05. Pet nelle demenze A. Cistaro

PET NELLE DEMENZE: STATO DELL’ARTE E
PROSPETTIVE FUTURE
Angelina Cistaro
Torino 6 Giugno 2014
Positron Emission Tomography Center IRMET , Euromedic, Turin, Italy.
Coordinator of the AIMN PET Pediatric Study InterGroup, Italy
Associate Researcher of Institute of Cognitive Sciences and Technologies, (CNR), Rome, Italy
[email protected]
Mappa frenologica del XIX secolo
I PRINCIPI DI BASE
Diagnostica per immagini che studia i processi biologici utilizzando
radiocomposti, sonde in dose traccia, gamma o positroni emettitori
(traccianti di flusso, di metabolismo, recettoriali)
Imaging funzionale e bio-molecolare
La sonda molecolare è scelta opportunamente in modo che si
concentri nell'organo oggetto di studio e che si comporti come
tracciante di una particolare funzione o meccanismo biologico (sonde
molecolari)
Studio funzionale: 18F-FDG
Studio funzionale: 18F-FDG
Studio recettoriale: 11C-Raclopride
Studio recettoriale: 11C-Raclopride
I PRINCIPI DI BASE
come si fa
Alle sonde sono legati atomi che sono rilevabili
dall’esterno dell’organismo con varie metodiche
di rilevazione.
Utilizzando radionuclidi gamma emittenti: SPECT
Utilizzando radionuclidi positroni emittenti: PET
I PRINCIPI DI BASE
I PRINCIPI DI BASE
cosa si può fare
E’ possibile disegnare moltissime di queste
sonde e quindi “tracciare” nell’organismo
molteplici meccanismi molecolari
Sistema integrato PET/TC
TC
PET
18F-2-FLUORO-2-DEOSSIGLUCOSIO
(FDG)
ALLA NASCITA
corteccia sensori-motoria, cingolo, talamo e nuclei della base
corteccia mesiale temporale e verme cerebellare
A 3 MESI
corteccia parietale, temporale e occipitale, corteccia cerebellare
A 8 MESI
prima corteccia laterale frontale
poi quella mesiale
Chugani. PREVENTIVE MEDICINE 27, 184-188 (1998)
NEUROIMAGING NELLE MALATTIE NEURODEGENERATIVE
18F-FDG Brain rest
AD 67 anni
Dove sono le aree di Brodmann?
Dott. D. Cecchin
Dott. D. Cecchin
Dott. D. Cecchin
Dott. D. Cecchin
Dott. D. Cecchin
Analisi statistica parametrica voxel by voxel
Individuazione aree su atlante di Talairach-Tournoux
Uomo di 76aa
Difficoltà recupero delle parole
39 e 40
giro parietale inferiore (angolare) di sinistra (BA 39 e 40)
QUADRI METABOLICI NELLE MALATTIE NEURODEGENERATIVE
Dott. U.P. Guerra
MALATTIE NEURODEGENERATIVE: principali indicazioni al brain FDG-PET
Alzheimer disease (AD)
Early-onset AD (EOAD)
Late-onset AD (LOAD)
Genetic AD
Frontotemporal lobe degeneration
Acquired forms
typical presentation (amnestic syndrome)
atypical presentations -posterior cortical atrophy (PCA)
-frontal variant AD (fvAD)
-primary aphasia (logopenic aphasia)
-primary apraxia
Behavioral variant FTLD
Primary progressive aphasia
Genetic forms (progranulin, TARDBP, FUS, C9orf, …)
non-fluent aphasia
semantic dementia
logopenic aphasia
MALATTIE NEURODEGENERATIVE: principali indicazioni al brain FDG-PET
α-synucleinopathies
Diffuse LewyLewy-body disease
Dementia with Lewy bodies
Parkinson’s disease dementia
Multi-system atrophy (MSA)
cerebellar MSA (MSA-c)
‘Parkinson’ MSA (striatonigric degeneration) (MSA-p)
Tauopaties
Progressive sopranuclear palsy (PSP) with variants
-Pure akinesia with gait freezing (PAGF)
-PSP- Parkinsonism (PSP-P)
-with motor neuron disease (MND)
-apraxia of speech
-…
Corticobasal degeneration (CBD)
Characteristic Metabolic Patterns of Alzheimer Disease
ParietalParietal-temporal
Posterior cingulate
Precuneus
Medial temporal lobe
Metabolic Patterns of Posterior cerebral atrophy (PCA)
Metabolic Patterns Mild Cognitive Impairment (MCI)
71 aa
ADL nella norma
MMSE >24
Un individuo con MCI è una persona non-demente con
deficit cognitivo oggettivo, singolo o multiplo, nel
dominio della memoria o meno, ad elevato rischio di
convertire in demenza.
