Fibromialgia: malattia genetica
o patologia d’organo ?
XXII congresso Rome Rehabilitation
20-22 giugno 2013
Fibromialgia-fisiopatologia
• Studi di osservazione clinica, di imaging
neurologico e studi negli animali da sperimento
hanno evidenziato diverse anomalie nel
processo di percezione del dolore.
• In particolare vi sarebbero delle modifiche nel
processo di sensibilizzazione ed amplificazione
a livello centrale e nelle vie discendenti inibitorie
(forse anche nelle vie facilitatorie) verso il corno
dorsale posteriore del midollo spinale.
Fibromialgia-fisiopatologia
• Ne consegue o ne è la causa (?) uno squilibrio
di neurotrasmettitori e/o dei loro recettori tra cui:
• Serotonina
• Dopamina
• Epinefrina e norepinefrina
• GABA
• Sostanza P
• Opioide mu
• glutammato
Fibromialgia-definizione
• Fibrosite (S. William Gowers 1905)
• Reumatismo psicogeno
• Sindromi somatiche funzionali
• Fibromialgia (metà anni 70)
- compaiono la quantificazione dei tender
points e la descrizione dei sintomi clinici
maggiori, (Yunus) che hanno sfociato nei
criteri di classificazione del ACR (1990)
Fibromialgia-definizione
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Una malattia complessa i cui sintomi comprendono:
Dolore
astenia
Sonno non-ristoratore
Cefalea
Sindrome da colon irritabile
Cistite interstiziale
Vulvodinia
Possono comparire o essere precedute da
manifestazioni psichiatriche
Fibromialgia-eziologia
• Data la complessità della malattia, ed in
seguito all’osservazione che la fibromialgia
può colpire più membri di una stessa
famiglia, sono stati intrapresi due tipi di
studio:
• Studi sui gemelli monozigoti e dizogoti
• Studi di aggregazione familiare
Fibromialgia-studi di genetica
• Gli studi di aggregazione
familiare (Buskila, Arnold,
Hudson) hanno evidenziato
una maggiore prevalenza di
FM, di tender points positivi e
di disturbi dell’umore nei
parenti dei probandi rispetto ai
controlli.
• Si conclude per una
predisposizione genetica
• gli studi su gemelli adulti (Kato,
Markkula) evidenziano
un’influenza genetica sulla
comparsa di dolore, ma con
anche una presenza di una
componente ambientale non
trascurabile.
• Studi su gemelli adolescenti
(Mikkelsson,Skouen) non
trovano un’associazione con il
dolore cronico diffuso.
• Si conclude per un modello di
eziologia polifattoriale in cui su
un terreno genetico favorevole
s’innescano dei fattori
ambientali.
Fibromialgia-studi di geni candidati
• COMT: metabolizzatore principale e quindi
modulatore della disponibilità di dopamina,
nor- ed epinefrina. Alcuni polimorfismi,
riducendone la termostabilità ne riducono
l’attività.
• Trasportatore di 5-HT: polimorfismi del
gene di questa proteina sono stati
associati con patologie psichiatriche
maggiori.
Fibromialgia-studi di geni candidati
• Polimorfismi di geni che codificano per i
canali del Na dei gangli sensitivi posteriori.
• Il gene del trasportatore di dopamina, in
quanto regolatore del re-uptake della
dopamina, ed associato al PTSD.
• Il gene del recettore per la sostanza P, in
quanto è aumentata nel liquor dei pazienti
con FM
• Il gene del alfa-1 antitripsina. Il fenotipo PI
ZZ è stato associato anche alla FM.
Fibromialgia-studi di geni candidati
• Un altro filone di ricerca si è concentrato sulla
presenza di livelli ematici incrementati di
chemochine, interleuchine ed alterazioni
dell’asse HPA quali segni di infiammazione.
• In questo contesto è suggestiva la somiglianza
di alcuni sintomi della FM con la febbre
mediterranea familiare. E’ stato pertanto studiato
il suo gene, il MEFV e si è rilevata la presenza di
un numero significativamente elevato di
mutazioni non-senso di questo gene nei
paziente con FM.
Fibromialgia-risultati
• Circa 17 geni candidati sono stati studiati
per un numero complessivo di oltre 35
polimorfismi.
• Contradditori: sia per la scarsa numerosità
di ciascuna popolazione di pazienti
studiati, sia per la presenza di associazioni
positive con alcuni polimorfismi di alcuni
geni in alcune etnie ma non in altre.
Fibromialgia-meta-analisi
• Lee (2012; periodo d’inclusione dei lavori fine
2010) ha eseguito 21 confronti sopratutto tra
studi dei polimorfismi del gene del COMT,
polimorfismi del gene del trasportatore di
serotonina e polimorfismi del gene del recettore
2a della serotonina.
• Tammimaki (2012) periodo d’inclusione dei
lavori fine 2011) studia il polimorfismo
val158met del COMT in tre tipi di dolore cronico,
tra cui la fibromialgia.
Fibromialgia-risultati
• Lee trova una forte associazione del
polimorfismo 102 T/C del gene del recettore 2a
della serotonina, ma non con gli altri 2
polimorfismi degli altri 2 geni candidati.
• Tammimaki invece rileva che il polimorfismo
val158met del gene del COMT si associa solo
con la fibromialgia e non con gli altri due tipi di
dolore cronico studiati.
• Entrambi concludono sulla necessità di studi di
associazione genomica ad ampio spettro.
Fibromialgia-studi di genomica
• Smith et al (Arthritis Rheum 2012) hanno
studiato 496 pazienti fibromialgiche caucasiche
e 348 controlli con una piattaforma di c.a 350
geni comprendenti 3300 SNP in tre aree: geni
coinvolti nella trasmissione del dolore quindi
nella percezione del dolore; geni mediatori
dell’infiammazione e geni dell’ambito dei disturbi
dell’umore.
• Il protocollo prevedeva un primo screening e poi
uno studio di replicazione.
Fibromialgia-studi di genomica
• Risultati: tre geni “insospettabili” sarebbero
implicati nella fibromialgia
• due polimorfismi nella regione promotrice del
gene del recettore per il GABA-A beta
• un polimorfismo del gene del recettore 1 per le
amine biogeniche (TAAR1)
• Un polimorfismo del gene per il recettore
cannabinoide 1 (CNR1)
• Nello studio di replicazione questi risultati sono
stati confermati solo parzialmente
Fibromialgia-studi di genomica
• Arnold et al (Arthritis Rheum 2013) riprende i
dati dello studio sull’aggregazione familiare e li
adopera per fare uno studio di associazione
genomica con 116 famiglie, usando 341
marcatori microsatellitari.
• Risultati: due regioni sul cromosoma 17 risultano
associati alla fibromialgia in una regione che si
estende dal 17p11.2-17q11.2
• Identifica per 2 geni candidati: il gene
trasportatore della serotonina (SLC6A4) e il
TRPV2, un recettore per i vanilloidi.
Conclusioni
• La fibromialgia è una malattia polifattoriale
in cui co-esistono una predisposizione
genetica e una componente ambientale.
• Nell’ambito di geni candidati vi è una certa
variabilità di possibili geni coinvolti, sia
neurologici sia infiammatori
• Ne consegue una risposta terapeutica
“personalizzata” a misura del paziente.
Grazie
