Epatopatie
Uso della ciclosporina nel trattamento
dei pazienti con affezioni cutanee e
infezione da HCV
I risultati di uno studio osservazionale nella U.O. di Malattie infettive del P.O. di Bisceglie
R.Francavilla, M. Mazzola, A. Giannelli, G. Vitrani, G. Infante, C. Fiorella, T. Fontana.
U.O. Malattie Infettive, Ospedale di Bisceglie
Direttore u.o. complessa dott.Tommaso Fontana
INTRODUZIONE
Il virus dell’epatite C è un virus ad RNA, incapsulato e di piccole dimensioni, il suo diametro
misura circa 60 nm. Appartiene alla famiglia dei Flaviviridae. Il suo genoma è costituito da un
singolo filamento di RNA positivo che contiene regioni strutturali e non, codificanti le diverse
componenti virali. (1, 2)
Le regioni genomiche sono estremamente variabili e mutando creano una eterogeneità tra i genotipi
isolati che porta alla formazione di una popolazione simile denominata quasispecie; nella
quasispecie i genotipi differiscono solo per poche sequenze nucleotidiche.
L’alta frequenza di mutazioni geniche costituisce un problema molto rilevante, in quanto ostacola
la messa a punto di un vaccino e rappresenta una sfida continua per il sistema immunitario
dell’ospite e nello stesso tempo condiziona la risposta alla terapia antivirale. (3)
Il virus dell’epatite C (HCV) è la principale causa di epatopatia cronica. Si stima che in tutto il
mondo 170 milioni di persone, il 3% della popolazione mondiale è affetto da epatopatia cronica
HCV-correlata.
Nonostante gli accurati test di screening sierologici abbiano fatto diminuire l’incidenza di
un’infezione primaria, ancora oggi nel mondo continuano a registrarsi 3-4 milioni di nuove
infezioni annue. (4)
L’esposizione all’HCV è più frequente di quanto si pensi, ed è confinata a gruppi specifici. La via
di contagio è quella parenterale, quindi i soggetti più a rischio sono i tossicodipendenti, gli
emotrasfusi, i soggetti che si sottopongono ad indagini diagnostiche invasive, ad interventi
chirurgici, ad emodialisi per insufficienza renale cronica, , inoltre i soggetti che si sottopongono a
piercing e tatuaggi, infine gli operatori sanitari.
Nella maggior parte (circa 90%) dei casi l’infezione è silente e con un alta frequenza alla
cronicizzazione, dal 50 all’80%, indipendentemente dal genotipo virale coinvolto (Fig. 1).
La valutazione della storia naturale dell’infezione da HCV consente di affermare che la patologia
cronica può evolvere in cirrosi epatica e successivamente in carcinoma epatocellulare (Fig. 2). (5, 6)
L’HCV è responsabile anche di manifestazioni extraepatiche per lo più di tipo linfoproliferativo o
autoimmune (Tab. 1). (7)
Poiché l’infezione da HCV è silente ed asintomatica, le manifestazioni extraepatiche, se
attentamente individuate possono rappresentare l’indizio per sospettare la presenza del virus. Le
manifestazioni extraepatiche in cui si riscontra la sieropositività per l’HCV sono numerose e tra
queste ritroviamo affezioni di tipo dermatologico, quali ad esempio il lichen planus e la psoriasi.(8)
I pazienti con epatite cronica HCV-correlata sono correntemente trattati con interferone da solo o in
combinazione con ribavirina, con risposta alla terapia variabile a seconda dei genotipi e della
viremia, nonchè dello stadio istologico della malattia. (14)
Inoltre, la coesistenza di disordini autoimmunitari e infezione da HCV nello stesso paziente pone un
problema di ordine terapeutico in merito all’opzione di scelta tra una terapia antivirale o una
immunosoppressiva.
Il presente studio è stato condotto per valutare il trattamento con la ciclosporina nel paziente
dermatologico con concomitante infezione da HCV, e per individuare quale comportamento
adottare di fronte a un paziente in trattamento con IFN e ribavirina in cui insorga ex novo o recidivi
una patologia muco-cutanea.
Lichen planus:patogenesi
Il lichen planus è una condizione
infiammatoria
cronica
mucocutanea che colpisce circa
l’1%
della
popolazione.
Recentemente, è stata osservata
l’associazione tra lichen planus e
infezione cronica da HCV con
una incidenza variabile dal 10 al
30%.(9, 10, 11)
Il lichen planus si manifesta con lesioni muco-cutanee caratterizzate dalla presenza di papule
violacee pruriginose localizzate su tutto il corpo, sulla mucosa genitale e orale con coinvolgimento
di unghie e capelli.
