERAPIA ANTIBATTERICA
QUALE ANTIBATTERICO UTILIZZARE? quali criteri per la scelta ?
CLINICI (primo e più comune approccio)
MICROBIOLOGICI (indicazione da isolamento e antibiogramma)
FARMACOLOGICI (caratteristiche specifiche del farmaco nell’animale)
QUALE GRADO DI CONOSCENZA DEL FARMACO E DEL MO
NELL’ANIMALE?
•QUALI VARIABILI POSSONO INTERFERIRE ?
2
CORRETTO UTILIZZO DEGLI
ANTIBATTERICI
DIAGNOSI MICROBIOLOGICA
TERAPIA PRECOCE
SCELTA ANTIBIOTICO SPETTRO MIRATO – STRETTO
PREVIA IDENTIFICAZIONE DEL MICROORGANISMO
-REALTA’ IN CAMPO
-NECESSITA’ D’INTERVENTO TEMPESTIVO
-PRATICABILITA’ DELLA SOMMINISTRAZIONE
COSTI SOSTENIBILI
TEORIA
PRATICA
nel 60-70 % DEI CASI NESSUNA EVIDENZA DI LABORATORIO DI
MALATTIA BATTERICA IN ATTO
•30% DEI CASI IMPIEGO DI ANTIBIOTICO AD AMPIO SPETTRO = INUTILE
CON AUMENTO DELLA FLORA BATTERICA RESISTENTE
3
La formula, lo spettro, la tossicità
.
e la resistenza
Caratteristiche dinamiche
Meccanismo
Spettro
resistenza
tossicità
Aminoglycosides
Protein synthesis, Cell Gram (-), Gram (+), Not Inactivation, Exclusion, Nephrotoxic, NMJ
membrane leak
anaerobes
Reduced affinity
block, Ototoxic,
Vestibular
Cephalosporins
Cell Wall Synthesis
Gram (+), Gram (-)
Inactivation, Exclusion, Hypersensitivity,
Reduced Affinity
Immune reactions,
Drug Fevers
Fluoroquinolones
DNA Gyrase
Gram (+), Gram (-),
Mycoplasma, Not
anaerobes
Altered binding
Macrolides
Protein synthesis
Gram (+), Mycoplasma Exclusion
Penicillins
Cell Wall Synthesis
Gram (+), Gram (-)
Inactivation, Exclusion, Hypersensitivity
Reduced Affinity
Sulfonamides
Folic Acid Synthesis
Gram (+), Gram (-),
Protozoa
Competition, Alternate Immune reactions
Pathways, Reduced
(KCS, polyarthritis),
Affinity
Nephrotoxic, Hemolytic
anemia, depression
anemia
Tetracyclines
Protein synthesis
Gram (+), Gram (-),
mycoplasma,
Rickettsia, Chlamydia
Exclusion
Cartilage damage
(juveniles)
GI intolerance, NMJ
block, Myocardial
depression
Nephrotoxic, GI
4
irritation, Hepatotoxic,
Phototoxic,
Dental/Bone (juveniles
APPROCCIO INTEGRATO
PK/PD
Fattori legati al
farmaco
Formulazione
Farmaco
Solubilità
Permeabilità
Eccipienti
Palatabilità
Dinamica
Effetto
ottimale
Cinetica
Fattori legati alla
specie
Anatomia GI
Tempo di transito GI
Volume secrezioni GI
Permeabilità
intestinale
Legame proteico
Metabolismo
Eliminazione
pH secreti
Sali biliari
PKPD
Fattori legati alla
dinamica
Meccanismo di azione
Presenza del target
Spettro antimicrobico
Attività battericida o
batteriostatica
5
.
COME INDIVIDUARE
ANTIBATTERICO
ANTIBIOGRAMMA I valori standard di sensibilità variano per ciascun
microrganismo e sono basati sulla concentrazione del farmaco nel dischetto
correlata alla concentrazione plasmatica di farmaco che può essere raggiunta
senza la comparsa di effetti tossici.
