Metodiche in FarmacoVigilanza
No drug is 100% safe for all people in
all circumstances
Roberto Raschetti
Roberto Raschetti
LA NASCITA DI UN’ESIGENZA
Grafico rappresentante la correlazione temporale fra impiego della
talidomide in Germania (valori al gennaio 1961 = 100 - linea
tratteggiata), e frequenza delle malformazioni di tipo talidomidico (valori
dell’ottobre 1961 = 100 - linea continua).
Roberto Raschetti
Sorveglianza Passiva / Attiva
Eventi
Spontaneamente segnalati
Aspecificità
Fattori culturali, professionali, ecc
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Attivamente cercati (indagati)
In funzione di un “obiettivo”
Sistematicità
Sistemi di sorveglianza
La raccolta sistematica di eventi
non sistematicamente osservati
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Fonti di conoscenza
• Studi formali: studi epidemiologici;
• Population-based : campioni di popolazione (survey
condotti attraverso interviste, etc);
• Record- based: dati derivanti da registrazioni
amministrative,demografiche, mediche).
• Event-based : sistemi di sorveglianza
Roberto Raschetti
Quale uso dei sistemi di sorveglianza?
Vi sono molti esempi : dalle malformazioni alle
malattie infettive.
I dati raccolti possono essere gestiti con varie
modalità nell’utilizzare l’informazione in essi
contenuta:
•Modalità retrospettive (ad es. stima di frequenza di
patologie, confronti di andamenti tra regioni diverse,
ecc);
•Modalità prospettiche (on-line) (valutare se la
frequenza di specifici eventi sta cambiando nel
tempo).
Roberto Raschetti
FARMACOVIGILANZA
The science and activities relating to the
detection, assessment, understanding and
prevention of adverse effects or any other
drug-related problems.
Source: The Importance of Pharmacovigilance, WHO 2002
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Alcune definizioni
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Evento Avverso
Reazione Avversa
Le segnalazioni di Reazioni Avverse
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Evento avverso
Qualsiasi episodio sfavorevole di natura
medica che si verifichi in un paziente o in
un
soggetto
al
quale
sia
stato
somministrato un prodotto farmaceutico e
che non deve avere necessariamente una
relazione causale con tale trattamento.
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Reazione avversa da farmaci
(WHO, 1972)
Reazione indesiderata e dannosa che si verifica
in risposta ad un farmaco somministrato a
dosaggi normali per la profilassi, la diagnosi o la
terapia di una malattia o per la modificazione di
una funzione fisiologica
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Le segnalazioni spontanee
La segnalazione spontanea di ADR è la descrizione
dell’occorrenza di eventi sfavorevoli fornita da un
osservatore a seguito di un sospetto legame causale
con l’assunzione di uno o più farmaci in uno
specifico paziente.
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Come vengono trasmesse?
Attraverso un insieme strutturato di informazioni
che riguardano:
9un paziente;
9un osservatore;
9più eventi ;
9più farmaci sospetti;
9più farmaci concomitanti.
Roberto Raschetti
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Possibili classificazioni delle reazioni
avverse
♦Per gravità
♦Per frequenza
♦Per nesso di causalità
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Reazione avversa grave
• è mortale
• mette il paziente in pericolo di vita
• causa o prolunga l’ospedalizzazione
• determina disabilità permanente
• provoca danni al prodotto del concepimento
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Classificazione per frequenza
Very common*
> 1/10
(> 10%)
Common (frequent)
> 1/100 and < 1/10
(> 1% and < 10%)
Uncommon (infrequent)
> 1/1,000 and < 1/100
(> 0.1% and < 1 %)
Rare
> 1/10,000 and
< 1/1,000
(> 0.01% and < 0.1%)
Very rare*
< 1/10,000
(< 0.01%)
Report from CIOMS Working Group III, Geneva 1995
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Per cosa sono utilizzate?
Identificazione di nuove tipologie di eventi.
Generazione di segnali di attenzione/allarme.
Cosa è un segnale di attenzione/allarme?
