Eliminazione dei farmaci
Scomparsa della forma attiva di un farmaco
dall’organismo
Fine dell’attività del farmaco
Due sistemi di eliminazione:
escrezione
metabolismo
Escrezione dei farmaci
•Attraverso i reni con l’urina
•Attraverso il dotto biliare e l’intestino con le feci
•Attraverso i polmoni
•Attraverso il latte (via accessoria)
•Attraverso il sudore (scarso rilievo)
•Attraverso la saliva (trascurabile)
•Attraverso le lacrime (trascurabile)
Artificiali
Il rene
1. bilancio idrico/salino
2. equilibrio acido/base
3. regolazione p.a.
4. escrezione metaboliti
Il rene
Il nefrone
Flusso renale:
1.2 l/min
Filtrato glomerulare:
120-130 ml/min
Lunghezza complessiva
dei tubuli:
80 Km
La funzione del rene
Funzioni del rene:
Filtrazione
Riassorbimento
Secrezione
Escrezione
1° step: la filtrazione glomerulare
Diffusione passiva
Diffusione acquosa attraverso i pori acquosi
Dimensione delle molecole
Carica delle molecole
Forma delle molecole
1° step: la filtrazione glomerulare
% filtrazione
Dimensione delle molecole
Carica delle molecole
Forma delle molecole
+
Sostanza
MW
Filtrabilitá
relativa
H2O
18
1
Na+
23
1
Glucosio
180
1
Inulina
5500
1
Mioglobina
17000
0.75
Albumina
69000
0.005
neutro
Diametro molecola
Pressione di Filtrazione
Pf = Pc – (Pb + Po)
Pf = 60 – (18 + 32) = 10 mmHg
Pf = pressione netta di filtrazione
Po = pressione osmotica del sangue
Pc = pressione del sangue nei capillari del glomerulo
Pb = pressione idrostatica nella capsula
2° step: riassorbimento tubulare
Trasporto con carrier
AA, glucosio, Na+
Diffusione passiva:
H2O, Soluti, Urea, Cl-
2° step: il riassorbimento tubulare
Per composti come acidi e basi deboli, il
riassorbimento varia in funzione
di pKa e del pH urinario.
• alcalinizzazione delle urine (somministrazione di
NaHCO3) aumento della velocità di escrezione di
acidi deboli (es., salicilati, barbiturici);
• acidificazione delle urine (somministrazione di
NH4Cl) aumento della velocità di escrezione di
basi deboli (es. amfetamine).
Diffusione passiva
Influenza del pH
Urina alcalina:
Aumento
escrezione acidi
(barbiturici in
overdose)
Influenza del pH
Urina acida:
Aumento
escrezione basi
(amfetamina in
doping)
2° step: riassorbimento tubulare
- 70 eV
Trasporto "attivo”
Diffusione facilitata
3° step: la secrezione tubulare
ANIONI ORGANICI (glicina, solfato, ac glucuronico)
(OAT) sistema di trasporto attivo, aspecifico,
importante per alcune classi di farmaci (penicilline,
cefalosporine, salicilati, diuretici, ecc.)
CATIONI ORGANICI (gruppo aminico carico)
(OCT) sistema di trasporto importante per ammine
endogene e diversi farmaci (alcaloidi, esametonio,
morfina, ecc)
I sistemi di trasporto eliminano anche la quota di farmaco
legata alle proteine:
Sistema di trasporto di ioni organici
OCT e OAT
name
Protein name
Expression /
Localization
Substrates
endogenous
Substrates
exogenous
Transport
Type
facilitated
transporter
SLC22A1
hOTC1
liver, kidney
organic cations
acyclovir,
amantadine,
desipramine,
ganciclovir,
metformin
SLC22A2
hOTC2
kidney, brain
organic cations
amantadine,
cimetidine,
memantine
facilitated
transporter
hOTC3
kidney, liver,
skeletal muscle,
placenta, heart,
lung, brain
organic cations
Cimetidine
facilitated
transporter
exchanger
SLC22A3
hOAT1
kidney, placenta,
brain
organic anions
penicillin,
torasemid,
acyclovir,
methotrexate,
zidovudine, PAH
SLC22A8
hOAT3
kidney, liver,
brain, skeletal
muscle,
developing bone
organic anions,
estrone sulfate,
DHEA-S
cimetidine,
methotrexate,
zidovudine, PAH
exchanger
SLC22A
hOAT4
kidney, placenta
organic anions,
estrone sulfate,
DHEA-S
Ochratoxin
asymmetric
exchanger
SLC22A6
Riassumendo…..
