“ Malat t ie aut o-in ammat orie” : molt e ombre
e qualche luce all’orizzont e
Sala Alesini P.O. Foligno - 6 marzo 2015
“ Vecchie”
Malattie
Moderat ori: F. Falcini - G. Pennoni
Iscrizioni
Ore 09.00 - 09.40 Let t ura Magist rale “ Malat t ie aut o-in ammat orie: lo st at o dell’art e“
M. Gat t orno
Ore 09.40 - 10.00 “ Vecchie malat t ie” E. Cort is - M. Naset t i - F. Soscia
Ore 10.00 - 10.30 Casi Clinici: L. Tavant i - F. Fornaro - M. Tardi
Ore 10.30 - 11.00 Discussione
Ore 08.30 - 09.00
Ore 11.00 - 11.30
Co ee Break
Monica Nasetti, Francesca Soscia
Elisabetta Cortis
Reumatologia Pediatrica
“ Nuove malat t ie” A. Insalaco
“ Diagnosi di erenziale nelle malat t ie aut o-in ammat orie” P. Picco
Ore 12.30 - 13.00 Discussione
Ore 13.00 - 14.00 Pranzo
Ore 11.30 - 12.00
Ore 12.00 - 12.30
Moderat ori: G. Miconi - L. Ferraro
Casi clinici non risolt i
Discussione con gli espert i M. Gat t orno - P. Picco - E. Cort is - A. Insalaco
Ore 16.00 - 16.30 Compilazione quest ionario
Ore 16.30 - 17.00 Chiusura dei lavori
Ore 14.00 - 15.00
Ore 15.00 - 16.00
Febbre periodica o ricorrente
• 3 o + episodi febbrili di origine sconosciuta
• che si presentano in un periodo di almeno 6
mesi
• e che si verificano a distanza di almeno una
settimana
Febbre periodica o ricorrente
• Febbre Mediterranea Familiare (FMF)
• TNF -receptor associated periodic fever
(TRAPS)
• Sindrome IperIgD: difetto di mevalonato
-kinasi
Febbre familiare mediterranea
• E’ la più comune, soprattutto tra le
popolazioni mediterranee
• Autosomica Recessiva: mutazione MEFV
(pirina) , diversa penetranza
• Esordio prima dei 10 anni (80%), prima dei 20
anni (90%)
Febbre familiare mediterranea
episodi febbrili di breve durata (24-72 ore) con
• dolori addominali , vomito, stipsi, diarrea
(95%)
• dolore toracico
• artralgie, mialgie ,artrite
• rash cutaneo simil eresipeloide dorso dei
piedi e glutei (20-40%)
• cefalea
• orchite, pericardite, miosite e meningite: rari
(inizialmente nel bambino la febbre può essere l’unico
segno
IperIgD
Autosomica recessiva: attività mevalonatochinasi
Esordio nel primo anno di vita
Episodi febbrili della durata di 3-7 giorni +
• dolori addominali, diarrea, vomito
• linfoadenomegalia laterocervicale
• rash cutaneo , aftosi
• Epatosplenomegalia
• artralgie ,artrite
• cefalea
TRAPS
(Tumor necrosis factor Receptor Associated
periodic Syndrome)
Autosomica Dominante: mutazione TNFRSF1A
(recettore 1A TNF)
Episodi febbrili di lunga durata (7-28 giorni) + :
• dolori addominali/vomito/diarrea (74%)
• eritema migrante agli arti o al tronco/rush
orticarioide o papulare (64%)
• mialgie/artralgie /artrite (70%/64%20%)
• Congiuntivite/edema periorbitale (20 % )
• fascite monocitica (4%)
Sindrome PFAPA (Periodic fever, Apthous
stomatitis, Pharyngitis and Adenitis)
Esordio: < 5 anni di età, Risoluzione: < 10 anni di
età
• Episodi febbrili della durata di 3-6 giorni +
• faringite eritematosa o essudativa
• linfoadenopatia laterocervicale
• stomatite aftosa
• +/- dolori addominali, mialgie, brividi, cefalea
Sindrome PFAPA (Periodic fever, Apthous stomatitis,
Pharyngitis and Adenitis)
• No compromissione delle condizioni generali
• Intervalli di benessere 3- 6 settimane
• Risposta ottima al cortisone ma può
accorciare gli intervalli inter-critici
DD delle febbri periodiche
FMF
TRAPS
HIDS
PFAPA
dolori addominali
+++
+++
++
-
diarrea
+/-
-
+++
-
artrite
+++
-
+++
-
linfoadenite
+/-
++
+++
+++
rash
+/-
++
+++
-
stomatite
-
-
-
+++
faringite
-
-
-
+++
splenomegalia
++
-
+++
+/-
congiuntivite
-
+++
-
-
FMF
TRAPS
IperIgD
PFAPA
Età esordio
< 10 anni
< 10 anni
< 1 anni
< 5 anni
durata
24-48 h
> 7 giorni
3-7 giorni
3-6 giorni
intervalli
> 1 mese
24volte/anno
variabile
3-6 settimane
genetica
MEFV
TNRFSF1A
MVK
no
amiloidosi
60% non
trattati
eccezionale
16%
no
terapia
colchicina
Biologici?
Biologici?
Tonsillectomia?
Quando sospettare una Febbre Ricorrente?