La patogenesi del lichen planus è strettamente correlata ad un’alterazione della risposta immunitaria
mediata dai linfociti T citotossici che determina un danno dei cheratinociti epiteliali; infatti le
indagini istologiche evidenziano una densa infiltrazione di linfociti T nel derma. (12, 13)
Materiali e metodi
Studio osservazionale sul trattamento delle manifestazioni extraepatiche a localizzazione cutanea e
cutaneo-mucosa in corso di infezioni da virus dell’epatite C e concomitante terapia antivirale. I
pazienti osservati si suddividono in due gruppi:
1 – n. 16 pazienti in trattamento con interferone pegilato e ribavirina nei quali al 3°-4° mese si è
osservata l’insorgenza del lichen o della psoriasi o dell’unico caso di orticaria cronica
2 – n. 26 pazienti con epatopatia cronica HCV associata a manifestazioni dermatologiche.
L’osservazione della durata di cinque anni è stata condotta presso l’U.O. di Malattie Infettive
dell’Ospedale di Bisceglie (Bari) su pazienti seguiti ambulatorialmente per epatopatia cronica da
HCV.
Sono stati selezionati 42 pazienti (20 M e 22 F) con età media di 61 anni (range 38-79) HCV
positivi con affezioni dermatologiche. Tra questi pazienti le manifestazioni dermatologiche erano
così distribuite: 14 presentavano lichen con lesioni cutanee; 3 lichen cutaneo-mucoso; 18
presentavano lichen con lesioni mucose, 1 paziente era affetto da orticaria cronica, istologicamente
accertata, e i restanti 6 presentavano psoriasi.
La presenza del virus HCV in tutti i pazienti è stata confermata da indagini di diagnostica
sierologica e di biologia molecolare.
Tutti i pazienti sono stati stadiati al baseline con la determinazione di ALT (vn= 40) mediana (±
SD): 82 (± 36), nonché la presenza di HCV-RNA ( vn <600 UI/ml) mediana (± SD): 708.000
(±307.000). In tutti i 42 pazienti inoltre si è anche proceduto all’identificazione del genotipo. 22
pazienti erano infettati con il genotipo 1, 18 con il genotipo 2, mentre due pazienti presentavano
infezione da genotipo 3.
La biopsia epatica ha permesso di accertare un’epatite cronica attiva in 11 pazienti, la presenza di
cirrosi epatica in 3, e epatocarcinoma in altri 3. Nei restanti 25 pazienti clinicamente evoluti non è
stata eseguita la biopsia epatica per controindicazione di ordine coagulativo(Tab. 2).
Tab. 2: caratteristiche cliniche e virologiche di 42 pazienti anti HCV+ con affezioni dermatologiche
ALT (vn 40)
Mediana (± SD)
82 (± 36)
HCV RNA IU/ml
Mediana (± SD)
708.000 (± 307.000)
Genotipo HCV
1a/1b = 22
2a/2c = 18
3a = 2
Diagnosi istologica
Epatite cronica attiva = 11
Cirrosi epatica = 3
Epatocarcinoma (HCC) = 3
Non eseguita = 25 (clinicamente evoluti)
L’analisi statistica è stata condotta utilizzando il test non parametrico di Wilcoxon per dati appaiati.
TRATTAMENTO
Per la terapia con ciclosporina sono stati seguiti 2 schemi di trattamento. Uno per uso orale nelle
forme clinicamente più gravi e l’altro per uso topico. Lo schema di trattamento orale prevedeva la
somministrazione di ciclosporina in due fasi: una di induzione al dosaggio di ≤ 4-5 mg/kg/die per 24 settimane e una di riduzione progressiva a dosaggio scalare fino al raggiungimento di una dose di
mantenimento pari a 1,5 -1 mg/kg/die fino alla sospensione dopo tre - quattro mesi. Questo schema
terapeutico è stato adottato esclusivamente nei pazienti con forme cutanee genitali e orali severe ed
invalidanti. L’uso topico della ciclosporina al dosaggio di 2 cc in 3 applicazioni al giorno della
soluzione di 100 mg/ml è stato, invece, riservato nelle forme orali lievi.
Tutti i quarantadue pazienti sono stati trattati con ciclosporina, in particolare 24 pazienti hanno
assunto terapia orale con ciclosporina mentre i rimanenti 18 hanno utilizzato il farmaco per uso
topico. Dei 24 pazienti trattati per os un gruppo di 12 pazienti ha ricevuto ciclosporina da sola e i
restanti 12 hanno ricevuto ciclosporina associata alla terapia antivirale con Peg-IFN e ribavirina
secondo lo schema terapeutico standard.