"sensibile", quando l'antibiotico risulta efficace ai dosaggi comunemente
raccomandati,
"intermedio", quando la crescita batterica è inibita solo al dosaggio massimo
raccomandato,
"resistente", quando l'antibiotico dovrebbe essere utilizzato a dosaggi che
risulterebbero tossici nell'organismo.
Example Formulary for Poultry
Le indicazioni del laboratorio
Respiratory system:
E. COLI
farmaco principio attivo
Prima scelta
*
Doxciclina
*
Ossitetraciclina
• Sulfachinossalina
•*
Trimethoprim / sulfonamidico
Seconda scelta
*
Amoxicillina
*
Ampicillina
*
Flumechina
*
Lincomicina / spectinomicina
Terza scelta
*
Difloxacin
*
Enrofloxacin
NB doxiciclina va preferita
alla De
ossitetraciclina
per la migliore
Poultry Practice
Achterhoek
biodisponibilità
7
Grouping
Definition
Prima scelta
Terapia empirica con antibatterici noti come efficaci nella
storia dell’animale
•non criticamente importanti per l’uomo
•Spettro ristretto
No senza il supporto diagnostico.
La presenza di germi resistenti nella storia dell’animale o
Seconda scelta
dell’ allevamento deve essere supportata da dato di
laboratorio AB o MIC
Possibilmente nel singolo animale
•Antibiotici criticamente importanti per la salute umana
Terza scelta
•No
solo se non esistono alternative
•che devono documentate da AB e anche da dati scientifici
Solo in singoli individui e terapia iniettabile.
Proibiti
2/5/2014
No mai farmaci poibiti per uso in animali in produzione
Practice (EU)
De Achterhoek
(Annex Table 1Poultry
of Regulation
No. 37/2010)
8
Group
Penicillins (betalactams)
Active Ingredient
Cloxacillin
Dicloxacillin
Methicillin
Nafcillin
Oxacillin
MRL
all
all
none
H
all
Fenoxymethylpenicill Pi,P
in=
Penicillin V
Active against
G+ bacteria
Small
G+ bacteria incl.
Clostridium
Small
G+ bacteria incl.
Pasteurella,
Mannheimia,
Actinobacillus,
Haemophilus,
Histophilus
Remarks
Benzylpenicillin =
Penicillin G
Penethamaat
hydrojodide
all
Amoxicillin
Ampicillin
Clavulanic acid
Pivampicillin
all
all
C, Pi
none
Broad
G+ and G- bacteria, Individual animals
anaerobes
none
C
C
C
None
C
C,S,G
None
Broad
G+ bacteria
including penicillins Individual animals
producing
staphylococci.
Enterococci are
resistant,
Individual animals
G- bacteria
moderate sensitive.
C
C, Pi,H
Mam
None
Broad
G+ and G-bacteria
Cefalosporins (beta- Cefadroxil
lactams)
Cefacetril
Cefalexin
Cefalonium
Cefalothin
Cefapirin
Cefalozin
Cefuroxim
Cefoperazon
Cefquinome
Ceftiofur
Cefovecin
2/5/2014
Tetracyclinen
Spectrum
Small
Chloortetracyclin
Doxycyclin
Oxytetracyclin
Mam
Poultry
Practice De
Achterhoek
Broad
All
C,Pi,H
All
G+ and G- bacteria
anaerobes except
Pseudomonas,
Individual animals,
no alternatives
9
CORRETTO UTILIZZO DEGLI
ANTIBATTERICI
linee guida per uso antibatterici in veterinaria in
Germania dal 2000
spectrum of antibacterial activity as narrow as possible;
margin of safety (dose ratio of desired and adverse effects)
as high as possible;
good tissue penetration if necessary
No Enro or Cephalosporin unless…….
