Overview dei clinical trials in corso al IRCCS San

Michela Ferrara
Clinica Neurologica
Università di Genova
Via amiloidogenica
Degradazione e
fagocitosi
Oligomeri  Fibrille Placche
Via non amiloidogenica
A European Multicentre Double-Blind Placebo Controlled trial of Nilvadipine in Mild to
Moderate Alzheimer’s disease
Sponsor: St James’s Hospital (Prof. Brian Lawlor)
Centri italiani partecipanti:
Coordinati dall’ Istituto
Mario Negri
Genova
Brescia
Milano
Castellanza
Obiettivi della sperimentazione:
Valutare l’ efficacia di Nilvadipina come farmaco
«disease modifying» in pazienti con malattia di
Alzheimer da lieve a moderata
Fase III
Multicentrico
Randomizzato, in doppio cieco, farmaco-placebo (1:1)
82 settimane
500 soggetti in totale in 11 nazioni ( 21 siti )
Inizio del progetto : 01.01.2012
Pazienti che hanno ricevuto
diagnosi di
malattia di Alzheimer
(grado da lieve a moderato)
Maschi e Femmine
>50 anni
MMSE 12≥27
Condizioni cliniche adeguate
Valori pressori 100/65mmHg-159/99mmHg
Assunzione a dose stabile di AchEI
Nilvadipina già registrata in Irlanda come
farmaco antiipertensivo (Calcio-antagonista
diidropiridinico ) con il nome di NIVADIL
Attraversa la barriera ematoencefalica  meccanismo
Inoltre….
anti Aβ
Riduce l’ ossidazione di colesterolo LDL in vivo in pazienti ipertesi
Inibisce la produzione di citochine in malattie del collagene
Incrementa il flusso ematico cerebrale
Meglio tollerata rispetto a molti congeneri
edema
flushing
alterazioni epatiche
Ipotensione
4 pazienti screenati
2 pazienti randomizzati
2 pazienti previsti entro la fine dell’ anno
Obiettivi della sperimentazione
Valutare l’ efficacia di MK-8931 come farmaco
«disease modifying» in pazienti con malattia di
Alzheimer da lieve a moderata
Fase III (preceduto da fase II)
1960 soggetti in totale
78 settimane
Studio internazionale
Randomizzato
Doppio cieco
Controllato farmaco-placebo (1:1:1)
Gruppi paralleli
12 mg/ die
40 mg/ die
placebo
Maschi e femmine
Età: 55 - 85 anni
MMSE: ≥ 15 ≤ 27
Pazienti che hanno ricevuto diagnosi
Condizioni cliniche adeguate
di m. di Alzheimer
Assunzione a dose stabile (> 3 mesi) di AchEI
(grado da lieve a moderato)
Neuro-immagini congrue alla diagnosi di m. di Alzheimer
Criteri NINCDS-ADRDA
ECG
ECG ECG
MRI
MRI
MRI
MRI
MK-8931 è un
potente inibitore
dell’ enzima
BACE1
-Edema vasogenico
-Micro e macro emorragie ( ARIA )
-Siderosi superficiale cerebrale
-Delirium
-Rash cutanei
-Allungamento del tratto QTc
-ipopigmentazione dell’ iride
e degli annessi cutanei
-RPE hypertrophy and focal
cellular accumulation
Obiettivi della sperimentazione
Dimostrare la sicurezza, la tollerabilità e l’ efficacia clinica della
molecola TRx0237
LMTX – Blu di Metilene; 200 mg b.i.d
Studio multicentrico internazionale
Randomizzato
farmaco contro placebo
Doppio cieco
Durata di 18 mesi
Pazienti AD lieve moderati (MMSE 20-26; CDR 0.5-1)
Senza trattamento o in trattamento stabile AChEI e/o
memantina
500 soggetti (250 per braccio)
18F-FDG-PET
MRI cerebrale X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
Dissolve gli
aggregati di
proteina tau che
vengono poi
processati e
distrutti dalle
proteasi
Wischik et al., 1996, PNAS, 3:11213-11218
•Disturbi gastrointestinali
(nausea, diarrea e vomito)
•Disturbi urinari (disuria,
urgenza minzionale)
•Rischio metaemoblobinemia,
anemia emolitica e
neutropenia  nessun
paziente negli studi
precedenti
•Rischio sindrome
serotoninergica  !!! SSRI
•Rischio Amyloid Related
Imaging Abnormalities (ARIA)
3 pazienti screenati
2 pazienti randomizzati
2 pazienti già programmati entro la fine dell’anno
Protocollo: MK8931-019
Farmaco: inibitore dell’ Enzima BACE 1
Fase: Investigator Meeting Praga 15-17 ottobre 2013
Apertura centro: prevista gennaio 2014
1° paziente previsto: marzo 2014
Protocollo: BAN2401-G000-201
Farmaco: Ab monoclonale anti-fibrille amiloide
Fase: Investigator Meeting Praga settembre 2013
Apertura centro: 26/11/2013
1° paziente previsto: gennaio 2014
Protocollo: 14861A
Farmaco: antagonista del recettore 5HT6
Fase: Investigator Meeting Budapest 22-23 novembre 2013
Apertura centro: prevista febbraio 2014
1° paziente previsto: aprile 2014