L’eterogenità clinica cognitiva corrisponde bene alla varietà delle possibili condizioni
neuropatologiche sottostanti che progrediranno in AD o altri tipi di demenza. Al
contrario, il 30 % dei soggetti con MCI non svilupperanno demenza o AD.
MCI
64 aa
Un AD pattern suggerisce una diagnosi di AD prodromico
Un FDG scan negativo esclude forma neurodegenerativa
D. Perani. Clin Transl Imaging (2013) 1:247–260
Characteristic Metabolic Patterns of Frontotemporal Dementia
Frontal
Lateral temporal
Insula
Anterior cingulate
Frontotemporal Dementia variants
Classic FTD
frontal-predominant form
temporal variant
disinhibited behavior and impaired language
disinhibited behavior
disturbi del linguaggio
Characteristic Metabolic Patterns of Lewy Bodies Dementia
Ventrolateral frontal
ParietalParietal-temporal
Precuneus
Occipital
Visual cortex
Diagnosi differenziale DLB vs AD
SPECT di perfusione
con 99mTc-ECD o HMPAO
Probabile AD
Recttoriale presinaptico
123I-β-CIT o 18F-DOPA
A. Antonini, Neuropych Deasese and Treat 2007
Probabile DLB
DLB : perdita DAT simile a PD, ma
riduzione gradiente rostro-caudale
LA SCINTIGRAFIA MIOCARDICA CON 123I-MIBG
nella DLB e nella AD
TERMINAZIONE NERVOSA
NEUROADRENERGICA
Nella AD il rapporto
cuore/polmone è
normale
DO
PA
D
A
AD
VM
AT
DH
PG
UPTA
KE-1
MA N
O E
N
E
N
E
N
E
β
2
UPTA
KE-2
β
1
α
2
α
1
Nella DBL il
rapporto
cuore/polmone è
ridotto
DLB
Characteristic Metabolic Patterns of Corticobasal Degeneration
alien limb syndrome
18F-FDG
PARKINSONISMI e Dementia
18F-DOPA
Cistaro in PET/CT in diagnosis of movement disorders. Ann. N.Y. Acad. Sci. 1228 (2011)
IL NEUROIMAGING FUNZIONALE IN PSICHIATRIA
neuroimmagini strumento per la
comprensione delle basi
neurobiologiche dei disordini
mentali
Architectonic subdivisions of the medial surface of the human brain Ongur et al. (2003)
PSICHIATRIA E
NEUROIMMAGINI
Le neuroimmagini in psichiatria possono essere utilizzate per:
migliorare la comprensione della neurobiologia delle malattie
migliorare la comprensione dei meccanismi di azione della terapia
valutare nuovi composti come agenti terapeutici
proporre biomarker per valutare i trial clinici
prevedere la risposta individuale al trattamento
evidenziare i profili neuroanatomici, funzionali, neurochimici o
strutturali associati a specifici disordini
DEPRESSIONE E NEUROIMMAGINI
Dalla letteratura risulta che le aree maggiormente implicate nella
eziopatogenesi della DM sono:
•corteccia prefrontale dorsolaterale (DLPFC)
•corteccia prefrontale mediale
•corteccia orbito-frontale
•ippocampo e amigdala
•cingolo anteriore e posteriore
•corteccia temporale anteriore
•nucleo caudato
•talamo
Amygdala-centric model
Prefrontal cortex:
VL-PFC
medial PFC
pregenual of
anterior cingulate
Familiar pure depressive disease
Pz vs controlli
Wayne C. Drevets et al.
Correlazione positiva con Hamilton Score
i cambiamenti nella corteccia prefrontale
sinistra rappresentano lo “stato di anormalità”
Pz sintomatici vs Pz asintomatici
i cambiamenti nell’amigdala sinistra possono
rappresentare il “tratto di anormalità”
3 regioni della corteccia prefrontale individuate
componente laterale
corteccia ventro-laterale della corteccia prefrontale (BA 10, 45 e 47)
componente anteriore
corteccia frontale polare (BA 10)
componente mediale
porzione pregenuale del cingolo anteriore (BA 32)
Increased activity of the right hippocampus and the left cerebellum
Blood flow in right hippocampus : corrected for age and gender effect.
15O
labelled radioactive water of 42 unselected in-patients suffering from moderate to
severe depression and 47 healthy controls controlling for age and gender.
