Aprile-Giugno 2014 • Vol. 44 • N. 174 • Pp. 105-111
FARMACOTERAPIA
Novità in tema di terapia antibiotica in età pediatrica
Susanna Esposito, Claudia Tagliabue, Samantha Bosis, Nicola Principi
Unità di Pediatria ad Alta Intensità di Cura, Università degli Studi di Milano, Fondazione IRCCS Ca’ Granda Ospedale
Maggiore Policlinico, Milano
Riassunto
Gli antibiotici sono farmaci essenziali per il trattamento delle infezioni batteriche e in età pediatrica, come conseguenza dell’elevata frequenza delle malattie infettive, sono utilizzati più di ogni altra classe di farmaci. A causa, però, di un uso eccessivo e a volte improprio, negli ultimi anni si è osservato un
aumento di ceppi batterici resistenti agli antimicrobici. Inoltre, l’assenza di studi registrativi sugli antibiotici in età pediatrica ha determinato la frequente
prescrizione di antibiotici off-label, con possibili errori nella posologia utilizzata. D’altra parte, un fattore favorente l’emergenza di resistenze agli antibiotici
è rappresentato dall’uso di dosaggi insufficienti. Tra le resistenze agli antimicrobici che negli ultimi anni hanno maggiormente complicato la terapia dei
pazienti pediatrici vi sono quelle di Staphylococcus aureus e di Mycobacterium tuberculosis. Questa revisione discute le problematiche emergenti sull’antibioticoresistenza, le difficoltà relative alle sperimentazioni dei farmaci antinfettivi in pediatria, le prescrizioni di antibiotici off-label, i nuovi antibiotici in
sviluppo che saranno disponibili in commercio nei prossimi anni e nuovi approcci proposti per superare le resistenze agli antimicrobici.
Summary
Antibiotics are a cornerstone to treat bacterial infections and children receive more frequently these drugs than any other class of medications. However, the improper and excessive use of antibiotics in the past decades increased the emergence of resistant bacterial strains. Moreover, the lack of
clinical trials focused on the pediatric population has been associated with the frequent prescription of off-label antibiotics in the first years of life, with
possible mistakes in the prescribed dose. On the other hand, mistakes in the dosage further increase the emergence of antimicrobial resistance. Among
the antimicrobial resistances that create several difficulties in treatment in pediatric age there are those of Staphylococcus aureus and Mycobacterium
tuberculosis. This review highlights the emerging problems related to antimicrobial resistance, the difficulties in performing clinical trials on antinfective treatment in pediatric age, the use of off-label antibiotics in the first years of life and the new molecules in development that should overcome the
problem of antimicrobial resistance.
Parole chiave: antibiotici, antibioticoresistenza, antimicrobici, farmaci off-label; malattie infettive pediatriche
Key-words: antibiotics, antibiotic resistance, antimicrobials, off-label drugs, pediatric infectious diseases
Metodologia della ricerca bibliografica effettuata
La ricerca degli articoli rilevanti degli ultimi 5 anni è stata effettuata
sul motore di ricerca PubMed, utilizzando le parole chiave: neonate
OR children OR adolescent AND antibiotic, neonate OR children OR
adolescent AND antinfective therapy, neonate OR children OR adolescent AND antimicrobial. Sono stati inclusi solo gli articoli in lingua inglese. Inoltre, sono stati anche considerati altri lavori rilevanti
pubblicati negli ultimi due anni, conosciuti dagli autori e relativi alle
principali novità in termini di sviluppo di antibiotici per il trattamento
delle malattie infettive del paziente di qualsiasi età.
Introduzione
Anche se il miglioramento delle condizioni igieniche e di nutrizione
della popolazione, insieme alla disponibilità di vaccini efficaci e sicuri, ha determinato un’importante riduzione dell’incidenza e della
morbilità delle malattie infettive, è ben noto il ruolo di assoluto rilievo
avuto a questo proposito dall’introduzione degli antibiotici nella pratica medica quotidiana (Nicolini et al., 2014). Tuttavia, l’importanza
di questi farmaci, recepita in modo chiaro e definito non solo dalla
classe medica ma dagli stessi malati, è diventata nel tempo un limite. Considerati prodotti salvavita, i farmaci antimicrobici sono stati
utilizzati anche in situazioni cliniche, nelle quali non erano strettamente necessari, con il risultato da un lato di aumentare in modo
significativo la spesa sanitaria e dall’altro di accelerare e magni-
ficare lo sviluppo di un fenomeno naturale, quello dell’emergenza
delle resistenze batteriche (Chiappini et al., 2013). Infatti, l’utilizzo
di prodotti in grado di eliminare la flora batterica anche saprofita
seleziona inevitabilmente gli stipiti resistenti. Se la pressione di selezione è contenuta, come avviene quando l’uso degli antibiotici è
limitato ai casi in cui questi farmaci sono essenziali, l’emergenza
delle resistenze avviene lentamente e incide in modo relativamente
modesto sulla frequenza di comparsa delle malattie non più trattabili
con l’antibiotico divenuto inattivo. Se, al contrario, la prescrizione
di antibiotici è estremamente elevata, la comparsa delle resistenze
è rapida e conduce in tempi brevi alla perdita di efficacia di questi
farmaci come comparsa di forme di malattia poco o nulla trattabili.
