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Malattia da reflusso gastro-esofageo
V. GRASSO, R. DE GIORGIO, M. SERRA, V. STANGHELLINI, R. CORINALDESI
Dipartimento di Medicina Clinica, Università degli Studi di Bologna, Bologna
La malattia da reflusso gastro-esofageo (MRGE),
dovuta al refluire dei contenuti gastro-duodenali in
esofago, è una patologia cronica fra le più comuni
al mondo (incide per il 4–30% della popolazione
adulta) e non infrequentemente è causa di morbilità
con notevole impatto sulla qualità di vita del
paziente. Il termine MRGE sottende un ampio spettro di situazioni cliniche che spaziano da pazienti
con corteo sintomatologico manifesto, pur in assenza di lesioni della mucosa esofagea strumentalmente accertabili (o Non Erosive Reflux Disease, NERD),
a pazienti con vari gradi di esofagite erosiva
(Erosive Reflux Disease, ERD) fino a casi che, oltre al
quadro sintomatologico e alle lesioni esofagee, presentano anche le complicanze più comuni della
MRGE, come la stenosi esofagea e la comparsa di
metaplasia intestinale (il cosiddetto esofago di
Barrett, fattore di rischio singolo per adenocarcinoma dell’esofago) [1].
Dal punto di vista fisiopatologico, la MRGE ha una
genesi complessa, con vari fattori che possono contribuire (pur con un “peso” variabile da caso a caso) e che
comprendono alterazione della barriera anti-reflusso,
fattori genetici e alterazioni della motilità esofagogastrica [2, 3]. La barriera anti-reflusso è rappresentata
da un insieme di strutture sia anatomiche che funzionali che cooperano nel mantenimento delle condizioni
pressorie e impediscono, fisiologicamente, il verificarsi
del reflusso del contenuto gastrico in esofago (ad esempio, lo sfintere esofageo inferiore, SEI, e l’incisura cardiale tra giunzione esofago-gastrica e fondo dello stomaco). Alterazioni a carico di queste strutture, sia di tipo
congenito che acquisite, possono giocare un ruolo fisiopatologico nella MRGE. Il tono del SEI è, di norma, la
componente più importante nella determinazione dei
meccanismi fisiologici anti-reflusso a livello della giunzione esofago-gastrica. La pressione basale del SEI
mostra variazioni diurne considerevoli in relazione ai
complessi motori migranti (movimenti autonomi di tipo
propulsivo del tratto digerente) e in risposta agli atti
della deglutizione durante i pasti. È interessante notare
come la pressione basale del SEI possa ridursi a seguito
dell’assunzione di alcuni cibi (grassi, cioccolata, menta,
alcool, caffeina) e nei forti fumatori. Per quanto detto
fin’ora, il reflusso gastro-esofageo si verifica quindi in
funzione di due condizioni di alterata funzionalità del
SEI, ossia: 1) tono sfinterico del SEI costantemente ridotto (come, ad esempio, in caso di ernia iatale) che crea
una situazione di “incontinenza”; 2) rilasciamenti transitori inappropriati (RTI) del SEI (RTISEI). Questi ultimi
sono dei rilasciamenti improvvisi, completi e non indotti
dalle deglutizioni, dovuti verosimilmente a un’eccessiva
distensione del fondo gastrico (come si può verificare in
alcuni casi con ritardato svuotamento gastrico). I RTISEI
sono i maggiori responsabili degli episodi di reflusso
gastro-esofageo in pazienti senza ernia iatale. Per quanto riguarda l’ernia iatale, vale la pena di ricordare alcuni
aspetti essenziali della struttura anatomica della giunzione esofago-gastrica. Essa si compone di due distinti
meccanismi sfinteriali sovrapposti, ossia il SEI (costituito
da muscolatura liscia) e il diaframma crurale, composto
da fibre di muscolatura striata. L’ernia iatale è una condizione caratterizzata dalla dislocazione del SEI al di
sopra del diaframma crurale. In tal modo viene perso il
beneficio della capacità di contenimento pressorio della
giunzione esofago-gastrica, determinando così una riduzione del tono basale sfinterico. Alcuni studi dimostrano
che la presenza di ernia iatale è in grado di aumentare
l’entità del reflusso durante i RTISEI. Alterazioni della
clearance esofagea possono contribuire alla MRGE.