• episodi simili come presentazione e durata
• ricorrenti durante tutto l’anno; anche in estate
• febbre: esordio improvviso in pieno benessere
• segni e sintomi clinici associati simili
• non segni di infezione delle alte vie respiratorie
né IVU
• indici di flogosi leucocitosi neutrofila
• risoluzione clinica spontanea
Quando sospettare una Febbre Ricorrente?
• mancata risposta alla terapia antibiotica o
antivirale
• intervalli di benessere:
- EO: normale
- indici di flogosi normali
- completo benessere
• i genitori distinguono questo tipo di episodio
da altri tipi di febbre
• può essere presente familiarità per febbri
ricorrenti o insufficienza renale
Quando sospettare una Febbre Ricorrente?
PAROLA CHIAVE: RICORRENZA
• Febbre
• Dolore addominale
• Dolore toracico
• Sierosite
• Dolori osteoarticolari/artrite
• Rash cutaneo
• Congiuntivite
• Linfoadenopatia
• Aftosi
Le Criopirinopatie o CAPS
(CAPS: Cryopyrin-Associated Periodic Syndrome)
• Febbre familiare da Freddo (FCAS)
• Sindrome di Muckle-Wells (MWS)
• Sindrome
cronica
infantile
cutanea
neurologica articolare (CINCA) o NOMID
(malattia
neonatale)
multisistemica
ad
esordio
• Denominatore comune: l’infiammazione sistemica
• Familiarità
• Sintomi comuni:
febbre, rash orticarioide, artralgia/artrite
Gravità variabile:
FCAS è la condizione meno severa
MWS severità intermedia
CINCA la più severa
Criopirinopatie
Mutazioni a carico dello stesso gene:
CIAS1 o NLRP3 codifica per criopirina, proteina
che controlla la risposta infiammatoria
dell’organismo.
Gene alterato -> aumento di funzione della
proteina
->
aumento
della
risposta
infiammatoria
Criopirinopatie
• Le CAPS sono malattie ereditarie, trasmesse
con modalità autosomica dominante
(60% dei pazienti affetti presenta mutazioni del gene)
• Tuttavia sono possibili anche mutazioni de
novo o mosaicismi
• Recente
identificazione
della
FCAS2,
secondaria alla mutazione del gene NLRP12
FCAS
MWS
CINCA
AD
CIAS1, criopirina
AD
CIAS1,criopirina
Nuova
CIAS1,criopirina
Infanzia
Infanzia
Nascita
Durata attacchi
<24h (febbricola)
diversi giorni
continuo
Cute
rash orticarioide
rash orticarioide
rash orticarioide
idroadenite
artralgie
artralgie
Deformazioni articolari
> epifisi
Scatenata dal freddo
(1-2h)
Trasmissione
Gene/Proteina
Esordio
Muscoloscheletrico
Occhio
congiuntivite
Uveite/perdita vista
Neurologico
cefalea
cefalea, sordità
Meningite, sordità Ritardo
mentale
Morfologia
nessuna
nessuna
Bassa statura, bozze frontali,
naso sella
Amiloidosi
no
si
si
Rischio di amiloidosi: malattie auto-infiammatorie
Malattia
Frequenza dell’amiloidosi
FMF
60% nei non trattati
5% nei trattati
HIDS
Eccezionale
TRAPS
14%
Neutropenia ciclica
Mai
FCAS
Qualche raro caso
MWS
25%
CINCA
Molto frequente nei non trattati
FCAS
D.D con l’orticaria idiopatica da freddo
Manifestazioni cutanee si localizzano nelle porzioni di cute esposta
Regressione rapida con l’allontanamento dal fattore scatenante
Non si associano febbre, né flogosi sistemica
Il test al cubetto di ghiaccio risulta positivo
La sindrome di Muckle-Wells (MWS)
• Febbre ricorrente non elevata
• Rash non pruriginoso
• Infiammazione articolare ed oculare
• La sordità neurosensoriale (70% dei casi)
• L’amiloidosi complicanza più seria della MWS
(età adulta in circa il 25% dei pz)
Sindrome cronica infantile cutanea
neurologica articolare (CINCA)
• Dismorfismi facciali (bozze frontali prominenti,
ipoplasia del volto, naso a sella)
• Orticaria cronica già nel periodo neonatale
• Artropatie ipertrofiche
• Anomalie a carico del SNC: meningite cronica
asettica aumento cronico della pressione
intracranica papilledema
• Sordità neurosensoriale in età pediatrica
• Amiloidosi si sviluppa nel 25% dei casi
Variabili considerate dal "Gaslini diagnostic score" per
determinare il rischio di trovarci di fronte ad una
mutazione genica associata alle febbri periodiche
www.printo.it/periodicfevers
Esami di Laboratorio
• VES, PCR, Emocromo, sieroamiloide A:
leucocitosi neutrofila – Aumento indici flogosi
• Esame urine
• Eventuali esami infettivologici
• Eventuali indagini di laboratorio e strumentali
per escludere malattie sistemiche
Geni e rispettivi prodotti genici
identificati
Trattamento CAPS
• Canakinumab (Ilaris ®), anticorpo
monoclonale anti IL1beta
• > 4 anni
• Somministrato s.c. alla dose di 2 mg/kg (o 150
mg nei soggetti con peso corporeo > 40 kg)
ogni 8 settimane
Trattamento CAPS
• Criopirina controlla la secrezione di IL-1beta
• Efficacia dell’antagonista ricombinante del
recettore dell’IL-1beta Anakinra (Kineret ®)
• Somministrazione giornaliera s.c.
• Scarsa efficacia sull’artropatia ipertrofica