Il cattivo uso degli antibiotici è un fenomeno evidenziato da oltre
40 anni, riguarda tutte le specialità mediche ed è non poco aggravato dall’autoprescrizione e dalla pressione esercitata dagli stessi
malati (nel caso della pediatria, dai genitori) sulla classe medica
per l’inserimento di questi farmaci nella lista di quelli prescritti
per ogni forma di intervento terapeutico (Versporten et al., 2013).
Il progressivo incremento del problema delle resistenze batteriche
e delle patologie difficilmente trattabili è stato affrontato con l’immissione sul mercato di nuovi antibiotici solo fino all’inizio degli
anni ’90. Al di là di questo periodo, la ricerca in questo campo si
è di molto ridotta al punto che, come illustra la figura 1, dopo il
2000 solo un numero estremamente limitato di nuovi antibiotici è
stato approvato per l’uso clinico (Bassetti et al., 2013). Tuttavia, la
presa di coscienza che un numero sempre crescente di malati gravi
105
S. Esposito et al.
Figura 1.
Numero di antibiotici approvati per l’uso clinico negli ultimi 30 anni.
non poteva essere adeguatamente curato, perché nessuno degli
antibiotici disponibili era in grado di eliminare i batteri responsabili
dell’infezione, ha portato diverse autorità sanitarie e autorevoli società scientifiche a produrre documenti volti a stimolare l’industria
ad una più consistente ricerca per la produzione di nuovi farmaci
antinfettivi. I risultati non si sono fatti attendere e un numero crescente di nuovi antibiotici è di recente stato approvato o è in fase
di approvazione (Garazzino et al., 2013). Questo articolo discuterà
le problematiche emergenti sull’antibioticoresistenza, le difficoltà
relative alle sperimentazioni dei farmaci antinfettivi in pediatria, le
prescrizioni di antibiotici off-label, i nuovi antibiotici in sviluppo che
saranno disponibili in commercio nei prossimi anni e nuovi approcci proposti per superare le resistenze batteriche.
I nuovi antibiotici e il problema dell’uso pediatrico
Nella tabella I sono riportati i principali nuovi antibiotici appena approvati per l’uso clinico o in avanzata fase di sviluppo pre-clinico.
Il problema che si pone per ciascuno di essi è che il loro impiego
in pediatria, anche per quelli già registrati, è, di fatto, impossibile
perché la registrazione è abitualmente effettuata solo per l’impiego nel soggetto adulto, l’unico per il quale esistano adeguati studi
di farmacocinetica e farmacodinamica che consentano di stabilire
con precisione la posologia più corretta, per ottenere un favorevole
effetto clinico con il più basso rischio di eventi avversi importanti
(Bassetti et al., 2014). Nella prima fase di sviluppo pre-clinico di
un farmaco teoricamente rivolto a tutta la popolazione, il bambino,
infatti, non viene quasi mai preso in considerazione, sia perché questo soggetto non rappresenta il target commerciale ideale (i bambini sono relativamente pochi rispetto agli adulti e agli anziani), sia
perché gli studi di farmacocinetica e farmacodinamica sono in età
pediatrica molto complessi, a causa delle profonde differenze nella
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funzionalità dei vari organi ed apparati e, quindi, della cinetica dei
farmaci nelle diverse fasi dello sviluppo. In pratica, ogni nuovo antibiotico o non viene mai registrato per l’età pediatrica o, se l’azienda
produttrice decide di far eseguire gli studi necessari, viene registrato
solo dopo molti anni, quando, proprio per l’emergenza di resistenze
derivanti dal precedente lungo uso nell’adulto, ha già cominciato
a perdere parte della sua iniziale attività (Rocchi et al., 2010). Un
classico esempio a questo proposito è quello relativo al meropenem,
carbapenemico da anni utilizzato nell’adulto e nel bambino di età
superiore ai tre mesi per il quale, malgrado la comparsa di resistenze segnalate nel paziente adulto (Shashwati et al., 2014), sono ancora in corso studi clinici registrativi per il suo possibile impiego nel
neonato e nel lattante dei primi tre mesi di vita (Lutsar et al., 2011;
Lutsar et al., 2014). D’altra parte, degli antibiotici autorizzati in Europa per l’uso clinico dal 2000 ad oggi, solo due – l’ertapenem sodico
e il retapamulin – sono stati approvati per la somministrazione nel
bambino, il primo per l’uso sistemico nel soggetto di età superiore
a 3 mesi con polmonite, infezione complicata intra-addominale o
piede diabetico e il secondo per la sola terapia topica delle infezioni cutanee (Garazzino et al., 2013). La difficoltà di utilizzo di molti
antibiotici in pediatria, per la mancata loro ufficiale registrazione,
pone un altro non trascurabile problema, quello del loro uso offlabel, vale a dire al di fuori delle regole prescrittive imposte dalle
autorità regolatorie (Bonati e Pandolfini, 2011; Porta et al., 2010;
Zingg e Posfay-Barbe, 2012). Il pediatra che pensa che un certo antibiotico sia l’unica possibile soluzione per la terapia di un paziente
con una forma batterica finisce per usarlo, anche se il farmaco non
è previsto tra quelli prescrivibili in pediatria e adatta a buon senso il
dosaggio, derivandolo da quello normalmente utilizzato nell’adulto,
con inevitabile rischio di errori posologici e conseguente possibile
mancato effetto terapeutico o aumentate probabilità di insorgenza
di eventi avversi (Porta et al., 2012).