In vitro: la ciclosporina inibisce la replicazione virale
La ciclosporina è un potente immunosoppressore che ha assunto il ruolo di farmaco di prima linea
nella terapia antirigetto del trapianto d’organo. Essa però ha dimostrato un’efficacia rimarchevole
anche nel trattamento delle affezioni dermatologiche severe quali: la psoriasi, la dermatite atopica,
il lichen planus nonché tutte le altre affezioni nel cui processo infiammatorio si riscontra un
infiltrato cellulare costituito in maggior parte da linfociti T. (15)
Recentemente è stato scoperto che la ciclosporina possiede anche un’attività antivirale. Gli studi
dimostrano che la ciclosporina inibisce la replicazione dell’HCV interagendo con la ciclofilina B
identificato come un cofattore cellulare molto importante per attivare il sistema replicativo
dell’HCV e quindi anche un importante bersaglio per la terapia antivirale (Fig. 3). (16, 17, 18)
Fig. 3
Gli esperimenti in vitro con la ciclosporina, condotti su colture di epatociti infettati con plasma di
soggetti HCV+, mostrano che essa inibisce la replicazione virale in modo indipendente dalla sua
azione immunosoppressiva.(19, 20)
La sua attività soppressiva si manifesta su tutti i genotipi dell’HCV compreso il genotipo 1b ad
elevata carica virale. La risposta virologica precoce o sostenuta migliora in maniera statisticamente
significativa quando la ciclosporina si associa alla terapia con IFN. (23)
Si è visto inoltre che utilizzando cellule di epatocarcinoma infettate con repliconi di RNA, la
ciclosporina esplica la sua azione anti HCV sopprimendo sia i livelli di aggregato di RNA sia
l’espressione delle proteine virali nelle cellule. La soppressione della replicazione del replicone
HCV da parte della ciclosporina, alle dosi abitualmente utilizzate nella pratica clinica, avviene in
modo dose dipendente, (Fig. 5). (21)
Durante la sua azione non modifica né il tasso di crescita né la vitalità cellulare. Questo suggerisce
che la ciclosporina impedendo l’espressione della proteina virale NS5B, una RNA polimerasi RNA
dipendente, indispensabile per la replicazione del RNA virale, esercita un’attività antivirale con un
effetto specifico e non citotossico. (21)
L’impiego della ciclosporina potrebbe essere un supporto alla terapia dell’infezione da HCV
attualmente limitata alla disponibilità di poche opzioni terapeutiche contro il virus HCV. Infatti
molti farmaci immunosoppressori non modificano la replicazione del virus o si associano ad un
peggioramento dell’infezione e non possono essere usati in questi pazienti. (22) Inoltre, i correnti
standard terapeutici a base di interferone o interferone peghilato da soli o in combinazione con
ribavirina risultano efficaci mediamente solo in poco più della metà dei pazienti con epatite cronica
da HCV. (18, 23, 25)
Evidenze dallo studio
La ciclosporina farmaco immunosoppressore ha dimostrato di possedere un effetto inibente sulla
replicazione del virus HCV oltre che sull’espressione delle manifestazioni cutanee dell’epatite da
HCV.
Nei 24 pazienti, affetti da lichen, che hanno effettuato un trattamento con CyA orale, 12 hanno
ricevuto anche un trattamento antivirale specifico per HCV comprendente Peg-IFN.+ ribavirina.
La valutazione dei livelli di ALT e di HCV-RNA nell’intera popolazione (n=24) ha mostrato al
termine del trattamento una riduzione statisticamente significativa di entrambi i parametri rispetto al
basale (test non parametrico di Wilcoxon per dati appaiati), in particolare p<0.0001 e p=0.001
rispettivamente per ALT e HCV-RNA.
Le analisi stratificate, condotte separatemente nella popolazione di pazienti trattati con CyA+PegIFN e con sola CyA hanno mostrato che: nei pazienti trattati con CyA+Peg-IFN la riduzione
rispetto al basale dei livelli di ALT e HCV-RNA è statisticamente significativa (p=0.008 per ALT e
p=0.020 per HCV-RNA).
Inoltre, anche nei 12 pazienti trattati con sola CyA per os la riduzione dei livelli di ALT e HCVRNA (test non parametrico di Wilcoxon per dati appaiati, p=0.003 e p=0.012 rispettivamente per
ALT
e
HCV-RNA)
risultava
statisticamente
significativa
rispetto
al
basale.
