NPT
NUOVE
PROSPETTIVE
IN TERAPIA
Comitato Scientifico: Aulisa L, Bizzi B, Caione P, Calisti A, Chiozza ML, Cittadini A, Ferrara P, Formica MM,
Ottaviano S, Pignataro L, Pitzus F, Pretolani E, Riccardi R, Salvatore S, Savi L, Sternieri E, Tortorolo G, Viceconte G
ISSN 1122-2557 - Supplemento alla rivista NPT - Anno XIX - n. 2(Suppl. 6)/2009
Registro del Tribunale di Roma n. 337 dell’1/6/1991 · Poste Italiane S.p.A. - Spedizione in Abbonamento Postale - D.L.
353/2003 (conv. in L. 27/02/2004 n. 46) art. 1 comma 1 DCB - Roma · Periodicità quadrimestrale · © 2009 Mediprint S.r.l.
Glaucoma:
onda della morte e neuroprotezione
Francesco Oddone
IRCCS - Fondazione G.B. Bietti per lo Studio e la Ricerca in Oftalmologia - Roma
Francesco Oddone
Il glaucoma è una patologia che, senza un’opportuna terapia, conduce lentamente ma inesorabilmente
verso la cecità. Il rischio individuale di sviluppare
danni visivi sintomatici secondari al glaucoma nel
corso della vita e il rischio di cecità dipendono, in
larga misura, dalla gravità del danno al momento
della diagnosi e dall’età del paziente, ovvero dalla
sua aspettativa di vita. In quest’ottica, pazienti giovani che presentano un danno glaucomatoso avanzato rappresentano la categoria a maggior rischio di
perdere la vista a causa del glaucoma. Un altro elemento fondamentale da considerare nella stima del
rischio visivo individuale è la rapidità con cui la malattia progredisce nel singolo paziente. A parità di
età e gravità del danno, infatti, sarà a maggior rischio di perdere la vista quel paziente in cui la malattia decorre in maniera più rapida. Queste considerazioni, sintetizzate nella figura 1 hanno un importante risvolto dal punto di vista della gestione
clinica della malattia sia in termini di scelta degli
obiettivi che dei mezzi terapeutici.
Lo scopo della terapia del glaucoma in termini generali è infatti di preservare la funzione visiva del paziente
e la relativa qualità di vita a un costo sostenibile (EGS
Guidelines ed. 2008).
Preservare la funzione visiva da un punto di vista teraFigura 1. Relazione tra età, stadio del glaucoma, rapidità di peggioramento e rischio di cecità. La giovane
età, una malattia avanzata e un peggioramento rapido configurano il profilo a maggior rischio di cecità
per glaucoma.
2
Giovane
Iniziale
Rapido
Rischio
+
Età
Stadio
Peggioramento
-
Avanzata
Avanzato
Lento
peutico vuol dire agire in modo da rallentare il naturale decorso della malattia a un livello tale da minimizzare l’impatto della progressione del danno funzionale
sulla qualità di vita del singolo paziente.
I risultati dei recenti trial clinici randomizzati e controllati effettuati su larga scala nel glaucoma (Canadian Glaucoma Study, Early Manifest Glaucoma
Trial, Advanced Glaucoma Intervention Study, Collaborative Initial Glaucoma Treatment Study, Collaborative Normal Tension Glaucoma Treatment
Study) hanno permesso di confermare l’efficacia
della terapia ipotonizzante oculare, sia essa medica,
laser o chirurgica, nel ridurre il rischio di progressione del glaucoma. È emersa, inoltre, una forte relazione tra entità della riduzione pressoria ottenuta
farmacologicamente e riduzione del rischio individuale di peggioramento della malattia. Per ogni
mmHg in più di riduzione della pressione intraoculare (IOP) il rischio di progressione sembrerebbe ridursi infatti dal 13% al 20% a seconda dello studio
considerato (EMGT, CGS).
Non è raro tuttavia imbattersi nella pratica clinica in situazioni di progressione inesorabile della malattia, in
presenza di un controllo pressorio ottimale magari ottenuto chirurgicamente.