Novità in tema di terapia antibiotica in età pediatrica
Tabella I.
Nuovi antibiotici recentemente registrati per l’uso clinico o in fase di sviluppo pre-clinico.
Farmaco
Classe
Spettro di attività microbiologica
BAL30072
β-lattamici monocclici
Pseudomonas aeruginosa MDR, Acinetobacter, NN
Enterobacteriaceae
I
BC-3781
Pleuromutiline
Gram-positivi, compreso MRSA
cSSTIs
II
Besifloxacina
Chinoloni
Gram-positivi e Gram-negativi
Infezioni oftalmiche Approvato da FDA
Biapenem
Carbapenemi
Gram-negativi e Gram-positivi
RTI, IVU
II
CB-182,804
Polimixine
Gram-negativi MDR
NN
I
Ceftarolinefosamil
Cefalosporine
Gram-positivi
cSSTIs, CAP
Approvato da FDA ed EMA
Ceftazidima/ Avibactam
Cefalosporine + Inibitori Pseudomonas aeruginosa MDR,
delle beta-lattamasi
Enterobacteriaceae (escluse metallo-βlattamasi)
IVU, cSSTI, VAP
III
Ceftobiprolemedocaril
Cefalosporine
cSSTI, CAP
ospedalizzate
III
Ceftolozana/ tazobactam Cefalosporine + Inibitori Gram-negativi
delle beta-lattamasi
cIAI, IVU, HAP, VAP
III
Cetromicina
Chetolidi
Gram-positivi e Gram-negativi
CAP
III
Dalbavancina
Glicopeptidi
Gram-positivi
cSSTI
III
Delafloxacina
Chinoloni
cSSTI
II
Gram-positivi
Principale
Fase di sviluppo
indicazione clinica
Ampio spettro compresi MRSA resistenti ai
fluorochinoloni­
Doripenem
Carbapenemici
Gram-negativi
IVU, cIAI, HAP, VAP
Approvato da FDA e da EMA
Eravaciclina
Tetracicline
Gram-negativi ma non Pseudomonas spp.