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popolazione che usa il farmaco X
popolazione con ADR
popolazione con ADR segnalata
K1
K2
K1
incidenza di ADR
K2
tasso di segnalazione
La sottosegnalazione
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La numerosità delle osservazioni
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Potenzialità e problemi
Rappresentatività
Generalizzabilità
Dimensioni
Copertura degli eventi
Causalità
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Segnalazioni spontanee
Nessuna selezione
intenzionale
Molto alta
Molto alte
Sottonotifica
Problematica
RCT
Criteri di arruolamento
Limitata
Limitate
Accurata
definibile
La numerosità
•Immaginiamo una serie di osservazioni
ognuna delle quali può avere solo due esiti:
presenza o assenza di un evento con
probabilità rispettivamente P ed (1-P).
•Le osservazioni sono tra loro indipendenti
così che una data combinazione di “assenzapresenza” di un evento ha una probabilità
complessiva data dal prodotto delle
probabilità.
P
P
Si
Si
1-P
No
1-P
No
1-P
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No
P= p2x(1-p)3
☻☻☺☺☺
2 ☻☺☻☺☺
3 ☻☺☺☻☺
4 ☻☺☺☺☻
5 ☺☻☻☺☺
6 ☺☻☺☻☺
7 ☺☻☺☺☻
8 ☺☺☻☻☺
9 ☺☺☻☺☻
10 ☺☺☺☻☻
1
Roberto Raschetti
p2xq5-2
In quanti modi
diversi posso
osservare in 5
soggetti 2 eventi?
p2xq5-2
……..
……..
……..
2xq5-2
10
x
p
……..
……..
q = 1-p
……..
……..
p2xq5-2
La numerosità
Pr(x), probabilità di osservare un evento
esattamente x volte in N osservazioni se la sua
frequenza è p (la frequenza di non osservazione
è q=1-p):
N!
px qN-x
Pr(x) =
x!(N-x)!
Pr(almeno 1 evento) = 1- Pr(osservare 0 eventi)=
= 1- (1-p)N
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Probabilità di osservare almeno 1 evento
Frequenza “naturale” dell’evento
N. soggetti
100
200
300
500
1000
1500
2000
3000
5000
10000
15000
30000
150000
0,01
0,634
0,866
0,951
0,993
1,000
1,000
1,000
1,000
1,000
1,000
1,000
1,000
1,000
0,002
0,181
0,330
0,452
0,632
0,865
0,950
0,982
0,998
1,000
1,000
1,000
1,000
1,000
0,001
0,095
0,181
0,259
0,394
0,632
0,777
0,865
0,950
0,993
1,000
1,000
1,000
1,000
0,0002
0,020
0,039
0,058
0,095
0,181
0,259
0,330
0,451
0,632
0,865
0,950
0,998
1,000
La numerosità
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0,0001
0,010
0,020
0,030
0,049
0,095
0,139
0,181
0,259
0,393
0,632
0,777
0,950
1,000
0,00002
0,002
0,004
0,006
0,010
0,020
0,030
0,039
0,058
0,095
0,181
0,259
0,451
0,950
La numerosità (una regola pratica)
Se f è la frequenza “attesa” di un evento
avverso, allora per poter osservare almeno
una occorrenza dell’evento con un
probabilità del 95% occorre studiare un
gruppo di trattati pari a:
N = 3/f
Roberto Raschetti
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Ciclo di vita di un medicinale
Preclinica
Clinical
trials
Immissione in
commercio
Pratica
clinica
Sicurezza clinica
Sorveglianza
Passiva
Farmacovigilanza
• Identificazione
nuovi eventi;
• Generazione di
segnali di allarme
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Attiva
Farmacoepidemiologia
•Verifica/conferma
•Quantificazione dei rischi
I processi implicati nelle attività di
sorveglianza sui rischi da farmaci
Analisi
Identificazione
Quantificazione
Valutazione
Gestione
Contenimento dei rischi
Comunicazione dei rischi
Prevenzione dei rischi
Roberto Raschetti
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