DOBBIAMO COMBINARE
MdA CON CUI IL FARMACO (farmacodinamica)
INIBISCE LA REPLICAZIONE BATTERICA (batteriostatico)
O UCCIDE IL MICRORGANISMO (battericida)
CON
LA CAPACITA’ DEL FARMACO DI RAGGIUNGERE E PENETRARE IN VIVO IL
TESSUTO SEDE DELLA INFEZIONE E DEL PROCESSO INFIAMMATORIO
10
(farmacocinetica)
DISTRIBUZIONE
PARADOSSO DI POLLYANNA
FARMACO POCO SENSIBILE IN VITRO MA TERAPIA EFFICACE
RAGGIUNGE E PENETRA FACILMENTE IL TESSUTO E SI CONCENTRA
FARMACO ALTAMENTE EFFICACE IN VITRO MA TERAPIA INEFFICACE
NON RIESCE A RAGGIUNGERE O PENETRARE ADEGUATAMENTE NEL
TESSUTO
PROPRIETA’ FARMACOLOGICHE
VANNO AD INTERFERIRE CON I CRITERI CLINICI E/O MICROBIOLOGICI
FACENDO SI CHE SI OTTENGA NELLA PRATICA UNA RISPOSTA
MOLTO DIVERSA DA QUELLA ATTESA
OLTRE AL FIASCO TERAPEUTICO (EVIDENTE SUBITO )
POSSO INCORRERE INPERICOLOSE PRESSIONI SUI MICRORGANISMI CON
INDUZIONE/SELEZIONE DI FENOMENI DI RESISTENZA (EVIDENTI DOPO) 11
DISTRIBUZIONE
LA RELAZIONE PK/PD CHE STA ALLA BASE DELL’EFFICACIA?
DISTRIBUZIONE DEL FARMACO
ANTIBATTERICI E ANTIINFIAMMATORI
ACIDI O BASI DEBOLI
MOLECOLE POLARI PRESENTI NELL’ORGANISMO IN QUANTITA VARIABILI
DA FARMACO A FARMACO E IN FUNZIONE pH
IN FORMA NON IONIZZATA E IONIZZATA
IONIZZATA IMMOBILE
NON IONIZZATA PASSA MEMBRANE
IONIZZATA SERBATOIO IN ESAURIMENTO
NON IONIZZATA DISTRIBUISCE NELL’ORGANISMO
12
DISTRIBUZIONE
13
DISTRIBUZIONE e MO intra e extra-cellulari
14
DISTRIBUZIONE
15
DISTRIBUZIONE
VD Dose/Co
(<0.3 L/kg)
(0.3 – 1 L/kg)
(> 1 L/kg)
Penicilline
Cefalosporine
Florfenicolo
Sulfamidici
Fluorochinoloni
Macrolidi
Aminoglicosidi
FANS
Trimetoprim
Tetracicline
Metronidazolo
Rifampicina
16 di 64
DISTRIBUZIONE
Liposolubilità di farmaci antibatterici e loro distribuzione
Farmaco
Effetti sulla distribuzione nei tessuti
Molecole ad alta lipofilicità
Attraversano le membrane cellulari. Penetrano in
Fluorochinoloni, tetracicline lipofile (minociclina, tutti i fluidi trans cellulari e intracellulari: fluido
doxiciclina), nitroimidazoli, rifamicine, fenicoli
prostatico secrezioni bronchiali, fluido cerebrospinale no tetraciclina e rifampicina)
Molecole polari poco lipofile
Acidi
Betalattami (penicilline, cefalosporine),
inibitori delle betalattamasi (clavulanati)
Basi
Aminoglicosidi, aminociclitoli, polimixine
Non permeano velocemente le membrane cellulari.
Concentrazioni efficaci possono essere ottenute nel
liquido sinoviale, pleurico e peritoneale meno
facilmente
nei fluidi intracellulari, liquido
cerebro-spinale, latte
Molecole da moderata a alta lipofilicità
Acidi deboli:
sulfonamidi
Basi deboli :
macrolidi, lincosamidi, pleuromutiline, chetolidi,
diaminopirimidine
Anfoteri ossitetraciclina, clorotetraciclina
SI fluidi trans cellulari e intracellulari.
liquidi cerebro-spinale e oculare DIPENDE
proteine plasmatiche e dalla lipofilia.