La ciclosporina farmaco immunosoppressore ha dimostrato di possedere un effetto inibente sulla
replicazione del virus HCV oltre che sull’espressione delle manifestazioni cutanee dell’epatite
cronica da HCV.
In seguito alla terapia con ciclosporina, l’80% dei pazienti con lichen è andato incontro a un
evidente miglioramento clinico sia delle manifestazioni cutanee che mucose mentre il restante 20 %
ha assistito ad una stabilizzazione delle lesioni.
Il 100% del miglioramento è stato ottenuto nei pazienti con psoriasi e una sostenuta remissione
clinica farmaco-dipendente è stata raggiunta nell’unico caso di orticaria cronica.
Foto 1: lichen bolloso
piega interglutea prima
Foto 3: lichen erosivo
della lingua prima
Foto 5: psoriasi diffusa
localizzazione dorsale prima
Foto 2: lichen bolloso
piega interglutea dopo
Foto 4: lichen erosivo
della lingua dopo
Foto 6: psoriasi diffusa
localizzazione dorsale dopo
Nei 12 pazienti trattati solo con ciclosporina i risultati biochimici hanno evidenziato una riduzione
delle transaminasi: ALT da un valore iniziale di 82 ± 36 U/L a 64 ± 28 U/L (-22%).
La riduzione delle transminasi è stata accompagnata anche da una riduzione della viremia
confermata dai ridotti livelli di HCV RNA: da un valore mediano al baseline di 708.000 a 506.000 a
fine trattamento (-29%).
L’associazione della ciclosporina con la terapia antivirale, migliora in maniera significativa sia la
risposta virologica precoce sia la risposta virologica sostenuta.
Nei pazienti in trattamento antivirale con PegIFN e ribavirina si è visto che la ciclosporina non ha
evidenziato interferenza né sulla risposta biochimica né su quella virologica, anzi l’analisi dei dati
ha evidenziato una normalizzazione dei valori delle transaminasi con una marcata riduzione della
quantità del genoma virale (Tab. 3).
Tab. 3: Risultati virologici e biochimici a fine terapia in 24 pazienti trattati con CsA per os
Dopo CsA (pz n=12) Dopo CsA + PEGIFN (pz n=12)
Basale
ALT
Mediana (± SD)
82 (± 36)
64 (± 28)
44 (± 17)
HCV RNA IU/ml
Mediana (± SD)
708.000
(± 307.000)
506.000
(± 291.000)
14.000
(± 10.400)
Durante la terapia con ciclosporina non si sono avute reazioni avverse di particolare rilevanza. In
nessun paziente è stata riscontrata alterazione della funzionalità epatica e renale o innalzamento
della pressione arteriosa.
I risultati ottenuti in questo studio confermano quanto dimostrato recentemente da altri autori e cioè
che la ciclosporina in pazienti con malattie dermatologiche e infezioni da HCV, oltre a un buon
profilo di tollerabilità, sia in grado di ridurre in maniera significativa la carica virale di HCV e di
ridurre la citolisi epatica.
CONCLUSIONI
L’HCV è l’agente eziologico dell’epatopatia cronica che coinvolge circa il 3% della popolazione
mondiale portando allo sviluppo dell’epatite cronica, della cirrosi epatica e da ultimo
dell’epatocarcinoma. Recentemente è stato identificato come agente coinvolto in quelle che sono
definite manifestazioni extraepatiche dell’infezione da HCV, tra cui il lichen planus.
Sulla base di quanto riportato in letteratura e di quanto evidenziato in questo studio possiamo
affermare che la ciclosporina è efficace nel trattamento delle manifestazioni dermatologiche in
corso di epatopatia cronica HCV. La sua efficacia si evidenzia in gran parte dei pazienti,
clinicamente con un notevole miglioramento delle lesioni cutanee e mucose e con una riduzione
significativa dei livelli di ALT e della carica virale, raggiungendo risultati incoraggianti soprattutto
in associazione con gli attuali trattamenti antivirali.
Anche se i risultati evidenziati da questo studio sono stati ottenuti su un campione ridotto di
pazienti, l’uso della ciclosporina nelle manifestazioni dermatologiche HCV correlate non appare
inficiare il grado di risposta virologica alla terapia antivirale.
La sua azione inibitoria selettiva sulla NS5B, indispensabile per la replicazione dell’HCV, lo rende
farmaco antivirale importante da considerare in eventuale associazione con le attuali terapie
standard antivirali rappresentate da PegIFN e ribavirina nei pazienti non responder.
In conclusione l’utilizzo di un approccio combinato ed integrato tra terapia antivirale e ciclosporina,
se validato su gruppi più consistenti di pazienti, potrebbe offrire una nuova prospettiva terapeutica
per migliorare la risposta alla terapia e la prognosi dell’epatopatia da HCV in questi pazienti.