Se la riduzione della IOP si è dimostrata nei trial clinici
una strategia efficace nel ridurre il rischio di progressione della malattia è da sottolineare anche come dagli
stessi studi è emerso che percentuali variabili dal 14%
al 45% di soggetti glaucomatosi continuano a peggiorare nonostante l’aggressione terapeutica, suggerendo
che meccanismi diversi dallo stress iperbarico concorrono alla progressione del danno.
La comprensione di questi concetti e la necessità di
nuove strategie terapeutiche potrebbero risultare in
parte più chiare ricordando la natura neurodegenerativa della malattia glaucomatosa. La famiglia delle malattie neurodegenerative include infatti un gruppo di
entità nosologiche (morbo di Alzheimer, morbo di
Parkinson, sclerosi laterale amiotrofica, glaucoma)
che, pur avendo eziologie differenti, condividono alcuni step della cascata patogenetica che porta all’apoptosi del neurone e alla perpetrazione del danno ai
neuroni circostanti.
Il danno neuronale, infatti, nelle malattie neurodeNPT 2(Suppl. 6)/2009
Glaucoma: onda della morte e neuroprotezione
Figura 2. Relazione tra insulto primario e secondario
nelle malattie neurodegenerative.
Figura 3. Onda della morte.
Insulto
primario
IOP
(insulto
primario)
Neurone
danneggiato
Danno
neuronale
Liberazione di
glutammato
+
Attivazione fosfolipasi A2
(insulto secondario)
Danno ai neuroni
circostanti
Insulto
secondario
Morte
cellulare
generative è legato fondamentalmente a due tipi di
insulto, un insulto “primario” e un insulto “secondario” (Fig. 2).
L’insulto primario, nella maggior parte delle forme di
glaucoma, è rappresentato dall’aumento della IOP in
grado di innescare l’apoptosi del neurone da un lato,
interferendo con il normale apporto ematico a livello
del distretto capillare di questa struttura, e dall’altro
compromettendo il regolare trasporto assonico sia anterogrado (dal corpo cellulare verso la terminazione
sinaptica) sia retrogrado (dalla terminazione sinaptica
al corpo cellulare) di metaboliti e neurotrofine indispensabili per la sopravvivenza della cellula ganglionare. Da un punto di vista terapeutico l’ipotonizzazione oculare, farmacologica o chirurgica, rappresenta
una strategia volta a minimizzare, o se sufficientemente aggressiva a neutralizzare, l’insulto primario.
L’insulto secondario è invece prevalentemente legato
a meccanismi di “eccitotossicità” locale legati all’iperstimolazione dei recettori NMDA da parte del glutammato liberato dalle cellule in apoptosi. L’eccitotossicità
da glutammato è responsabile dell’estensione della
morte cellulare alle cellule adiacenti a quella danneggiata dall’insulto primario, configurando la cosiddetta
“onda della morte” (Fig. 3).
Più in dettaglio l’insulto secondario è innescato dalla liberazione, da parte dei neuroni in apoptosi, del
NPT 2(Suppl. 6)/2009
Morte
neuronale
Morte
neuronale
Morte
neuronale
Morte
neuronale
Insulto
secondario
Insulto
secondario
Insulto
secondario
Morte
neuronale
Morte
neuronale
Morte
neuronale
Morte
neuronale
Morte
neuronale
glutammato contenuto all’interno della membrana
neuronale. Il glutammato, principale neurotrasmettitore eccitatorio a livello del sistema nervoso centrale, quando presente nello spazio extracellulare
in concentrazioni eccessive, costituisce un potente
stimolo in grado di innescare la morte cellulare nelle cellule adiacenti. L’eccessiva concentrazione di
glutammato extracellulare è responsabile, infatti,
dell’iperstimolazione dei recettori NMDA posti sulla
superficie dei neuroni circostanti i quali, sovrastimolati, determinano l’apertura di canali per il Ca++.
L’iper-afflusso di ioni Ca++ nella cellula rappresenta
il trigger della cascata biochimica che condurrà all’apoptosi del neurone stesso. È intuitivo, a questo
punto, che per ogni successivo neurone in apoptosi, si determinerà un’ulteriore liberazione di glutammato, che eserciterà la sua azione pro-apoptotica su nuove cellule circostanti, configurando un
meccanismo in grado di autoalimentarsi anche in
assenza dell’insulto primario.