Sulfonamidi e diaminopirimidine macrolidi e
pleuromutiline, basi deboli, sono intrappolate nei
fluidi più acidi del plasma (fluido epitelio
17
bronchiale, macrofagi polmonari, urina bovina).
DOSE E FREQUENZA
18
.
LA FARMACOCINETICA
19
CONCENTRAZIONI EMATICHE
20
EFFICACIA E CONCENTRAZIONI
EMATICHE
7
Antimicrobial conc (ug/ml)
C max (Injection, bolus)
6
5
Area under the curve (AUC)
4
Steady state (feed, water)
3
MIC for bacterium
Time > MIC
2
1
0
0
4
8
12
16
20
24
Hours
Injection
Water/feed
MIC
21
PARAMETRI PK/PD
PK /PD
T> MIC
Cmax/MIC
AUC/MIC
22
VECCHI FARMACI E NUOVE VALUTAZIONI
AMN APR
23
PARAMETRI CINETICI E MIC IN
MEDICINA UMANA
Ottimizzare efficacia e ridurre la resistenza
Antibiotico
β-Lattamine
Chinoloni
Aminoglicosidi
PK/PD
indice
Obiettivo
Valore
critico
Tempo>MIC Massimizzare il
50-100%
tempo di
intervallo di
esposizione
dosaggio
24h
AUC/MIC
Cmax/MIC
Ottimizzare la
quantità di AB
somministrata
125 h
Ottimizzare la
concentrazione
picco
10
24
.
INTERVALLI SOMMINISTRAZIONE
DOSE E FREQUENZA
25
CEFALOSPORINE EFFICACIA
26
BETA LATTAMINE E FREQUENZA DI
SOMMINISTRAZIONE
SE BATTERIOSTATICO E TEMPO DIPENDENTE LE CONCENTRAZIONI
SEMPRE SUPERIORI > 4MIC E RISPETTO INTERVALLO DI
SOMMINISTRAZIONE ATTENTAMENTE RISPETTATO
27
AMINOGLICOSIDI
FARMACOCINETICA
ASSORBIMENTO Rapido assorbimento sistemico solo per via
parenterale (EV, IM);
30-60 minuti si raggiungono livelli terapeutici ottimali Scarso o
nullo assorbimento per os Via orale = topica
Diffondono solo in sede extracellulare (non passano le membrane), essendo
idrosolubili con valori di pKa tra 8 e 11 (in forma dissociata a tutti i pH fisiologici)
DISTRIBUZIONE
Vd basso (0.3 l/kg)
BUONA (Spazi extracellulari); muscoli, bile, liquido peritoneale (meno in liquido
pleurico, sinoviale, pericardico e latte).
NON passano barriera emato- liquorale, anche a meningi infiammate;
PASSANO LA BARRIERA PLACENTARE
Proporzionale alla funzionalità
ELIMINAZIONE RENALE
ACCUMULO IN CORTECCIA RENALE
28
AMINOGLICOSIDI: FREQUENZA DI
SOMMINISTRAZIONE E TOSSICITA
Frequenza di somministrazione aminogli cosidi iniettabili (SISTEMICI)
Ideale una sola volta al giorno alla dose massima consentita
Perché battericida concentrazione dipendente ma con tossicità
Cmax/MIC = 8-10
SOGLIA TOX
Cmax 30 mcg/ml
MIC di 3 mcg/ml,29
AMINOGLICOSIDI
FARMACOCINETICA
BATTERICIDA CONCENTRAZIONE DIPENDENTE CON TOSSICITA
LA CONCENTRAZIONE EFFICACE DEVE ESSERE SUPERIORE ALLA MIC
PER BUONA PARTE DELL’INTERVALLO MA L’INTERVALLO DI
SOMMINISTRAZIONE PUO ESSERE ANCHE PIU LUNGO GRAZIE ALLA 30
COPERTURA EFFETTO PAE
FLUOROCHINOLONI
31
PARAMETRI CINETICI E MIC IN
VETERINARIA
• Beta-lattamine:
• Rimanere sempre al di sopra di 4xMIC
– ma 40-70% del T>MIC per efficacia
• Aminoglicosidi:
– Ottenere almeno un picco di 8x MIC
• Fluorochinoloni:Cmax /MIC > 8
AUC/MIC > 100
• Batteriostatici sono Concentrazione e tempo dipendenti
– AUC/ MIC 25 a 100 concentrazione media > MIC max 2 volte
32
DISTRIBUZIONE DI MACROLIDI
PLEUROMUTILINE E FLUOROCHINOLONi
PLEUROMUTILINE
TIAMULINA E VALNEMULINA
SPETTRO D’AZIONE BATTERI GRAM+, Clostridi,
Micoplasmi, Haemophilus, Campylobacter,
inibiscono la sintesi proteica legandosi alla subunità
50S del ribosoma batterico
sono potenti inibitori della peptidil transferasi (rRNA)
impediscono il corretto posizionamento del tRNAs
necessario per la sintesi della catena polipetidica
PER QUESTO MOTIVO L’ASSOCIAZIONE CON
BATTERICIDI (es: -lattamine) RISULTA SPESSO IN
INDIFFERENZA O ANTAGONISMO
34
DISTRIBUZIONE tiamulina iniettabile
14
Tiamulin conc (ug/ml)
Farmacocinetica tiamulina iniettabile
12
(McKellar et al,
2004)
10
8
6
4
2
0
0
6
12
18
24
30
36
42
48
54
60
66
Plasma
Lung
Colon contents
Mhp MIC90
App MIC90
Bhd MIC90
72
Tiamulin conc (ug/ml)
TIAMULINA
0.5
0.45
0.4
0.35
0.3
0.25
0.2
0.15
0.1
0.05
0
Tiamulin in water
0
3
6
9
12
15
18
Tiamulin dose (mg/kg bwt)
Tiamulin water plasma
Mhp MIC50
Tiamulin feed plasma
Mhp MIC90
21
Tiamulin conc (ug/ml)
0.5
0.45
0.4
0.35
0.3
0.25
0.2
0.15
0.1
0.05
0
TIAMULINA
Tiamulin in water
0
3
6
9
12
15
18
Tiamulin dose (mg/kg bwt)
Tiamulin water plasma
Mhp MIC50
Tiamulina dose (mg/kg bwt)
13.2
acqua 120ppm
mangime 220
ppm
20.9
180 ppm in
acqua
Tiamulina acqua
polmone (ug/ml)
4.3
8.5
Tiamulina acqua
plasma (ug/ml)
0.23
0.45
Tiamulina mang polmone
(ug/mg)
1.99
-
Tiamulina mangi plasma (E)
(ug/ml)
0.1
-
Tiamulin feed plasma
Mhp MIC90
21
TILMICOSINA
TIM ( µg/ml )
2,0
1,5
Cinetica
plasmatica
della
somministrazione di TILMICOSINA
bolo orale 10 mg/kg
GIORNO 1
GIORNO 6
1,0
0,5
0,0
0
2
4
6
tempo (ore)
8
10
12
Day 1
Day 6
Mean±
± SD
Mean ± SD
C max
( µg/mL )
1,31 ± 0,65
1,30 ± 0,63
T max
(h)
0,66 ± 0,30
0,56 ± 0,29
AUC0-∞ (h*µg/mL)
3,59 ± 0,63
3,31 ± 0.63
MRT
(h)
5,29 ± 1,35
6,85 ± 3,09
(h)
2,60 (0,77-6,41)
38
4,31 (1,65-11,55)
t 1/2
§
DISTRIBUZIONE TILMICOSINA
CONIGLIO
1000
TIM ↑>> plasma
aumenta durante il trattamento
µ g / mL
Polmone e PAM
Polmone 2 gg = 5 xplasma
Polmone 5 gg = 8 xplasma
PAM = > 300 x plasma
Dopo la sospensione della terapia
Veloce decremento nel polmone
Più lento nei PAM
Dopo 1 giorno 136 ± 62 mg/mL
Dopo 3 giorni
44 ± 13 µg/mL
100
10
1
0,1
0,01
PAM
D2
D5
D7
lung
plasma
W1
W3
39
MACROLIDI
40
FLUOROCHINOLONI
FLUMECHINA e ENROFLOXACINA
Concentrazioni plasmatiche , polmonari, intestinali e epatiche (ng /g)
24 ore dopo 5 giorni di trattamento
41
FENICOLI
Fenicoli
Attività battericida
Resistenza ridotta
42
FENICOLI
43
CONCLUSIONI
TANTO PIU’ MIRATO E PRECOCE E’ L’INTERVENTO
TANTO MAGGIORE E’ L’EFFICACIA di ELIMINAZIONE DEI M.O.
