Studi clinici
e qualità
dell’evidenza
prodotta
Massimo Di Maio
S.C. Sperimentazioni Cliniche
Istituto Nazionale Tumori
Fondazione G.Pascale – IRCCS
Napoli
[email protected]
What is evidence-based medicine?
Evidence based medicine is the
conscientious, explicit, and judicious
use of current best evidence in making
decisions about the care of individual
patients.
Sackett DL, Rosenberg WM, Gray JA, Haynes RB, Richardson WS.
Evidence based medicine: what it is and what it isn't.
BMJ. 1996 Jan 13;312(7023):71-2.
A new model of
evidence-based medicine
Haynes RB, et al. BMJ. 2002;324:1350.
Pyramid of evidence
Large randomized controlled trials
Ho P M et al. Circulation 2008;118:1675-1684
A randomized trial should be:
1. Scientifically relevant
2. Methodologically correct
3. Ethically acceptable
Gli studi randomizzati
consentono il confronto fra trattamenti
• L’effetto del trattamento non è direttamente
verificabile nel singolo paziente
• Il confronto “prima – dopo” non è
necessariamente valido
• L’unico effetto misurabile è il contrasto fra
gruppi confrontati
Fonti di errore negli studi clinici
con controlli storici
· Bias di selezione
· Variazioni nella modalità di diagnosi
· Variazioni nelle modalità di valutazione
· Variazioni nei fattori prognostici
Intention-to-treat
Tutti i pazienti vengono considerati nel
gruppo al quale sono stati assegnati
dalla randomizzazione,
indipendentemente dalla verifica dei criteri
di eleggibilità, indipendentemente dal
trattamento che hanno realmente ricevuto
e indipendentemente da fuoriuscite dallo
studio o deviazioni dal protocollo
… la selezione a posteriori
può falsare i risultati!
Un esempio teorico: farmaco A vs farmaco B
Farmaco
N. pz
Morti per
tossicità
Guariti
Tasso
falso
Tasso
onesto
A
100
40
30
50%
30%
B
100
4
30
31%
30%
… la selezione a posteriori
può falsare i risultati!
Un esempio teorico: farmaco A vs farmaco B
Farmaco
N. pz
Morti per
tossicità
Guariti
Tasso
falso
Tasso
onesto
A
100
40
30
50%
30%
B
100
4
30
31%
30%
… la selezione a posteriori
può falsare i risultati!
Un esempio teorico: farmaco A vs farmaco B
Farmaco
N. pz
Morti per
tossicità
Guariti
Tasso
falso
Tasso
onesto
A
100
40
30
50%
30%
B
100
4
30
31%
30%
• Generalizability
• External validity
• Applicability
• Transferability
• Extrapolation
“Between measurements based on RCTs
and benefit in the community there is a
gulf, which has been much underestimated”
Archie L Cochrane, 1971
“Real world” universe and
patients enrolled in clinical trials
All patients with the
disease
Inclusion / exclusion criteria
Eligible patients
Availability
Informed consent
Study sample
From real world to clinical trial…
Ill
Go to
hospital
N
Trial
available
Trial
offered
Trial
eligible
Randomized
From clinical trial to real world…
Ill
Go to
hospital
Generalize to ill patients,
present and future
Inference
N
Trial
available
Trial
offered
Trial
eligible
Randomized
From clinical trial to real world…
Ill
Go to
hospital
Generalize to ill patients,
present and future
Inference
=?
N
Trial
available
Trial
offered
Trial
eligible
Randomized
“At its best a trial shows what can be
accomplished with a medicine under
careful observation and certain restricted
conditions.
The same results will not invariably or
necessarily be observed when the
medicine passes into general use.”
Austin Bradford Hill, 1984
• Studi di superiorità
• Studi di non inferiorità
Il disegno secondo la domanda di efficacia:
Studi di superiorità
• L’uso del nuovo farmaco comporta un
beneficio clinico per i pazienti?
• Il nuovo farmaco è più efficace di
altri farmaci?
Il disegno secondo la domanda di efficacia:
Studi di superiorità
Domanda
Controllo
• L’uso del nuovo farmaco
comporta un beneficio
clinico per i pazienti?
Placebo o nessun
trattamento
(terapia di
supporto)
• Il nuovo farmaco è più
efficace di altri farmaci?
Il migliore
trattamento
disponibile
Studi di non inferiorità
Perchè condurre uno studio di non inferiorità?
