Che cos’è il rischio? Metodi epidemiologici
per la valutazione del rischio
Una riflessione che ha a che fare anche con la
percezione e comunicazione del rischio
Roberto Raschetti
Che cos’è il rischio?
Risk : the probability that an event (untoward) will occur.
O. S. Miettinen
If risk is defined as the probability of an individual
developing disease in a specified time interval, then
cumulative incidence is a measure of average risk.
K.J. Rothman Modern Epidemiology
Grazie per l’attenzione !!
Roberto Raschetti
Vi sono molte definizioni, più o meno precise di rischio;
queste dipendono dalle specifiche applicazioni e
contesti.
Qualitativamente il rischio è sempre considerato
proporzionale alle “perdite” attese a causa di un evento e
.
alla probabilità che l’evento si verifichi.
Roberto Raschetti
Unesco 1972
Rischio = eventualità di subire una perdita
Eventualità ??
Perdita ??
Sicurezza = condizione di rischio accettabile
Accettabilità ??
Roberto Raschetti
Rischio: tutto ciò che sia indesiderabile
ed incerto
O meglio:
La possibilità di un esito avverso con incertezza
di occorrenza, temporalità e magnitudine
dell’evento stesso
Roberto Raschetti
Il rischio presuppone un danno
Indesiderabilità di un danno
La dimensione
(M)
La probabilità
(P)
LA “SICUREZZA” E’ ASSENZA DI RISCHIO
INACCETTABILE DI DANNI
Roberto Raschetti
Il rischio in ambito industriale
Il rischio è stimato come una sorta di prodotto
della probabilità P che si verifichi l’evento per
la gravità del danno D:
Roberto Raschetti
Rischio come una serie di ennuple Si , pi , mi , in cui
S, p ed m rappresentano rispettivamente lo scenario
incidentale, la sua probabilità di verificarsi e l’entità
delle conseguenze per esso attese.
In termini formali il rischio R di un’azione può quindi
essere definito con R = < Si , pi , mi > per i = 1, n
dove n è il numero dei possibili scenari incidentali
che l’analista riesce ad identificare per l’evento
considerato.
Roberto Raschetti
TABLE 1 - NSAIDs exposure, redistribution without Nimesulide,
data of risk of hepatopathy and GI bleeding
SALES 2006
DRUG
REDISTRIBUTION
without Nimesulide
ALL
HEPATOPATHIES
LIVER
INJURY
UPPER
GASTROINTESTINAL
BLEEDING
Person
Years
Rates per 100.000
person years
(Traversa, BMJ 2003)
Rates per 100.000
person years
(Traversa, BMJ
2003)
Odds Ratio
(Laporte, Drug Safety
2004)
35,2
33,1
3,2
DDD Total
Person
Years
Nimesulide
389.148.635
1.066.161
Ketoprofen
96.322.240
263.897
491.288
25,2
20,2
10
Diclofenac
87.840.640
240.659
448.028
39,2
22,4
3,7
Naproxen
41.895.430
114.782
213.686
25,5
12,8
10
Ibuprofen
39.008.730
106.873
198.963
44,6
44,6
3,1
Piroxicam
38.100.580
104.385
194.331
22,7
13,6
15,5
Meloxicam
29.601.260
81.099
150.980
23,6
-
5,7
Aceclofenac
27.112.030
74.280
138.284
-
-
1,4
Flurbiprofen
7.311.153
20.031
37.290
97,8
97,8
-
Ketorolac
5.733.780
15.709
29.245
66,8
33,4
24,7
Indometacine
5.047.894
13.830
25.747
-
-
10
Cinnoxicam
3.143.960
8.614
16.036
64,9
64,9
-
Dexketoprofen
1.099.527
3.012
5.608
-
-
4,9
Other NSAIDs
69.404.686
190.150
353.996
-
-
-
840.770.545
2.303.481
2.303.481
TOTAL
Roberto Raschetti
TABLE 2 - Number of possible hepatotoxic and GI events with and
without Nimesulide
DATA 2006
REDISTRIBUTI
ON
ALL HEPATOPATHIES
LIVER INJURIES
UPPER
GASTROINTESTINAL
BLEEDING
DRUG
Person Years
with
nimesulide
Person Years
without
nimesulide
with
nimesulide
without
nimesulide
with
nimesulide
without
nimesulide
with
nimesulide
without
nimesulide
375
-
353
-
3.412
-
Nimesulide
1.066.161
Ketoprofen
263.897
491.288
67
124
53
99
2.639
4.913
Diclofenac
240.659
448.028
94
176
54
100
890
1.658
Naproxen
114.782
213.686
29
54
15
27
1.148
2.137
Ibuprofen
106.873
198.963
48
89
48
89
331
617
Piroxicam
104.385
194.331
24
44
14
26
1.618
3.012
Meloxicam
81.099
150.980
19
36
-
-
462
861
Aceclofenac
74.280
138.284
-
-
-
-
104
194
Flurbiprofen
20.031
37.290
20
36
20
36
-
-
Ketorolac
15.709
29.245
10
20
5
10
388
722
Indometacine
13.830
25.747
-
-
-
-
138
257
Cinnoxicam
8.614
16.036
6
10
6
10
-
-
Dexketoprofen
3.012
5.608
-
-
-
-
15
27
Other NSAIDs
190.150
353.996
-
-
-
-
-
-
692
589
567
399
11.146
14.398
895
762
802
564
13.540
17.491
NSAIDs
included in the
analysis
TOTAL
Roberto Raschetti
2.303.481
2.303.481
Il rischio in ambito epidemiologico
Rischio: è una caratteristica dei processi fisici
che danno origine ad eventi osservabili e
rappresenta il valore limite che sarebbe
osservato per una incidenza cumulativa al
crescere del numero di individui inclusi
nell’osservazione.