Fisiologicamente, la clearance esofagea assicura il completo svuotamento esofageo e si compone di due fasi: la
prima, in cui il volume acido per la presenza di due onde
peristaltiche successive viene spinto nello stomaco; la
seconda, in cui l’arrivo della saliva deglutita ha un’azione di neutralizzazione sul contenuto esofageo acido
residuo. Un’inefficace motilità propulsiva esofagea è
risultata essere una delle cause più frequenti di alterazione della clearance esofagea nei pazienti con MRGE.
L’importanza dei fattori genetici nel determinismo della
MRGE non è ancora del tutto chiara. Clinicamente spesso la MRGE ricorre in più componenti di una stessa famiglia. Sono stati pertanto condotti diversi studi con lo
scopo di verificare la natura di tale associazione. Gli unici
dati emersi a tal proposito sono stati ottenuti su gemelli
monozigoti e hanno messo in luce, seppur su un campione di famiglie molto ridotto, soltanto una predisposizione alla MRGE legata a uno specifico locus cromosomico. Dati più significativi sono invece quelli che dimostrano in maniera molto chiara la presenza di una predisposizione genetica per lo sviluppo di esofago di Barrett
e, di conseguenza, di adenocarcinoma esofageo. In questi ultimi tempi è stato oggetto di dibattito fra gli esperti di MRGE il ruolo dell’Helicobacter pylori come fattore
eziopatogenetico. Infatti, alcuni studi lo indicano come
un “fattore protettivo” nei confronti della MRGE e a supporto di ciò viene chiamata in causa la già nota capacità
di questo batterio di ridurre i livelli di secrezione acida
gastrica. Tuttavia, al contrario di quanto ci si aspetterebbe, l’eradicazione dell’infezione da Helicobacter non
determina un parallelo aumento della sintomatologia da
reflusso. Infine, un ulteriore aspetto emergente nella
MRGE è dato dall’ipersensibilità esofagea, nella quale
l’esofago diventa maggiormente responsivo all’insulto
dolorifico evocato dal contenuto gastrico refluito. Nella
determinazione dell’ipersensibilità esofagea giocano un
ruolo fondamentale le lesioni micro- e macroscopiche
della mucosa, le quali provocano l’esposizione diretta
delle terminazioni sensitive intraepiteliali al reflusso
acido-peptico. Altri fattori implicati sono la durata dell’episodio di reflusso e la sua estensione.
La sintomatologia della MRGE è molto variabile e
consta di uno spettro di manifestazioni cliniche molto
ampio, comprendente sintomi tipici, sintomi atipici e
complicanze (Tabella 1). I sintomi tipici sono la pirosi
e il rigurgito: il primo viene descritto come sensazione
di dolore urente in regione retrosternale (tipicamente
ascendente) a comparsa usualmente post-prandiale; il
rigurgito, invece, è il vero e proprio reflusso di liquido
con carattere urente in bocca o in faringe e che può,
a sua volta, essere associato o meno a pirosi. Varie
possono essere le manifestazioni e/o i sintomi atipici
(o extraesofagei): tra questi, il dolore retrosternale
simil-anginoso (di tipo costrittivo con tipica irradiazione dorsale e al braccio sinistro) merita particolare
attenzione essendo spesso causa di ricoveri e accertamenti cardiologici non necessari. Altri sintomi atipici
sono quelli di natura respiratoria e, fra tutti, grande
importanza riveste l’asma bronchiale non stagionale.
La sua patogenesi è ancora oggetto di dibattito scien-
Tabella 1. Manifestazioni cliniche della MRGE
Sintomi tipici
Pirosi
Rigurgiti
Sintomi atipici
Complicanze
Esofagei
Extraesofagei
Esofagee
Extraesofagee
Disfagia
Odinofagia
Dolore toracico
Dolore epigastrico
Dispepsia
Globo
Otalgia
Raucedine
Tosse cronica
Asma
Singhiozzo
Sudorazione notturna
Torcicollo
Esofagite
Ulcera peptica
Emorragia
Perforazione
Stenosi
Esofago corto
Barrett
Carcinoma
Odontopatie
Otite media
Faringite
Laringite
Ca laringeo
Polmonite
Fibrosi interstiziale
tifico: per alcuni autori essa è dovuta a meccanismi di
aspirazione nelle vie aeree del reflusso acido, mentre
secondo altri il broncospasmo è una risposta vagale
riflessa dovuta al pH acido presente in esofago.