cIAI
II
JNJ-Q2
Chinoloni
Attività potenziata contro i Gram-positivi
compresi MRSA resistenti ai fluorochinoloni
cSSTI
II
ME 1036
Carbapenemici
Gram-positivi compreso MRSA e VRE e i Gram- CAP
negativi come ESBL ma non Pseudomonas
aeruginosa
Sviluppo pre-clinico
ME1071
Inibitori delle betalattamasi
Gram-negativi
I
MK-7655
Inibitori delle betalattamasi
Gram-negativi
cIAI, IVU
II
Nemonoxacina
Chinoloni
Gram-positivi e Gram-negativi
CAP
III
Omadaciclina
Tetracicline
Gram-positivi e Gram-negativi
cSSTI, CAP
III
Oritavancina
Glicopeptidi
Gram-positivi compresi MRSA, VRSA, VRE
cSSTI
III
Panipenem
Carbapenemici
Gram-negativi e Gram-positivi
cIVU, RTI, infezioni
ostetriche e
ginecologiche
III
Plazomicina
Aminoglicosidi
Enterobacteriaceae e Staphylococcus aureus,
compresi i resistenti agli aminoglicosidi e i
produttori di metallo- ß-lattamasi
IVU, cIAI
II
Radezolide
Oxazolidinoni
Gram-positivi
CAP, cSSTI
II
Razupenem
Carbapenemi
Gram-negativi e Gram-positivi
cSSTI
II
Gram-positivi
CAP
III
Solitromicina
Tebipenem/pivoxil
Carbapenemici
Gram-positivi e Gram-negativi
RTI
II
Tedizolidfosfato
Oxazolidinoni
Gram-positivi, compreso MRSA
cSSTI
III
Telavancina
Glicopeptidi
Gram-positivi
cSSTI, HAP, VAP
Approvato da FDA e da EMA
Tomopenem
Carbapenemici
Gram-positivi, compreso MRSA e Gramnegativi, comprese le Enterobacteriacee
ESBL-produttrici
cSSTI, HAP
II
CAP, polmonite acquisita in comunità; cIAI, infezioni intra-addominali complicate; cSSTI, infezioni complicate della cute e dei tessuti molli; ESBL, beta-lattamasi a spettro
allargato; HAP, polmonite acquisite in ospedale,; IVU, infezione delle vie urinarie; MDR, multiresistente; MRSA, Staphylococcus aureus meticillino-resistente; NN, non noto;
RTI, infezioni delle vie respiratorie; VRSA, Staphylococcus aureus vancomicina-resistente; VAP, polmonite associata alla ventilazione (Da Bassetti et al., 2013, modificata).
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S. Esposito et al.
Tabella II.
Antibiotici attivi su ceppi di Staphylococcus aureus vancomicina-resistenti.
Principio attivo
Formulazione Dosaggio impiegato
nell’adulto
Dalbavancina
e.v.
1000 mg al giorno e
500 mg alla settimana
Oritavancina
e.v.
1,5-3 mg/kg/die
Omadaciclina
e.v., orale
100 mg/die e.v. o 200
mg/die orale
Iclaprim
e.v., orale
0,8 mg/kg ogni 12 ore
Nemonoxacina
e.v., orale
500 mg/die o 750 mg/
die orale
Delafloxacina
e.v.
300 mg ogni 12 ore
Tedizolid
e.v., orale
200 mg/die
Radezolid
e.v., orale
200 mg/kg/die e.v. o
450 mg/die orale
NXL 103 –
orale
500 mg 2 volte al
linopristin/flopristin
giorno
Stadio di sviluppo
Meccanismo di azione
Domanda di nuovo farmaco
Lipoglicopeptide (sintesi di inibitori della parete cellulare)
Fase III cSSTI
Fase III cSSTI completata
Glicopeptide (sintesi di inbitori della parete cellulare)
Aminometilciclina (inibitore della sintesi delle proteine)
Fase III cSSTI e.v.; Fase I orale Inibitori DHFR
Studi di fase II nelle CAP
Chinolone
Fase II cSSTI
Fase III cSSTI
Fase II SSTI
Chinolone
Oxazolidinone
Oxazolidinone
Fase II SSTI e CAP
Streptogramina semi-sintetica
CAP, polmonite acquisita in comunità; cSSTI, infezioni complicate della cute e dei tessuti molli; e.v., endovenosa; SSTI, infezioni della cute e dei tessuti molli (Da Liapikou e
Torres, 2013, modificata).
Resistenze emergenti e loro possibile superamento
Anche se il problema delle resistenze riguarda tutti i batteri, tra quelle che negli ultimi anni hanno maggiormente complicato la terapia
dei pazienti pediatrici vi sono le resistenze di Staphylococcus aureus
(Sa) e di Mycobacterium tuberculosis (Mt).
Per quanto riguarda Sa, va ricordato che alla ben nota resistenza alle
penicilline penicillinasi-resistenti (MRSA), si è negli ultimi anni aggiunta
la resistenza alla vancomicina, da sempre ritenuta il farmaco di scelta
nelle forme sostenute da MRSA (Gurnee et al., 2014). Un tempo limitate
alle forme acquisite in ospedale, queste patologie si stanno progressivamente estendendo anche al territorio, coinvolgendo, quindi, non
solo, i pazienti con malattie croniche richiedenti ripetuti ricoveri, ma
anche i pazienti con infezioni acute senza patologie sottostanti. Se la
vancomicina non può essere impiegata, utili sostitutivi sono linezolid,
daptomicina, ceftalrolina o tigeciclina per le forme gravi da ricoverare
Figura 2.
Nuovi farmaci anti-tubercolari.
(Da Zumla et al., 2014, modificata).
