Recettori accoppiati a chinasi
con attività tirosin chinasica (RTK)
singola catena (EGF)
tetramero (INS)
dimero (HGF)
Receptor Tyrosine Kinases (RTK)
Diverse sottofamiglie
(almeno15) classificate
sulla base del grado di omologia
dei dominii extracellulari
Dominio extracellulare:
responsabile del
legame al ligando endogeno
Dominio intracellulare:
attività catalitica
uniti da una corta sequenza
transmembrana
Ciclo cellulare
Metabolismo
Proliferazione
Differenziazione
Nucleic Acids Research, 2003, Vol. 31, No. 1
Molti fattori di crescita (-GF) si legano a
RTK con attivazione di Ras
GTPase-activating proteins (GAPs)
guanine nucleotide-exchange factors (GEFs)
GDP-dissociation inhibitor (GDI)
1
L’attivazione di Ras porta all’attivazione
della via MAP chinasica, che a sua volta
determina l’attivazione di TF per geni
coinvolti nel controllo del ciclo cellulare
3
2
EGF and other growth factors activate Ras signaling
Ras found to be mutated in ~30% of human tumors!
RECETTORI TIROSIN CHINASICI
esempio: recettore per l’insulina
Regola il metabolismo
e l’espressione di geni
IRS = substrato del recettore per l’insulina
RECETTORI TIROSIN CHINASICI
esempio: recettori per alcune citochine
Classificazione funzionale delle citochine (4 famiglie)
– ematopoietine
– interferoni
– chemochine
– TNF
Regolazione della funzione
• Recettori espressi in seguito ad attivazione
• Richiesta elevata concentrazione (bassa affinità?)
• Rimossi in breve tempo (endocitosi e recettori solubili nel siero)
RECETTORI TIROSIN CHINASICI
esempio: recettori per citochine (JAK-STAT)
JAK = Janus kinase (just another kinase)
STAT = signal transducer and
activator of transcription
SOCS = suppressor of cytokine signalling
proteins
PIAS = protein inhibitor of activated STAT
proteins
PTPases = protein tyrosine phosphatases
Riassumendo……………
Ras/Raf/MAP:
divisione
crescita
differenziamento
JAK/STAT:
sintesi e rilascio di
mediatori chimici
dell’infiammazione
RECETTORI TIROSIN CHINASICI
esempio: recettore PRL o GH
RECETTORI AD ATTIVITA’ ENZIMATICA
Approcci farmacologici:
Intensa ricerca in considerazione del coinvolgimento di alcuni di questi
recettori in disturbi metabolici e in processi tumorali
• Inibitori interazione ligando-recettore
– Anticorpi monoclonali contro epitopi extracellulari dei recettori
per fattori di crescita
– Herceptin : anticorpo recettore EGF
– Avastin: anticorpo recettore VEGF (inibitore di angiogenesi)
• Inibitori attività catalitica tirosin-chinasica
– ?Composti naturali (quercetina, genisteina) mimano il composto
intermedio che si forma tra ATP ed il residuo di tirosina durante la
reazione chinasica (molto tossici)
– Composti di sintesi (gefitinib per EGRF; PTK787 per VEGFR;
etc)
• Inibitori della farnesil-transferasi:
– Enzima che catalizza la farnesilazione di Ras
An Activating Transcription Factor 5-Mediated Survival
Pathway as a Target for Cancer Therapy
Activating transcription factor 5 (ATF5)
is an anti-apoptotic protein
Oncotarget, september 2010
Imatinib mesylate
GLEEVEC, GLIVEC
Leucemia mieloide cronica
Hoffman: Hematology: Basic Principles and Practice, 5th ed.
IRESSA
cancro polmonare
non a piccole cellule
Nature Reviews Drug Discovery 2, 515-516 (July 2003)
Selection of antitumor and antivascular
drugs under investigation for cancer therapy
Signal transduction cascades are complex and interconnected
G-protein coupled receptors
G-protein
G-protein
P
P
P
P
P
P
Phospholipase C
IP3
Adenylate cyclase
Diacylglycerol
Receptor
tyrosine
kinases
Integration (convergence)
Adapter
Ras activator
Ras
Ca2+
cAMP
Multiple inputs to a single
response…
Divergence
Single input to multiple
responses
Kinase I
Amplification (crosstalk)
Calmodulin
Protein kinase A
CaM kinase
Gene regulatory proteins
Kinase II
Protein kinase C
Kinase III
Cytoplasmic target proteins
Regulation (crosstalk)