Attivo
Riassorbimento
Passivo
Composti endogeni
(vitamine, zuccheri,
aminoacidi)
Farmaci
Farmaci organici anionici
Secrezione (carrier)
Farmaci organici cationici
ELIMINAZIONE DEI FARMACI
PER VIA RENALE
1) I farmaci liposolubili tendono ad essere escreti a concentrazioni
simili a quelle presenti nel plasma. La loro concentrazione dipende
soprattutto dal volume delle urine
2) I farmaci polari tendono ad essere escreti nelle urine a concentrazioni
superiori a quelle presenti nel plasma, quindi la loro escrezione
dipende più dal volume del filtrato glomerulare che dal volume
delle urine
3) I farmaci coniugati si comportano in maniera simile alle sostanze
polari, ma possono essere escreti in misura maggiore perché
soggetti a meccanismi di secrezione attiva
4) I farmaci che si ionizzano facilmente, cioè acidi e basi, vengono
escreti in maniera pH dipendente
Fattori che influenzano
il processo di eliminazione dei farmaci
assenza di legame con le
proteine plasmatiche
elevata idrofilia
grado di ionizzazione
sistemi di trasporto attivo
tutti i fattori che
influenzano la funzionalità
renale ed epatica
età
gravidanza
condizioni patologiche
Polymorphisms in human OCTs
• Metformina
• Cisplatino
Drug Metab. Pharmacokinet. 23 (4): 223–235 (2008).
Escrezione urinaria
• Dipende da filtrazione, secrezione e riassorbimento
• Dipende dal flusso ematico renale = 650-700 ml/min
• Filtrazione glomerulare = 125 ml/min
CLpl (ml/min) = ([Farmaco]ur x flusso) /[Farmaco]pl
Velocità di eliminazione renale
La velocità di eliminazione renale (Vel) varia con
la concentrazione plasmatica, Cp, seguendo una relazione
di proporzionalità diretta
Vel = CL x Cp.
CL = Vel/Cp
La clearance è quindi la velocità di eliminazione
normalizzata rispetto alla concentrazione plasmatica.
Clearance
CLEARANCE (ml/min) = Cu x V
Cp
Cu = Concentrazione del farmaco nell’urina
V = Volume urina in 1 min.
Cp = Concentrazione del farmaco nel plasma
Quantità di plasma che in un minuto viene depurata dalla sostanza
Clearance totale e clearance d’organo
• La clearance misura la capacità depurativa totale
dell’intero organismo.
• Nel caso di xenobiotici eliminati tramite diverse
vie (metabolismo epatico, escrezione renale ecc.),
ciascun organo contribuisce per una certa
percentuale.
La clearance totale è quindi pari alla somma delle
singole clearance d’organo.
CLEARANCE DI ORGANO
Cl = Flusso ematico x (Ca – Cv)/Ca
Ca e Cv sono le concentrazioni arteriosa (all’ingresso nell’organo)
e venosa (all’uscita). Il rapporto (Ca – Cv)/Ca è definito indice (o
rapporto) di estrazione ed è costante (indipendente da Cp, se non
intervengono fenomeni di saturazione).
Clearance totale
Clearance totale = Clearance epatica + Clearance renale
CL
Clearance metabolica
CLm
Cle
CLr
Clearance biliare
CLb
Eliminazione fecale e
circolo entero-epatico
Escrezione biliare-intestinale
• Quantitativamente importante per molti farmaci.
• L’importanza relativa dell’escrezione biliare di un
farmaco dipende dal PM della sostanza o dei suoi
metaboliti: è trascurabile per composti con basso
PM (<325 Da) e aumenta all’aumentare del PM.
• I farmaci coniugati con acido glucuronico e con
glutatione sono preferenzialmente escreti nella bile
trasporto attivo:
anioni, cationi
acidi biliari
sostanze neutre
Acidi biliari
Estrogeni
Vitamina D
Vitamina B12
Tetracicline
Cloramfenicolo
Steroidi
Morfina glucuronide
classe
A:
[bile]/[plasma]
meccanismo
circa 1
??
>1
(10-10000)
Trasporti attivi
<1
??
Na, K, Hg, glucosio,
ecc
B:
ac. biliari, bilirubina,
Pb, As, ecc
C:
Zn, Fe, Cr, ecc
Esistono almeno 4 sistemi di trasporto negli epatociti: 2 per gli anioni, 1 per i cationi ed 1 per i
composti neutri.
Il trasporto nel fegato
Blood
MRP1,3
Ligandine
Proteina Z
OCT1
MDR1,3
Bile
OAT2
MRP2
OATP
1B1, 1B3
2B1
NTCP
Hepatocyte
OATP= Organic Anion Transporting Polypeptides
Plasma pravastatin concentration-time profiles in eight subjects
with a SLCO1B1 variant haplotype and in eight controls
after treatment with 40 mg pravastatin daily for 3 weeks (see text
for study design and characteristics of the subjects).