Un passaggio chiave nel meccanismo di danno cellulare in corso di apoptosi è rappresentato dall’iperattivazione della fosfolipasi A2, un enzima in grado di destabilizzare e disgregare la membrana cellulare attraverso
3
Francesco Oddone
il catabolismo del suo costituente principale, il fosfolipide fosfatidil-colina.
Il destino di neuroni ancora vitali, in cui tuttavia l’integrità della membrana cellulare sia stata compromessa sarà, in assenza di un intervento terapeutico,
inesorabilmente verso la morte cellulare anche in
condizioni in cui l’insulto primario sia stato neutralizzato (ovvero anche se la pressione intraoculare sia
stata normalizzata).
Da un punto di vista terapeutico, l’ipotonizzazione
oculare ha scarsi effetti sull’insulto secondario e l’onda
della morte che si genera potrebbe in parte contribuire
alla spiegazione dei meccanismi alla base della progressione della malattia, osservata nonostante l’ipotonizzazione oculare, in proporzioni variabili di pazienti
nei grandi trial clinici e di comune riscontro nella pratica clinica quotidiana.
È chiaro, per quanto esposto fin qui, che sono auspicabili nuove strategie terapeutiche di tipo neuroprotettivo da affiancare all’ipotonizzazione oculare, in grado
da una parte di bloccare i meccanismi di eccitotossicità
locale e dall’altro in grado di agire direttamente sui
neuroni danneggiati, contribuendo alla riparazione del
danno di membrana.
Nell’ambito delle molecole con potenzialità neuroprotettive di particolare interesse è la citicolina per le caratteristiche del suo meccanismo d’azione e le sue potenzialità neuroprotettive. La citicolina è un precursore
naturale della fosfatidil-colina che rappresenta a sua
volta, come accennato in precedenza, il più importante fosfolipide costituente le membrane neuronali e mitocondriali. Somministrata in soluzione per via orale la
citicolina è assorbita con la stessa rapidità della somministrazione endovenosa e viene successivamente
scissa in citidina e colina che passano separatamente
la barriera ematoencefalica.
L’attribuzione di attività di tipo neuroprotettivo della
citicolina si basa sulla duplice capacità di questa molecola di inibire l’enzima fosfolipasi A2 (principale responsabile del danno a carico della membrana neuronale della cellula in apoptosi nel corso delle malattie
neurodegerative) e di fornire, come precursore della
fosfatidil-colina, nuovo substrato per la ricostituzione
dell’integrità di membrana del neurone danneggiato
ma ancora vitale (Fig. 4).
4
Figura 4. Meccanismo d’azione della citicolina.
Citicolina soluzione orale
Assorbimento rapido
Scissione di citidina e colina
Passaggio della barriera
emato-encefalica
Substrato per
la formazione
della
fosfatidil-colina
Inibizione di
fosfolipasi A2
Azione sul danno di membrana
Effetto
dopaminergico
Miglioramento
della conduzione
del segnale visivo
Già utilizzata nello stroke, nei traumi cerebrali e nelle
malattie neurodegenerative quali Parkinson e Alzheimer, la citicolina è stata recentemente introdotta nel
campo della malattia glaucomatosa e rappresenta nell’ambito delle molecole con potenzialità neuroprotettive una delle poche la cui azione sia sia stata esplorata
in studi clinici, che per quanto preliminari, sono stati
condotti nell’essere umano.
In uno studio elettrofunzionale pubblicato su
Ophthalmology nel 1999 da Parisi e collaboratori,
sono stati analizzati i potenziali evocati visivi e gli
elettroretinogrammi da pattern in 40 pazienti glaucomatosi prima e dopo 60 giorni di trattamento con
citicolina intramuscolare. I risultati dello studio hanno messo in evidenza un significativo miglioramento dei potenziali evocati visivi e degli elettroretinogrammi da pattern sia rispetto al basale (Fig. 5) sia
in confronto a un gruppo di pazienti trattati con placebo, permettendo agli autori di concludere che la
citicolina è in grado di indurre un miglioramento
della conduzione del segnale visivo nei pazienti
glaucomatosi sia a livello retinico che di tutta la via
ottica. I risultati sono stati successivamente confermati sia dal punto di vista elettrofisiologico che
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Glaucoma: onda della morte e neuroprotezione
Figura 5. Miglioramento dei PEV e PERG nel follow-up
di un paziente trattato con Citicolina rispetto al basale
(da: Parisi V. 1999; mod.).