108
e clindamicina, cotrimoxazolo o doxiciclina per quelle cutanee gestibili
sul territorio (Liapikou e Torres, 2013). Va, comunque, notato che molti
dei farmaci indicati non sono registrati, almeno nella gran parte dei
Paesi, per l’impiego nel bambino. Un tipico esempio a questo proposito
è dato dal linezolid, un farmaco che è registrato per l’uso pediatrico
negli USA per la polmonite e per le infezioni complicate della cute e
dei tessuti molli, ma che rimane fuori dalla farmacopea pediatrica in
molti Paesi europei, Italia inclusa (Garazzino et al., 2011). Si ripete cioè
quanto precedentemente riportato, vale a dire il fatto che la pediatria
resta spesso ufficialmente orfana di prodotti essenziali e che il pediatra
deve in qualche modo arrangiarsi, sperando che non ci siano danni
imprevisti per i quali finisce per essere legalmente non protetto. Una
lunga serie di nuovi prodotti è, comunque, in sviluppo ma anche in
questo caso il pediatra dovrà attendere molti anni per potere utilizzare,
in accordo con le normative vigenti, queste molecole (Tab. II).
Novità in tema di terapia antibiotica in età pediatrica
Tabella III.
Principali patologie dovute a microrganismi intracellulari.
Batterio
Patologia associata
Cellule target
Mycobacterium tuberculosis
Tubercolosi
Macrofagi, epatociti
Mycobacterium avium complex
Infezioni polmonari
Macrofagi alveolari
Mycobacterium leprae
Lebbra
Macrofagi, cellule epiteliali
Listeria monocytogenes
Listeriosi, meningite, sepsi
Macrofagi, epatociti, enterociti
Staphylococcus aureus
Polmonite, mastite, flebite, endocardite, infezioni nosocomiali,
infezioni delle vie urinarie, osteomielite
Macrofagi, neutrofili polimorfonucleati
Salmonella spp.
Salmonellosi, febbre tifoide
Macrofagi, enterociti
Brucella spp.
Brucellosi
Macrofagi
Yersinia pestis
Peste
Macrofagi
Escherichia coli
Diarrea, infezione delle vie urinarie, meningite nel neonato
Cellule epiteliali, macrofagi
Pseudomonas aeruginosa
Polmonite, endocardite, meningite, infezioni nosocomiali
Macrofagi, cellule epiteliali
Legionella pneumophila
Polmonite
macrofagi
Per quanto riguarda Mt, va ricordato che, dopo un lungo periodo nel
quale la tubercolosi non era più considerata un problema, dalla fine
degli anni ’80 si è registrato un lento ma progressivo aumento dei casi
di infezione e di malattia, anche nei Paesi industrializzati, in parte almeno per i fenomeni migratori che hanno portato all’arrivo di soggetti
infetti provenienti da Paesi ad alta endemia e in parte per l’aumento di
soggetti più facilmente recettivi per immunodepressione secondaria
da farmaci o da HIV (D’Ambrosio et al., 2014). Con l’aumento dei casi,
sono aumentati anche quelli sostenuti da batteri resistenti ai comuni
farmaci anti-tubercolari e, di conseguenza, che necessitano di terapie
basate su farmaci diversi (Mignone et al., 2013). Come illustrato nella figura 2, la ricerca si è inizialmente rivolta alla rivalutazione o alle
modificazioni di dosaggio di farmaci già conosciuti per la loro attività
contro Mt, per poi ampliarsi alla identificazione e allo sviluppo di nuove
molecole (Zumla et al., 2014). L’ampliamento dei dosaggi ha riguardato soprattutto isoniazide e rifampicina, con tentativi di aumento della
posologia anche del 50%, a cui sono corrisposti sia migliori risultati
di efficacia, sia evidenze di non significative variazioni del rischio di
eventi avversi. L’uso come anti-tubercolari di antibiotici già noti per altre indicazioni ha coinvolto farmaci come il linezolid e alcuni fluorochinolonici, prevedendone un impiego molto diverso da quello autorizzato
(Garazzino et al., 2011; Garazzino et al., 2014). Infatti, oltre al fatto che
nessuno di questi farmaci è registrato in Italia per l’uso pediatrico, va
sottolineato che il trattamento con linezolid è previsto nell’adulto per
un massimo di 28 giorni, mentre le terapie anti-tubercolari vengono
somministrate ben oltre questo periodo. Tra i nuovi farmaci, meritano
di essere menzionate due molecole che hanno completato gli studi
registrativi nell’adulto e che, usate in combinazione con gli altri antitubercolari, sembrano offrire molte possibilità di risoluzione di forme
di tubercolosi multiresistente, la bedaquilina (Centers for Disease
Control and Prevention, 2013) e il delamanid (Gler et al., 2012). Va,
infine, ricordato che molti dei farmaci in sviluppo pre-clinico sembrano interessanti perché dotati di un meccanismo di azione diverso
da quello degli altri composti in uso e, quindi, almeno teoricamente
appaiono adatti a superare più facilmente le resistenze. Esemplari a
questo proposito sembrano due benzotiazinoni, PBTZ-169 e BTZ-043,
che inibiscono un enzima di Mt, la decaprenil fosforil-β-D-ribosio 2’
epimerasi, impedendo la formazione di decaprenilfosforil-arabinosio,
un costituente della parete batterica, inducendo così la morte di Mt
sia in fase di rapida moltiplicazione, sia in fase di relativa quiescenza
(Zumla et al., 2014).