La diagnosi di MRGE è essenzialmente di tipo clinico,
sebbene nella pratica clinica non sempre questo approccio venga osservato. Sebbene non strettamente necessaria per la diagnosi, si ritiene che almeno una volta
nella storia clinica di MRGE un paziente debba sottoporsi a un’indagine endoscopica con la finalità di mettere in evidenza una malattia erosiva (ERD), eventuali
complicanze e soprattutto la presenza di un esofago di
Barrett, ossia una metaplasia intestinale identificabile a
livello esofageo. Come già precedentemente indicato,
l’assenza di alterazioni esofagee endoscopicamente
dimostrabili è suggestiva di una NERD o di una MRGE
con sintomi atipici. La pH-metria ambulatoriale prolungata consente di valutare il pattern, la frequenza e la
durata degli episodi di reflusso, permettendo così di stabilire una correlazione con i sintomi. È molto sensibile e
specifica nella definizione diagnostica dei pazienti con
NERD o con sintomi extraesofagei. L’RX delle prime vie
del tubo digerente con pasto baritato valuta la funzione
esofagea solo in maniera indiretta e cioè attraverso la
dimostrazione di eventuali anomalie anatomiche a livello della giunzione esofago-gastrica e nella diagnosi differenziale delle stenosi esofagee.
Qual è lo scopo della terapia e come possiamo curare
i pazienti con MRGE? L’approccio terapeutico è quello volto ad alleviare i sintomi, di consentire un ripristino degli eventuali danni a carico della mucosa esofagea e di impedire il verificarsi di complicanze e reci-
dive di malattia. Oltre alle modificazioni dello stile di
vita, l’orientamento terapeutico è volto a ridurre l’entità del reflusso (tramite la riduzione del contenuto di
acido-peptico) e quindi il tempo di esposizione esofagea all’acido. Solo in casi ben selezionati si possono
considerare le opzioni endoscopica o chirurgica quali
possibili alternative terapeutiche [4, 5].
Le modificazioni dello stile di vita rappresentano un
ausilio alla terapia farmacologica nel trattamento della
MRGE. Gli accorgimenti che il medico dovrebbe suggerire ai pazienti con MRGE sono semplici ma al contempo utile, soprattutto nei casi di lieve entità. Si tratta di evitare di sdraiarsi per almeno 3 ore dopo i pasti,
di elevare la testata del letto durante il riposo e di
ridurre il peso corporeo (ricordando che l’obesità è un
fattore fortemente implicato nella patogenesi della
malattia da reflusso). Anche alcuni accorgimenti dietetici possono giovare: è utile consigliare ai pazienti di
evitare l’assunzione di quei cibi che abbiamo precedentemente elencato come sostanze capaci di ridurre
la pressione basale del SEI (come ad esempio caffè,
cioccolata, grassi e menta). Per lo stesso motivo si trae
beneficio dalla sospensione dell’abitudine al fumo di
sigaretta e dell’assunzione, ove clinicamente possibile,
di alcuni farmaci tra cui nitrati, calcio-antagonisti, teofillina, β2-adrenergici e ansiolitici.
Per quanto riguarda la terapia medica, gli inibitori della
secrezione acida restano i presidi farmacologici cardine. In particolare, gli inibitori della pompa protonica
(IPP) comprendono varie molecole come l’omeprazolo
(il capostipite di questa categoria), il lansoprazolo, il
rabeprazolo, il pantoprazolo e l’esomeprazolo. Gli IPP
sono i composti più potenti nella soppressione della
secrezione acida nel trattamento della MRGE.