Pharmaceutical Research, Vol. 24, No. 2, February 2007
Escrezione nel latte
Quasi tutti i farmaci passano nel latte
(capillari
alveoli della ghiandola mammaria)
Il passaggio dal plasma al latte avviene principalmente per diffusione passiva, ed è
quindi influenzato da:
legame alle proteine plasmatiche
liposolubilità (?)
pKa: il pH del latte (6,5-7,2) è leggermente più acido di quello
del plasma (7,4) favorita l’escrezione di basi deboli.
peso molecolare
Farmaci e latte materno
Farmaci da evitare
• Antitumorali possibile immunosoppressione riportata per
methotrexate e ciclofosfamide, oltre al rischio generale a
distanza
• Bromocriptina soppressione dell'allattamento
• Cloramfenicolo depressione midollare
methotrexate
bromocriptina
cloramfenicolo
Alcuni farmaci da tenere sotto controllo
• Acido nalidixico emolisi in bambini con deficienza congenita di
G-6-PDin dosi elevate puo' essere tossico per il lattante
• Aminofillina irritabilità
• Amiodaronesi ritrova ad alte concentrazioni nel latte
• Aminoglicosidi basso indice terapeutico ed emivita protratta nei
neonati
• Analgesici oppiacei sindrome da astinenza in bambini di madri
dipendenti
• ASA da evitare in dosi elevate, dosi occasionali permesse
• Atropina effetto anticolinergico in lattanti intolleranti
• Benzodiazepine sedazione con dosi ripetute
• Corticosteroidi depressione surrenalica ad alti dosaggi
• Diuretici alcuni sembrano sopprimere la lattazione
• Fenobarbital sonnolenza per elevate concentrazioni
plasmatiche materne
Escrezione polmonare
• FATTORI:
– Solubilità plasmatica
– Output cardiaco
– Respirazione
CLEARANCE POLMONARE
Aria esterna
Spazio
morto
alveolare
Superficie alveolare
circolo
Anestetici volatili
N 2O
Alotano
Etere
Tensione
alveolare
(mm Hg)
3
60
Tempo (min)
30
120
Escrezione polmonare è
inversamente proporzionale
alla solubilità nel plasma
Un parametro farmacocinetico importante:
il tempo di dimezzamento o emivita (T1/2)
(Cinetica di ordine 1)
Il tempo di
dimezzamento del
farmaco non dipende
dalla grandezza della
dose somministrata
iniettati 100 mg
50
iniettati 50 mg
Concentrazione plasmatica
di farmaco (unità arbitraria)
E’ il tempo necessario
perché la concentrazione
si dimezzi ed è costante
per ogni farmaco
100
0
Tempo
iniezione t1/2
41
Ricordate????
Quando la cinetica di eliminazione è di I° ordine, il tempo
necessario affinché Cp si dimezzi è costante (qualunque sia il
valore iniziale di Cp). Tale valore temporale è chiamato
emivita o tempo di dimezzamento (t1/2).
60
30
10
5
43
Emivita
N° di t½
Frazione di farmaco rimanente
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
100%
50%
25%
12.5%
6.25%
3.125%
1.56%
0.78%
0.39%
0.195%
0.0975%
T1/2 = 0.693 / Ke
Sono neccessarie 10 emivite per eliminare il 99,9%
Tempo di emivita (t1/2)
• Necessario per determinare:
– Intervallo tra dosi successive di farmaco
– Durata dell’effetto benefico o tossico
– Tempi di sospensione
• Per le reazioni di I° ordine
– t1/2 SEMPRE costante
– t1/2 = 0.693 / K
46
Steady-state
[C] plasmatica ( μg/ml)
100
80
Steady-state
60
40
20
•Sono necessarie circa
5-7 emivite per
raggiungere lo steadystate
•Somministrando un
farmaco a intervalli di
una emivita si
ottengono minime
oscillazione della
concentrazione ematica
intorno a quella
terapeutica (steadystate)
0
0
4
Emivite
8
12
47
EMIVITE APPROSSIMATIVE DI ALCUNI FARMACI
NEI NEONATI E NELL’ADULTO
Farmaco
Età
DIAZEPAM
FENOBARBITALE
0-5 giorni
5-15
16-30
SALICILATO
TEOFILLINA
neonato
bambino
Neonati
emivita (ore)
Adulti
emivita (ore)
25-100
15-25
200
100
50
64-140
4.5-11
2-4
13-25
3-4
5-10
48
CONCLUSIONI
• I farmaci tendono ad alterare l’equilibrio
omeostatico dell’organismo
• Spesso l’organismo risponde cercando di
ripristinare l’equilibrio iniziale
• La risposta complessiva alla somministrazione del
farmaco è la risultante dell’effetto del farmaco e
della risposta dell’organismo