Il dosaggio inadeguato degli antibiotici è probabilmente uno dei
principali fattori di rischio per la resistenza
L’indicazione di dosaggi specifici per le differenti infezioni potrebbe
essere un punto importante nella lotta all’antibiotico resistenza
La possibilità di dare tali indicazioni sulla base della valutazione PKPD e oggi una possibilità concreta e valutata dagli organismi
scientifici
VALUTAZIONI CINETICHE IN ANIMALI INFETTI
MIC AGGIORNATE
DATI EPIDEMIOLOGICI DEFINIZIONE DEI BREAKPOINT
FARMACOVIGILANZA
LIMITARE E VIGILARE L’USO IN DEROGA
44
LE ASSOCIAZIONI
45
RAZIONALE DELLE ASSOCIAZIONI
Associazioni tra antibatterici
le principali ragioni che giustificano l’utilizzo delle
associazioni autorizzate
NON sono solo X ampliamento dello spettro
-conseguimento di un effetto sinergico
-ritardata comparsa di ceppi resistenti nei trattamenti
prolungati
-terapia empirica per eziologia non nota
-soppressione o prevenzione di possibili superinfezioni
-riduzione delle dosi e quindi della tossicità dei singoli
componenti dell’associazione
-protezione di uno dei componenti l’associazione
46
ASSOCIAZIONE
BETA LATTAMINE -AMINOGLICOSIDI
RAZIONALE = ALLARGAMENTO DELLO SPETTRO E COMPLETAMENTO
AZIONE DEL BATTERICIDA BETA-LATTAMINA DA PARTE DELL’AMINO
GLICOSIDE
LA DIVERSA DINAMICA CONSENTE AZIONE LESIVA SULLA PARETE
CELLULARE CHE PERMETTE UNA MIGLIORE PENETRAZIONE ALL’INTERNO
DEL BATTERIO
-LE DIVERSE AZIONI BATTERICIDE CONSENTONODI AGGREDIRE I BATTERI
CON DUE MECCANISMIDIFFERENTI CHE NON INTERFERISCONO TRALORO
L’EFFETTO POST-ANTIBIOTICO DELL’AMINOGLICOSIDE ASSICURA UNA
MAGGIORE DURATA D’AZIONE ANCHE QUANDO LE CONCENTRAZIONI DI
ANTIBIOTICO SCENDONO AL DI SOTTO DEI VALORI DI MIC SITUAZIONE
CHE SAREBBE NEGATIVA PER LA SOLA BETA-LATTAMINA
LIMITI:
-CINETICA POCO FAVOREVOLE (basso Vd)
47
-I MICOPLASMI NON SONO INCLUSI NELLO SPETTRO
-TRATTAMENTI RIPETUTI O FORME L.A.