Il nuovo trattamento si presume di simile efficacia,
ma:
• Meno tossico
• Di più facile somministrazione
• Meno costoso
• … semplicemente uguale
ma di un’altra casa farmaceutica!
Non inferiority trials are unethical?
Studi di non inferiorità
• Si stabilisce una differenza che si può
accettare come clinicamente non
rilevante ()
• Se il limite inferiore dell’intervallo di
confidenza ottenuto è superiore a –, il
trattamento sperimentale si considera
non inferiore.
• Altrimenti, la non inferiorità non è
dimostrata
L’efficacia dei trattamenti in studio è simile
in tutti i pazienti, oppure è possibile
identificare dei sottogruppi di pazienti in
cui l’efficacia è diversa?
Analisi per sottogruppi
L’analisi per sottogruppi, aumentando il numero
dei test statistici, espone ad un rischio più
elevato di risultati falsi positivi.
L’analisi per sottogruppi, confrontando i
trattamenti in gruppi di numerosità più piccola
rispetto allo studio complessivo, espone ad un
rischio più elevato di risultati falsi negativi.
ISIS-2:
Second International Study of Infarct Survival
•
Vascular mortality over 35 days: individual therapies
1029
(12.0%)
Cumulative 1000
no. of
vascular 800
deaths
791
(9.2%)
600
Placebo
infusion
400
804
(9.4%)
800
600
Placebo
tablets
400
SK
Odds reduction:
25%, SD 4
2P<0.00001
200
1016
(11.8%)
1000
Aspirin
Odds reduction:
23%, SD 4
2P<0.00001
200
50
50
0
7
14 21 28 35
0
7
14 21 28 35
Days after randomization
The ISIS-2 collaborative group. Lancet 1988; ii: 349–60.
ISIS-2 trial: Aspirin vs Placebo
Mortality 1 month after myocardial infarction
All cases
N. of deaths
A vs P
P
804 vs 1016
<0.0001
ISIS-2 trial: Aspirin vs Placebo
Mortality 1 month after myocardial infarction
Zodiac sign
N. of deaths
A vs P
P
All cases
804 vs 1016
<0.0001
Other signs
564 vs 869
<0.0001
Libra or Gemini
150 vs 147
0.5 (ns)
• Le analisi per sottogruppi sono uno strumento
importante, di cui non abusare
• Dovrebbero essere predefinite e pre-pianificate
• I risultati interessanti delle analisi per sottogruppi
dovrebbero essere “hypothesis-generating”,
confermati in studi prospettici.
Pyramid of evidence
Large randomized controlled trials
Ho P M et al. Circulation 2008;118:1675-1684
Studi osservazionali
• Gli studi osservazionali sui farmaci sono di particolare
importanza per la valutazione del profilo di sicurezza
nelle normali condizioni di uso e su grandi numeri di
pazienti, per approfondimenti sull’efficacia nella
pratica clinica, per la verifica dell’appropriatezza
prescrittiva e per valutazioni di tipo farmacoeconomico.
• Per le loro caratteristiche, gli studi osservazionali non
comportano rischi aggiuntivi per i pazienti ai quali sono
offerte le migliori condizioni di assistenza clinica. Di
conseguenza richiedono procedure differenziate rispetto
a quanto previsto negli studi clinici sperimentali.
Ministero della Salute, Agenzia Italiana del Farmaco
Linee guida per la classificazione e conduzione degli studi osservazionali sui farmaci
Studi osservazionali
Gli studi riguardanti un farmaco per poter essere considerati non
sperimentali devono soddisfare le seguenti condizioni:
1. Il farmaco deve essere prescritto nelle indicazioni d’uso
Autorizzate all’Immissione in Commercio in Italia;
2. La prescrizione del farmaco in esame deve essere parte della
normale pratica clinica;
3. La decisione di prescrivere il farmaco al singolo paziente
deve essere del tutto indipendente da quella di includere il
paziente stesso nello studio;
4. Le procedure diagnostiche e valutative devono corrispondere
alla pratica clinica corrente.
Ministero della Salute, Agenzia Italiana del Farmaco
Linee guida per la classificazione e conduzione degli studi osservazionali sui farmaci
Haynes RB, et al. BMJ. 2002;324:1350.
Grazie
dell’attenzione!
Massimo Di Maio
S.C. Sperimentazioni Cliniche
Istituto Nazionale Tumori
Fondazione G.Pascale – IRCCS
Napoli
[email protected]