Bibliografia
1 - Pellicano R Manifestazioni extra-epatiche in corso di epatopatia cronica da HCV: una
costellazione di associazioni. Minerva gastroenterologica e dietologia. www.minerva
medica.it/notizie/mondogastro.html
2 - Bukh J et al. Genetic heterogeneity of hepatitis C virus and related viruses. In: viral hepatitis
and liver disease. Rizzetto M, Purcell RH, Gerin JL, Verme G Ed Minerva Medica, Torino, 1997;
167-75
3 - Davis GL et al. Factors predective of a beneficial response to therapy of hepatitis C. Hepatology
1997; 26: 122S-127S
4 - Varnier OE Microbiology Upgrade, 2000.
5 - Alter MJ et al, N Eng J med. 1999; 341:556-562
6 - Lauer GM et al, Hepatitis C virus infection. N Eng Med 2001, 345: 41-45
7 - Galeazzi M. et al. Cyclosporine A for treatment of autoimmune disorders in HCV infected
patients. Autoimmunity Review 2006, Aug; 5(7): 493-498
8 - Kurokawa M. et al. Analysis of epatitis C virus (HCV) RNA in the lesions of lichen planus in
patients with chronic hepatitis C: detection of anti.genomic – as well as genomic-strand HCV RNAs
in lichrn planus lesions. J Dermatol Sci. 2003 Jun; 32(1): 65-70
9 - Lodi et al: Lichen planus and hepatitis C virus: a multicentre study of patients with oral lesions
and a sistematic review. Br J Dermatol. 2004; 151(6): 1172-1181
10 - Migogna et al. Oral lichen planus and HCV infection a clinical evaluation of 263 cases. Int J
Dermatol 1998; 37: 575-578
11 - Carrozzo et al. Hepatitis C virus infection in Italian patients with lichen planus: a prospective
case-control study. J Oral Pathos Med 1996; 25: 527-533
12 - (Nagao Y et al, J Gastroenterol Hepatol 2004, 19:1101-1113) Nagao Y et al:. Exacerbation of
oral lichen planus by combination of interferon and ribavirin therapy for chronic hepatitis C. Int J
Mol Med 2005; 15:237-241
13 - Podanyi B et al. Skin diseases associated with chronic hepatitis C. J Eur Dermatol Venereol
2003 May; 17: (3): 365-366
14 - Windschip MP et al. Dissecting the interferon-induced inhibition of hepatitis C virus
replication by using a novel host cell line. J Virol 2005 Nov; 79(21): 13778-13793
15 - Brown MD. Et al. Therapy of dermatologic disease with cyclosporin A. Adv dermatol, 1989; 4 :
3-27.
16 - Nakagawa M. et al. Suppression of hepatitis C virus replication by cyclosporin a is mediated
by blockade of cyclophilins. Gastroenterology, 2005 Sept; 129(3): 1031-1041
17 - Goto K et al. Evaluation of the anti-hepatic C virus effects of cyclophilin inhibitors,
cyclosporin A, and NIM811. Biochem Biophys Res Commun, 2006, May 12; 343(3): 879-884
18 - Watashi K, Shimotohno k. Review Chemical genetics approach to hepatitis C virus
replication: cyclophilin as a target for anti-hepatitis C virus strategy. Rev Med 14 febbraio 2007
19 - Watashi k et al. Cyclosporin A suppresses replication of hepatitis C virus genome in cultured
hepatocytes. Hepatology. 2003; 38(5): 1282-1288
20 - Paeshuyse J et al. The non-immunosuppressive cyclosporin DEBIO-O25 is a potent inhibitor
of hepatitis C virus replication in vitro. Hepatology Apr 2004, 43(4): 761-770
21
- Nakagawa M et al. Specific inhibition of hepatitis C virus replication by cyclosporin A.
Biochem Biophys Res Cummun, 2004; Jan 2; 313(1): 42-47
22 - ManièreT et al. Cyclosporin reduce hepatitis C virus replication in the replicon model.
xx International Congress of the transplantation Society. 5-10 sept 2004 Vienna
23 - Inoue et al. Combined interferon alfa 2b and cyclosporin A in the treatment of chronic
hepatitis, J of Gastroenterology 38, n6: 567 – 572, 2003,
24 - McHutchinson JG, Poynard T, Combination therapy with interferon and ribavirin for the
initial treatment of chronic hepatitis C. Semin Liver Dis, 1999; 19(suppl 1): 57-65