Il dosaggio degli antibiotici
Oltre all’eccessivo uso di antibiotici, un ulteriore fattore favorente
l’emergenza di resistenze è rappresentato dall’uso di dosaggi insufficienti, che determinano il contatto per lungo tempo tra batteri e
concentrazioni di antibiotico inferiori alla minima inibente (Esposito
e Principi, 2013). Non può essere dimenticato che una delle possibili
spiegazioni dell’emergenza di ceppi di Sa e di altri batteri (in particolare, Enterococcus spp. e pneumococco) resistenti alla vancomicina
sembra essere l’uso di questo antibiotico a dosaggio troppo basso.
Per anni, la vancomicina è stata utilizzata in pediatria alla dose di
20-40 mg/kg/die (Camaione et al., 2013). Oggi si sa che questo dosaggio è frequentemente troppo basso per ottenere concentrazioni
utili alla eradicazione dei patogeni sensibili e che solo un dosaggio
di 60 mg/kg/die può consentire l’eliminazione dei batteri evitandone
la selezione senza, peraltro, alcun aggravio nella prevalenza degli
eventi avversi (Alford et al., 2014; Cole e Riordan, 2013). Ciò sottolinea la necessità che le prescrizioni di antibiotici, oltre che da effettuare solo nei casi in cui questi farmaci hanno elevata probabilità
di essere efficaci, tengano sempre in considerazione la posologia
ottimale.
Nuovi approcci per il superamento delle resistenze
agli antibiotici
Il futuro ci riserverà, con tutta probabilità, alcune novità. Per superare il problema delle resistenze dei batteri agli antibiotici, la scienza
sta, infatti, seguendo altre strade. Un primo esempio è rappresentato
dallo studio della possibilità di coniugare antibiotici che non superano la parete cellulare e non sono in grado di entrare nella cellula batterica con le cosiddette nanoparticelle, quali i liposomi o le particelle
polimeriche (Abded e Couvreur, 2014). Questo permetterebbe di fare
arrivare l’antibiotico attivo sul patogeno intracellulare, ma incapace
di raggiungerlo esattamente là dove serve, superando problemi terapeutici attualmente insormontabili. Se si considerano le malattie
che sono sostenute da batteri che possono collocarsi all’interno delle cellule e le difficoltà che si possono trovare attualmente per un
trattamento risolutivo (Tab. III), si può comprendere l’importanza di
questa nuova possibilità.
Un altro aspetto futuribile è quello dell’utilizzo di fattori già presenti
in natura e utilizzati dagli stessi microrganismi per la competizione
109
S. Esposito et al.
tra loro. L’esempio delle batteriocidine è il più noto al riguardo, anche se potrebbero essere citate altre alternative quali fagi o killing
factors (Nigam et al., 2014).
Conclusioni
Gli antibiotici restano un presidio fondamentale per la terapia delle
malattie infettive. In questi ultimi anni, per superare il problema
dell’emergenza di resistenze agli antimicrobici da parte di patogeni capaci di causare patologie gravi e difficili da trattare, sono
state sviluppate alcune nuove molecole. Purtroppo, il bambino è
frequentemente escluso dai vantaggi derivanti dalle nuove dispo-
nibilità, perché molti farmaci non vengono registrati per l’uso pediatrico. Il pediatra tenta talora di superare questi limiti utilizzando i nuovi antibiotici secondo una propria logica, anche se ciò lo
espone a non pochi rischi. È auspicabile che in futuro il problema
dell’uso off-label degli antibiotici in pediatria venga superato con
l’avvio di un maggiore numero di sperimentazioni cliniche controllate rivolte al bambino. È sperabile, poi, che ciò che oggi appare
avveniristico, ma che potrebbe rappresentare una vera innovazione terapeutica, come l’uso di vettori per il trasporto intracellulare
di antibiotici o l’impiego di fattori naturali diversi dagli antibiotici
tradizionali, possa svilupparsi, anche in modo da consentire un
appropriato uso pediatrico.
Box di orientamento
Che cosa sapevamo prima
Gli antibiotici sono farmaci essenziali per il trattamento delle infezioni batteriche e in età pediatrica, come conseguenza dell’elevata frequenza delle
malattie infettive, sono utilizzati più di ogni altra classe di farmaci.