Figura 6. Miglioramento del PEV in paziente trattato
con citicolina (da: Rejdak R. 2003; mod.).
A. PEV normale
VEP
basale
-T
60 giorni
3 µV
180 giorni
B. PEV in paziente glaucomatoso
T+
240 giorni
360 giorni
PERG
C. PEV dopo citicolina orale
+T
1 µV
basale
T-
60 giorni
180 giorni
240 giorni
Figura 7. Esempi di campi visivi standard bianco su
bianco al basale e dopo 96 mesi di trattamento con beta-bloccanti topici (GP) e con beta-bloccanti topici più
citicolina orale (GC) (da: Parisi V. 2005; mod.).
360 giorni
0
100
250 msec.
campimetrico dopo un follow-up complessivo di 8
anni (Fig. 6).
I risultati di Parisi e collaboratori sono stati confermati
in uno studio pubblicato nel 2003 da Rejdak e collaboratori in cui è stata analizzata l’ampiezza e la latenza
dei potenziali evocati visivi in pazienti glaucomatosi
prima e dopo somministrazione orale di citicolina. I risultati dello studio hanno confermato una risposta al
trattamento nel 62% dei pazienti trattati sotto forma di
una riduzione del tempo di latenza ad aumento dell’ampiezza dei potenziali evocati visivi (Fig. 7).
Accanto all’azione neuroprotettiva la citicolina presenta anche un’azione di tipo neuromodulativo prevalentemente a carico del sistema dopaminergico.
L’effetto dopaminergico-simile, che offre il razionale
per l’impiego della citicolina nella terapia del Morbo
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occhio GP
occhio GC
MD: -5,46 dB, CPSD: 4,32 dB
MD: -6,28 dB, CPSD: 5,72 dB
MD: -7,16 dB, CPSD: 5,72 dB
MD: -4,62 dB, CPSD: 3,36 dB
Basale
96 mesi
5
Francesco Oddone
di Parkinson, è di particolare importanza anche a livello della funzione visiva, essendo la dopamina
uno dei principali neurotrasmettitori coinvolti nella
trasmissione del segnale visivo sia a livello retinico
che post-retinico.
Come accennato in precedenza l’obiettivo della gestione terapeutica del glaucoma è quello di preservare la funzione visiva del paziente e la relativa qualità
di vita cercando di rallentare il naturale decorso della malattia a un livello tale da minimizzare l’impatto
della progressione del danno funzionale sulla qualità
di vita del singolo paziente. Rallentare la progressione della malattia è un obiettivo spesso non facile e
può richiedere un approccio integrato. Ridurre la
pressione intraoculare rappresenta tutt'oggi il cardine della gestione terapeutica del glaucoma, ma nonostante l’aggressività della terapia ipotensiva oculare, una percentuale di pazienti può continuare a progredire a una velocità rischiosa per la propria funzio-
ne visiva, rischiando una compromissione della qualità di vita. L’approccio neuroprotettivo, accanto a
un’aggressiva terapia ipotensiva oculare, rappresen ta probabilmente il primo tentativo di trattamento
integrato della malattia glaucomatosa mirato da un
lato a neutralizzare l’insulto primario che ha genera to il danno (pressione intraoculare) e dall’altro ad
arginare l’“onda della morte” che alimenta la perdita
funzionale nonostante un’efficace terapia ipotensi va oculare. In questo senso, la citicolina potrebbe
rappresentare un ottimo candidato per una terapia
integrata del glaucoma, considerando le incorag gianti evidenze cliniche preliminari di efficacia nel l’uomo e considerando la disponibilità di una forma
in soluzione orale ad alta biodisponibilità (Neukron
Ofta) che ne rende estremamente agevole la sua as sunzione in cicli periodici, favorendo in tal modo
anche la compliance del paziente, elemento crucia le per l’efficacia di qualsiasi terapia.
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