Associazioni autorizzate
SULFAMIDICI E DIAMINO PIRIMIDINE
SPETTRO D’AZIONE VASTO, COMPRENDENTE BATTERI GRAM+
(strepto e stafilococchi, pneumococchi, actinobacilli)
E GRAM-(più limitato pasteurelle, shigelle, coli) E PROTOZOI
(coccidi, toxoplasmi)
MDA EFFETTO BATTERICIDA SOLO SE RISPETTATO 5:1
IN VIVO VERO SOLO IN DETERMINATI DISTRETTI TISSUTALI (es
rene o intestino se somministrato per os)
-Vd LIMITATO (sulfamidici)
TRATTAMENTI RIPETUTI
-RESISTENZE (esistenti e a rapida insorgenza)
-GRAM–E MICOPLASMI POCO SENSIBILI (M. fuori dallo spettro)
48
Associazioni autorizzate
MACROLIDI O PLEUROMUTILINE + TETRACICLINE
Batteriostatico + batteriostatico
Differente Mda
Inibizione sintesi proteica inattivazione attività sub Ribosomiale 30 S e 50 S
Prodotti
Tiamulina clortetraciclina, doxicilina
Tilosina + clortetraciclina ossitetraciclina,
Tilosina + spectinomicina
Tilosina + sulfametazina
Razionale Ampliamento dello spettro e potenziamento dell' attività
INTERAZIONI FARMACODINAMICHE
batteriostatico+batteriostatico, probabile effetto additivo
(eccezione l’associazione sulfamidico-trimetoprim: il doppio blocco
sequenziale nella sintesi di acido tetraidrofolico, determina un effetto
sinergico ) [E+F]
battericida+battericida, possibile effetto sinergico (benzilpenicillinastreptomicina: agendo sulla parete cellulare, la benzilpenicillina facilita
l’entrata della streptomicina all’interno della cellula batterica) [A+B]
battericida+batteriostatico, possibile effetto antagonista (il
batteriostatico, bloccando la crescita batterica, “toglie substrato”
all’azione del battericida) [C+D].
Eccezione: la polimixina, o altri antimicrobici che agiscono sulla
parete/membrana cellulare, facilitano l’accesso dell’altro componente
50
INTERAZIONI
FARMACODINAMICHE
51
INTERAZIONI
FARMACODINAMICHE
52
interazioni farmaceutiche
eccipienti e ingredienti
ASSOCIAZIONI ESTEMPORANEE
cambiamenti del pH della soluzione = inattivazione
degradazione riduzione della solubilità di uno o più principi attivi (ad
esempio tutte le β-lattamine sono molto sensibili all’acidità) =
diminuzione, fino alla scomparsa, dell’effetto terapeutico
interazioni dei veicoli (veicolo acquoso + veicolo oleoso),
eccipienti, conservanti, addensanti, disperdenti, emulsionanti =
riduzione della solubilità e precipitazioni dei principi attivi
possibilità di scambio di ioni in soluzione con formazione di sali diversi
reazione tra molecole debolmente acide (penicilline, sulfamidici)
con molecole basiche (aminoglicosidi) e formazione di complessi
inattivati
53
ASSOCIAZIONI E STUDI PER AIC
ASSOCIAZIONE DI PA CON SEMIVITA DIVERSA
54
ASSOCIAZIONI E STUDI PER AIC
Studi preliminari previsti per le associazioni di principi
attivi necessari ad ottenere l’Autorizzazione alla
Immissione in Commercio (AIC):
compatibilità dei veicoli e degli eccipienti con tutti i
principi attivi previsti nell’associazione
assenza di qualsiasi interferenza tra i principi attivi
associati
corretto rapporto quantitativo dei principi attivi ( non
necessariamente uguale a quello di utilizzo del singolo)
55
ASSOCIAZIONI E STUDI PER AIC
studi di cinetica dei principi attivi in associazione;
studio della frequenza di somministrazione nel rispetto della
velocità di eliminazione dei singoli principi attivi presenti
(vedi sulfamidico-trimetoprim)
valutazione della tossicità sull’associazione nel suo
complesso
esecuzione degli studi di deplezione residuale per la
determinazione di tempi di attesa sull’associazione nel suo
complesso.
56
GRAZIE PER L’ ATTENZIONE
[email protected]
57