Che cosa sappiamo adesso
A causa di un uso eccessivo e a volte improprio, negli ultimi anni si è osservato un aumento di ceppi batterici resistenti agli antimicrobici. Inoltre,
l’assenza di studi registrativi sugli antibiotici in età pediatrica ha determinato la frequente prescrizione di antibiotici off-label, con possibili errori nella
posologia utilizzata. Anche se il problema delle resistenze riguarda tutti i batteri, tra quelle che negli ultimi anni hanno maggiormente complicato la
terapia dei pazienti pediatrici vi sono le resistenze di Staphylococcus aureus e di Mycobacterium tuberculosis.
Per la pratica clinica
In questi ultimi anni, per superare il problema dell’emergenza di resistenze agli antimicrobici da parte di patogeni capaci di causare patologie gravi e
difficili da trattare, sono state sviluppate alcune nuove molecole. Purtroppo, il bambino è frequentemente escluso dai vantaggi derivanti dalle nuove
disponibilità, perché molti farmaci non vengono registrati per l’uso pediatrico. È auspicabile che in futuro il problema dell’uso off-label degli antibiotici
in pediatria venga superato, con l’avvio di un maggiore numero di sperimentazioni cliniche controllate rivolte al bambino. È sperabile poi che ciò che
oggi appare avveniristico, ma che potrebbe rappresentare una vera innovazione terapeutica, come l’uso di vettori per il trasporto intracellulare di antibiotici o l’impiego di fattori naturali diversi dagli antibiotici tradizionali, possa svilupparsi, anche in modo da consentire un appropriato uso pediatrico.
Bibliografia
Abed N, Couvreur P. Nanocarriers for antibiotics: a promising solution to treat
intracellular bacterial infections. Int J Antimicrob Agents 2014; Epub Mar 22.
Alford EL, Chhim RF, Crill CM, et al. Glomerular filtration rate equations do not
accurately predict vancomycin trough concentrations in pediatric patients. Ann
Pharmacother 2014;48:691-6.
Bassetti M, Merelli M, Temperoni C, et al. New antibiotics for bad bugs: where are
we? Ann Clin Microbiol Antimicrob 2013;12:22.
** Interessante revisione della letteratura sul problema dell’antibioticoresistenza
e sui nuovi antibiotic in fase di studio.
Bassetti M, Nicolau DP, Calandra T. What’s new in antimicrobial use and resistance in critically ill patients? Intensive Care Med 2014;40:422-6.
Bonati M, Pandolfini C. Off-label drug use in children should be rational. Arch Dis
Child 2011;96:870-1.
Brett A, Bielicki J, Newland JG, et al. Neonatal and pediatric antimicrobial stewardship programs in Europe-defining the research agenda. Pediatr Infect Dis J
2013;32:e456-65.
* Revisione critica sui dati di antibioticoresistenza disponibili in Europa per le
malattie infettive dell’età pediatrica e sulle conseguenti implicazioni terapeutiche.
Camaione L, Elliott K, Mitchell-Van Steele A, et al. Vancomycin dosing in children
and young adults: back to the drawing board. Pharmacotherapy 2013;33:127887.
Centers for Disease Control and Prevention. Provisional CDC guidelines for the
use and safety monitoring of bedaquiline fumarate (Sirturo) for the treatment
of multidrug-resistant tuberculosis. MMWR Recomm Rep 2013;62(RR-09):1-12.
Erratum in: MMWR Recomm Rep 2013;62:906.
Chiappini E, Mazzantini R, Bruzzese E, et al. Rational use of antibiotics for the
management of children’s respiratory tract infections in the ambulatory setting:
110
an evidence-based consensus by the Italian Society of Preventive and Social
Pediatrics. Paediatr Respir Rev 2013; Epub Dec 8.
** Interessante documento sull’uso razionale degli antibiotici per il trattamento
delle più comuni patologie infettive dell’età pediatrica.
Cole TS, Riordan A. Vancomycin dosing in children: what is the question? Arch
Dis Child 2013;98:994-7.
* Discussione critica sulle problematiche relative al dosaggio della vancomicina
in pediatria e sui rischi associati a dosaggi non ottimali.
D’Ambrosio L, Dara M, Tadolini M, et al. Tuberculosis elimination: theory and
practice in Europe. Eur Respir J 2014;43:1410-20.
** Aggiornamento dettagliato sull’epidemiologia della tubercolosi in Europa.
Esposito S, Principi N. Pharmacotherapy for pneumococcal infections: an update.
Expert Opin Pharmacother 2013;14:65-77.