Rischio : Incidenza di un evento Æ probabilità
Roberto Raschetti
Roberto Raschetti
“You’ve got a 20 percent chance of
having another infarction this year”
says the doctor.
You live an uneventful 12 months. Was
the doctor right?
You have an infarction. Was he wrong?”
(A. Walker: “Observation and inference”)
Roberto Raschetti
Il problema della
“classe di riferimento”
La questione relativa alla differenza
qualitativa esistente tra evidenza statistica
e quella individuale.
Mentre l’informazione di tipo individuale è,
infatti, rilasciata ad un singolo individuo,
l’informazione di tipo statistico deve
sempre essere mediata dall’appartenenza
dell’individuo ad uno specifico gruppo.
Roberto Raschetti
Significato quantitativo di alcune espressioni
probabilistiche
I valori sono espressi in percentuale
Media
Altamente probabile
Certo
Classico
Compatibile con
Improbabile
Non certo
Non può essere escluso
Normale
Patognomonico
Poco probabile
Possibile
Probabile
Quasi mai
Quasi sempre
Rischio moderato
Sempre
Suggestivo
Talvolta
87
95
86
65
20
34
46
75
85
17
42
63
34
92
54
95
59
32
Campo di
variazione
60-95
70-100
60-100
30-100
0-95
5-70
5-100
40-100
65-100
0-80
5-80
30-95
5-100
70-100
20-80
70-100
20-90
10-80
da: Osgood CE et al. “The measurement of meaning”
Urbana University of Illinois Press, Chicago 1957:1-30
Roberto Raschetti
Tenendo conto che un classico (86%) errore
consiste nel non ritenere quasi mai (34%) che le
espressioni probabilistiche vengano interpretate in
modo equivoco, è poco probabile (17%) che il lettore
capisca sempre (95%) il messaggio di un articolo.
Sarebbe più utile, fin quando è possibile (42%),
attribuire un valore numerico invece di nascondersi
dietro espressioni che talvolta (32%) non hanno
alcun significato.
Roberto Raschetti
La relazione di causalità
Metodi epidemiologici per la
valutazione del rischio
Roberto Raschetti
“La parola causa è un nome astratto e, come la parola
bellezza, avrà differenti significati in contesti differenti”
MacMahon (1970)
Scienza
Sanità Pubblica
Aule dei Tribunali
Epidemiologia: disciplina empirica (non sperimentale)
debole nelle sue inferenze?
Roberto Raschetti
Un esempio semi-serio
Un signore incontra un amico per la strada.
L’amico non cessa mai di far schioccare le sue dita, pollice e
medio, una volta a sinistra e una volta a destra.
“Perché schiocchi le dita?” gli chiede l’amico.
E lui:”per tenere lontani gli elefanti”.
“Ma qui non ci sono elefanti”.
“Vedi? Funziona!”
Stefano Bartezzaghi , sui vaccini (rubrica Lapsus, La Repubblica)
Roberto Raschetti
La correlazione
Se due variabili di interesse, X ed Y, risultano essere tra loro
correlate dobbiamo necessariamente assumere che vi sia un
nesso di causalità?
Dormire calzando le scarpe è fortemente correlato con lo
svegliarsi con un mal di testa. Dunque, dormire con le scarpe
causa il mal di testa.
Roberto Raschetti
Causalità
Dobbiamo di conseguenza comprendere in che senso e con
quali assunzioni si possa invece concludere dalle evidenze
che
x causa y
Sebbene il termine causa impregni tutta la storia del pensiero
scientifico forse quando lo utilizziamo facciamo riferimento a
diversi “modelli”.
Roberto Raschetti
I modelli causali
Modello a singolo agente (determinismo classico secondo i
postulati di Henle-Koch, 1882).
Le reti causali
I modelli probabilistici: le cause aumentano le probabilità dei
loro effetti, a parità di altre condizioni (ceteris paribus).
Roberto Raschetti
Approccio probabilistico
Roberto Raschetti
Probabilistic Causation
Il termine designa un gruppo di teorie filosofiche finalizzate a
caratterizzare la relazione tra cause ed effetti usando gli strumenti
della teoria delle probabilità.