Agiscono, mediante un legame irreversibile, inibendo la
pompa protonica, via molecolare finale della secrezione acida. Hanno una durata d’azione maggiore degli
inibitori dei recettori H2 per l’istamina (H2-RA, quali, ad
esempio, ranitidina e famotidina) e controllano, nella
maggior parte dei casi, in maniera ottimale in singola
somministrazione giornaliera il pH intragastrico nell’arco delle 24 ore mantenendolo >4. Come ampiamente
dimostrato da numerosissimi studi clinici, gli IPP determinano un marcato miglioramento sia dei sintomi della
MRGE (in media dopo 10–14 giorni) che del quadro
endoscopico delle lesioni a carico della mucosa esofagea (dopo 4 settimane). Essendo dei profarmaci, la
somministrazione dei IPP viene raccomandata in genere prima (circa 20–30 minuti) dei pasti, usualmente al
mattino prima di colazione. Un’eventuale seconda
somministrazione viene raccomandata qualora un’unica dose di PPI non riesca a controllare efficacemente la
sintomatologia: in tal caso l’assunzione viene consigliata prima di cena. Esiste, tuttavia, in circa il 70% dei
pazienti in terapia piena (ossia 2 volte al dì) con PPI un
intervallo di tempo notturno, di circa un’ora, durante il
quale il pH intragastrico scende a valori <di 4. Questo
fenomeno prende il nome di Nocturnal Acid
Backthrought (NAB) e assume una notevole rilevanza
nei pazienti con esofagite erosiva e in quelli con
Barrett. Nell’ottica di assicurare un corretto controllo
anche del NAB, alcuni autori propongono un modello
terapeutico integrato tra le diverse classi di farmaci
antisecretivi. Questo prevede l’associazione allo schema terapeutico con IPP anche degli H2-RA prima di
coricarsi. L’efficacia del trattamento combinato è però
oggetto di dibattito poiché altri autori lo ritengono
responsabile dello sviluppo di fenomeni di tolleranza.
Altri prodotti che potrebbero trovare utilità d’impiego
in pazienti selezionati comprendono il sucralfato, che
svolge un’azione di protezione della mucosa in quanto
è in grado di legarsi al tessuto infiammato creando una
barriera che impedisce la diffusione del reflusso acidopeptico. Non dà percentuali di guarigioni molto elevate, può indurre stipsi, ma il suo utilizzo è sicuro in gravidanza. Fra i procinetici, la metoclopramide, per la sua
efficacia terapeutica limitata nel trattamento della
MRGE e per i suoi effetti collaterali soprattutto a cari-
co del sistema nervoso centrale (sonnolenza, ansia,
agitazione e confusione oltre all’iperprolattinemia),
viene consigliata solo nei pazienti con un grave rallentamento dello svuotamento gastrico e con sclerodermia. Considerazioni simili sono applicabili per il domperidone, un antagonista dei recettori D2 della dopamina che può favorire, nei casi lievi di MRGE, un
miglioramento della sintomatologia. I suoi effetti collaterali sono rappresentati prevalentemente dall’iperprolattinemia e sintomi associati (galattorrea, amenorrea
nella donna e impotenza nell’uomo).
Le prospettive terapeutiche del prossimo futuro sono
rappresentate da alcuni farmaci in via di sperimentazione quali, ad esempio, gli antagonisti GABA-B-ergici, una classe di agenti farmacologici in grado di controllare gli RTISEI. Il GABA-B è il più potente neurotrasmettitore inibitorio e i suoi recettori sono presenti sia
a livello del sistema nervoso centrale che di quello
periferico. Diversi studi hanno già dimostrato l’efficacia di questa classe di farmaci nella riduzione degli
episodi di reflusso sia acido che non-acido e nella conseguente riduzione della sintomatologia associata. Tali
composti sono altresì gravati da alcuni effetti collaterali, tra i quali i più comuni sono sonnolenza, nausea e
abbassamento della soglia d’insorgenza delle crisi
comiziali. Altri prodotti in via di studio clinico sono gli
antagonisti dei recettori della colecistochinina (CCK1),
i nuovi anticolinergici, gli agonisti dei recettori per gli
oppioidi, gli inibitori dell’ossido nitrico sintetasi e gli
agonisti dei recettori per gli cannabinoidi (CB1).
Bibliografia
1. Tytgat GN (2002) Treatment of mild and severe cases of
GERD. Aliment Pharmacol Ther 16:73–78
2. Sherman PM, Hassall E, Fagundes-Neto U et al (2009) A
global, evidence-based consensus on the definition of
gastroesophageal reflux disease in the pediatric population. Am J Gastroenterol 104:1278–1295
3. Penagini R, Carmagnola S, Cantu P (2002) Gastrooesophageal reflux disease: pathophysiological issues of
clinical relevance. Aliment Pharmacol Ther 16:65–71
4. Vakil N (2006) The frontiers of reflux disease. Dig Dis Sci
51:1887–1895
5. Tonini M, De Giorgio R, De Ponti F (2004) Progress with
novel pharmacological strategies for gastro-oesophageal
reflux disease. Drugs 64:347–361
IMPRESSUM
Inserto alla rivista "Internal and Emergency Medicine" Vol. 5 Num. 5
Editore: Springer-Verlag Italia Srl, Via Decembrio 28, 20137 Milano
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