Garazzino S, Krzysztofiak A, Esposito S, et al. Use of linezolid in infants and
children: a retrospective multicentre study of the Italian Society for Paediatric
Infectious Diseases. J Antimicrob Chemother 2011;66:2393-7.
Garazzino S, Lutsar I, Bertaina C, et al. New antibiotics for paediatric use: a
review of a decade of regulatory trials submitted to the European Medicines
Agency from 2000 – why aren’t we doing better? Int J Antimicrob Agents
2013;42:99-118.
** Revisione degli studi registrativi Europei effettuati sui farmaci antinfettivi nel
neonato e nel bambino negli ultimi 10 anni.
Garazzino S, Scolfaro C, Raffaldi I, et al. Moxifloxacin for the treatment of pulmonary tuberculosis in children: a single center experience. Pediatr Pulmonol
2014;49:372-6.
Gler MT, Skripconoka V, Sanchez-Garavito E, et al. Delamanid for multidrugresistant pulmonary tuberculosis. N Engl J Med 2012;366:2151-60.
Gurnee EA, Ndao IM, McGhee JE, et al. Fecal carriage of methicillin-resistant
Staphylococcus aureus and vancomycin-resistant Enterococcus in healthy chil-
Novità in tema di terapia antibiotica in età pediatrica
dren. Antimicrob Agents Chemother 2014;58:1261-2.
Liapikou A, Torres A. Emerging drugs on methicillin-resistant Staphylococcus
aureus. Expert Opin Emerg Drugs 2013;18:291-305.
Lutsar I, Chazallon C, Carducci FI, et al. Current management of late onset neonatal bacterial sepsis in five European countries. Eur J Pediatr 2014; Epub Feb
13.
Lutsar I, Trafojer UM, Heath PT, et al. Meropenem vs standard of care for treatment of late onset sepsis in children of less than 90 days of age: study protocol
for a randomised controlled trial. Trials 2011;12:215.
Mignone F, Codecasa LR, Scolfaro C, et al. The spread of drug-resistant tuberculosis in children: an Italian case series. Epidemiol Infect 2013; Epub Dec 19.
Nicolini G, Sperotto F, Esposito S. Combating the rise of antibiotic resistance in
children. Minerva Pediatr 2014;66:31-9.
* Interessante discussione su come potere contenere a livello internazionale il
fenomeno dell’antibioticoresistenza.
Nigam A, Gupta D, Sharma A. Treatment of infectious disease: beyond antibiotics.
Microbiol Res 2014; Epub Mar 1.
* Presentazione di nuove possibili strategie per superare il problema della resistenza verso gli antibiotici di uso più frequente.
Porta A, Esposito S, Menson E, et al. Off-label antibiotic use in children in three
European countries. Eur J Clin Pharmacol 2010;66:919-27.
Porta A, Hsia Y, Doerholt K, et al. Comparing neonatal and paediatric antibiotic
prescribing between hospitals: a new algorithm to help international benchmarking. J Antimicrob Chemother 2012;67:1278-86.
Rocchi F, Paolucci P, Ceci A, et al. The European paediatric legislation: benefits
and perspectives. Ital J Pediatr 2010;36:56.
Shashwati N, Kiran T, Dhanvijay AG. Study of extended spectrum β-lactamase
producing Enterobacteriaceae and antibiotic coresistance in a tertiary care
teaching hospital. J Nat Sci Biol Med 2014;5:30-5.
Versporten A, Sharland M, Bielicki J, et al. The antibiotic resistance and prescribing in European Children project: a neonatal and pediatric antimicrobial webbased point prevalence survey in 73 hospitals worldwide. Pediatr Infect Dis J
2013;32:e242-53.
* Studio internazionale di confronto nell’impiego di antibiotici per il neonato e il
bambino con patologie infettive in diversi Paesi europei.
Zingg W, Posfay-Barbe KM. Antibiotic use in children – off-label use. Curr Drug
Targets 2012;13:885-92.
* Discussione critica sul problema dell’uso off-label degli antibiotici in età pediatrica.
Zumla AI, Gillespie SH, Hoelscher M, et al. New antituberculosis drugs, regimens,
and adjunct therapies: needs, advances, and future prospects. Lancet Infect Dis
2014;14:327-40.
** Revisione completa e dettagliata sui farmaci anti-tubercolari in sviluppo.
Corrispondenza
Susanna Esposito, Unità di Pediatria ad Alta Intensità di Cura, Dipartimento di Fisiopatologia e dei Trapianti, Università degli Studi di Milano,
Fondazione IRCCS Ca’ Granda Ospedale Maggiore Policlinico, Via Commenda 9, 20122 Milano. Tel.: +39 02 55032498. Fax: +39 02 50320206.
E-mail: [email protected]
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