Vidaebeck et al Psychological Medicine, 2001;31:1147-1158
increased activity of the right hippocampus and the left cerebellum
Cerebellum and amygdala are involved in the mediation of unpleasant emotions
Leiner et al. 1991; Paradiso et al. 1999
Cerebellum is active in recognition of emotion in spoken words
Imaizumi et al. 1997
Vidaebeck et al Psychological Medicine, 2001;31:1147-1158
No differences in tracer distribution were found between the atypical patients and the controls.
Mitochondrial Function Is Related
to Alterations at Brain SPECT in
Depressed Patients
Gardner et al. CNS Spectrums 2008
13:805-814
CS: cytrate synthase,
indice di attività
mitocondriale
An implicit suggestion arising
from our study is the use of
tracers designed to assess
mitochondrial functions in order
to estimate the prevalence,
the clinical features, and the
neuro-biological substrates of
depression associated with
mitochondrial dysfunction.
Depressi con deficit di CS vs depressi con normale contenuto di CS
Brody et al.
Kennedy et al.
La FDG-PET sembrerebbe avere anche un valore predittivo di risposta al
trattamento
On pre-treatment scans,
lower metabolism in the left
ventral anterior cingulate
gyrus was
associated with better
treatment response.
These findings implicate
ventral prefrontalsubcortical brain circuitry in
the mediation of response to
serotonin reuptake
inhibitors in MDD.
16 pz MDD
9 pz risposta
13 pz MDD
10 pz
DLPC sx e dx (BA 46),
cingolo anteriore sx (BA 32) e insula dx
Verme cerebellare dx
Depressed patients with (MMSE <25) and without (MMSE>29) cognitive impairment
10 pz vs 10 pz
Giro prefrontale mediale sx (BA 10)
Verme cerebellare dx
I punti chiave
La riduzione del flusso nella corteccia fronto-mediale sembra essere
l’anormalità critica nella depressione con disturbo cognitivo.
Il profilo è diverso da quello visto in AD: posteriore parieto-temporale, simmetrico.
Il defici cognitivo in AD e quello visto nella depressione maggiore possono essere dovuti
a disfunzione in sistemi neuro-anatomici distinti.
Nella demenza fronto-temporale i reperti metabolici e di flusso sono più estesi e bilaterali
che quelli descritti nella pseudodemenza.
Caution
Sulla possibiltà di utilizzare questi parametri per una diagnosi differenziale.
Una valutazione longitudinale può chiarire la diagnosi nella maggior parte dei
casi.
Maybe you are so lucky to find almost always these typical and ‘easy’ presentations in your
clinical practice, but the reality often exceeds the imagination…!
The Future
β amiloide negativi
β amiloide positivi
Imaging molecolare con ligandi per la β amiloide
18F-florbetapir, florbetaben, flutemetamol
151 subjects:
51 MCI
31 AD
69 cognitively normal CN
Studio longitudinale (18 mesi)
L’accumulo abnorme di β amiloide in PET ha implicazioni per la
presente e futura perfomance cognitiva
MCI Aβ+ hanno mostrato un più severo peggioramento che MCI AβCN Aβ+ predice un più severo peggioramento
AD Aβ+ hanno un più severo peggioramento nella fluenza verbale e un trend di più severo declino al MMSE
Utilità della PET con amiloide si basa su 3 maggiori assunzioni:
che l’immagine PET riflette accuratamente il carico di β-amiloide
che la PET può individuare la β-amiloide nelle fasi precoci di
malattia, prima dell’insorgere della demenza
che la presenza di β-amiloide individuata dalla PET ha rilevanza per
l’attuale e futura performance cognitiva.
Dal momento che per la diagnosi di AD è richiesta una
patologia legata alla β-amiloide,
la precoce dimostrazione dell’assenza della Aβ può portare
in questi pazienti all’ulteriore valutazione di altre cause di
impairment potenzialmente trattabili
(per esempio la depressione!)
Caution!!!
Amyloid-PET non è sufficiente da sola a confermare una
diagnosi di AD.
Aβ può essere presente in DLB, PD e malattia cerebrovascolare.
It remains unclear whether this reflects the coincidence of two or more
disease entities (for example, AD independently in addition to DLB) or
whether Aβ (and tau) pathology can be found independently in multiple
disease entities.
L’avvento della PET per l’amiloide non evita
l’indispensabilità della valutazione clinica e
cognitiva
M.Marujama et al.
La situazione diventa ogni giorno più interessante…
by Elisa e Piercarlo