L’idea centrale è che le cause aumentano le probabilità dei loro
effetti, a parità di altre condizioni (ceteris paribus).
Indichiamo con P(A) la probabilità che il fattore A si presenti (sia
istanziato).
Indichiamo con P(B ?A) la probabilità condizionale di B dato A:
P(B ?A) = P(A&B)/P(A)
Roberto Raschetti
Una possibile formulazione è:
A causa B se, e solo se:
P(B ?A) > P(B ?non-A)
A vs non-A
- Approccio controfattuale Æ i gruppi di controllo
- Il confronto Æ le misure (RR, RAR)
- Il problema delle correlazioni spurie e del confondimento
Roberto Raschetti
Correlazioni spurie
Problemi con le correlazioni spurie
Dita gialle - A
Tumore -B
Fumo - C
P(B ?A) > P(B ?non-A)
Anche se A non causa B.
Roberto Raschetti
Confondimento
uso di pesticidi
demenza
scolarità
L’uso di pesticidi è fattore di rischio per la demenza ed è associato al
livello di istruzione (che è un altro fattore di rischio di demenza)
demenza
Se l’ipotesi è che l’uso di pesticidi aumenti il rischio di demenza e
confronto gruppi esposti e non esposti a pesticidi devo tenere conto del
livello di istruzione nei due gruppi.
Roberto Raschetti
Si può raggiungere la "certezza"
nell'attribuzione della causalità?
9
Le conclusioni di uno studio epidemiologico si possono così
riassumere:
9 L'incidenza di malattia fra gli esposti è xx volte quella dei non
esposti (a parità di potenziali fattori estranei);
9 La probabilità che un aumento (o una riduzione) di xx volte
dell'incidenza si sia verificata per il solo effetto del caso è pari
al yy%.
9
A questo punto si pone la domanda "non tecnica" se valga la
pena di correre un rischio (predefinibile) di un aumento di xx volte
nell'incidenza di un evento.
La risposta si basa su una analisi "non tecnica" del rapporto
beneficio/rischio.
G. Traversa
Roberto Raschetti
Nessuna delle attività umane si svolge
a rischio zero
La sicurezza di una attività è un concetto relativo che
deriva da un equilibrio dinamico tra il livello di rischio che
siamo disposti ad accettare e i benefici che ci attendiamo
da quella determinata attività.
“Safety does not mean zero risk.
A safe product is one that has reasonable risks,
given the magnitude of the benefit expected and
the alternative available”
U. S. Food and Drug Administration (maggio 1999)
Roberto Raschetti
CRISI
PERICOLO
Roberto Raschetti
OPPORTUNITÀ
I processi di imputabilità
La valutazione della probabile responsabilità di un
farmaco nell’insorgenza di un evento avverso in una
specifica segnalazione.
(idoneità al “reato”)
utilizzo di criteri formali o flow-chart
Roberto Raschetti
CRITERI DI KARCH
(1)
Reazione avversa già nota
(2)
Intervallo temporale ragionevole
(3)
Scomparsa della reazione avversa in seguito a sospensione o a
riduzione di dosaggio del farmaco
(4)
Nessuna possibile spiegazione alternativa
(5)
Ricomparsa dei sintomi alla risomministrazione, oppure
dimostrazione di livelli tossici del farmaco o di anomalie
metaboliche farmaco-indotte
Valutazione della relazione causale:
Certa
= tutti i criteri soddisfatti
Probabile
= soddisfatti i criteri (1), (2), (3) e (4)
Possibile
= soddisfatti i criteri (1), (2), (3)
Improbabile/sconosciuta = mancanza di informazioni
essenziali, o sequenza temporale atipica, o esistenza di altre
cause più probabili
Roberto Raschetti
Flow-Chart di JONES (FDA)
no
Relazione causale
improbabile
Associazione temporale favorevole?
sì
no
Sospensione
Relazione causale
possibile
sì
no
Reazione scomparsa o attenuata?
Relazione causale
possibile
sì
Risomministrazione
sì
Reazione ricomparsa?
sì
Relazione causale
molto probabile
Roberto Raschetti
no
no
Reazione attribuibile
a condizioni cliniche?
sì
Relazione causale
possibile
no
Relazione causale
probabile
Roberto Raschetti
Imputabilità: assegnazione di un livello di
plausibilità alla relazione causale.
4 criteri di base:
{ T; D; R; A}
intervallo temporale:
risposta alla sospensione (dechallenge):
risposta alla risomministrazione (rechallenge):
assenza di cause alternative:
Roberto Raschetti
T
D
R
A
In relazione al nesso di causalità, una reazione
avversa viene classificata come:
•
Altamente/molto probabile
•
Probabile
•
Possibile
•
Improbabile
•
Sconosciuta
(non classificata o non classificabile)
Roberto Raschetti
Roberto Raschetti
