Capitolo III - Alessandro Torti

134
2.4]
ANTIMICROBICI
ed
ANTIINFETTIVI
sistemici
(Chemioterapici)
2.4.1] Principi di chemioterapia e resistenza microbica
2.4.1.1] Principi
Sostanze scelte attentamente perchè siano attive solo sui microorganismi umani. Importante conoscere i processi biochimici.
1) Bisogna conoscere le vie metaboliche che esistono solo nei microorganismi e non nell' uomo (specifici dei
microbi).
es: Penicilline
Sono sostanze naturali prodotte dai funghi per difendersi. Agiscono nei batteri inibendo la costruzione della parete
batterica, che non esiste nell' organismo umano. Sono altamente specifiche. Vengono classificate come sicure perchè
agiscono sulla costruzione della parete cellulare dei batteri mentre le cellule umana non hanno parete batterica rigida e sono
insensibili.
Interagiscono però anche con le proteine umane, perchè hanno anello β lattamico, è acilante aprendosi, dando funzione
acida. Danno origine a proteine denaturate (acilate) che danno allergeni. Possono perciò dare sensibilizzazione.
2) Individuare, nelle sequenze metaboliche comuni (ad es: il ciclo di Krebbs), tappe differenziate tra metabolismo
batterico ed umano.
es: Sulfamidici
Inibiscono una tappa nella preparazione dell' acido diidrofolico dei batteri.
L' uomo assorbe l' acido folico (che è una vitamina), non il tetraidrofolico per cui è essenziale ed agisce a piccole
concentrazioni. L' acido folico si riduce a diidrofolico e poi a tetraidrofolico (che serve alla sintesi degli acidi nucleici)
attraverso due sistemi di enzimi.
I batteri sintetizzano l' acido diidrofolico dall' acido p- amminobenzoico dapprima attivando la parte tetrapteridinica. Tappa
comune con l' uomo è il passaggio da diidrofolico a tetraidrofolico.
I sulfamidici agiscono a livello della diidrofolico sintetasi accupando il sito del substrato ed impedendo la creazione dell'
acido diidrofolico. L' ultimo passaggio può essere inibito da sostanze molto specifiche per l' enzima del batterio (biguanidi,
triazine, pirimidine).
135
FARMACEUTICA I - Antimicrobici ed antiinfettivi sistemici
OH
METABOLISMO DELL' ACIDO FOLICO
2-3 ammino 4 idrossi
6 idrossimetil 7-8 diidropteridina
H2N
N
O
N
H2N
N
Sulfamidici
Solfoni
PAS (p- ammino salicilico)
OH
H2N
Acido Glutamico
OH
N
N
C OOH
N
N
H
5
10
9
N 6 CH NH
2
4
3N
H2N 2 N
1
N
H
Acido diiropteroico
7
N
N
O
CH2
N
C O
N
H
Diidrofolico
riduttasi
CH COOH
CH2CH2COOH
BATTERIO
Acido DHF
Rid
Acido THF
Acido DHF
DHF riduttasi
Rid
Acido THF
N
N
NH
CH CH2CH2COOH
Biguanidi
COOH
Triazine
Pirimidine (Trimetroprim)
OH
N
H2N
Rid
C
NH
Acido diidrofolico
H2N
NH
UOMO
Acido folico
COOH
CH2 NH
OH
8
Acido Folico
(dagli alimenti)
CH2O P O P OH
OH
O
H
Diidropterato
sintetasi
CH2
OH
N
NH2
CH
N
H
2P
N
Acido p-ammino
benzoico
C OOH
CH2OH
OH
COOH
H 2N
N
N
CH2 NH
N
H
O
C
Acido tetraidrofolico
NH
CH CH2CH2COOH
COOH
gruppo trasportatore
dell' unità
136
3) Utilizzare molecole che agiscono sugli stessi processi metabolici ma in maniera quantitativamente differenziata.
es: Sostanze arsenicali
Sostanze (usate per la sifilide ma ora quasi abbandonate) agiscono come tiolo privanti. In alcune specie, soprattutto nei
protozoi, ci sono proteine sempre con -SH esposto che risultano più sensibili agli arsenicali per cui reagiscono in modo più
rapido delle proteine umane. Gli arsenicali agiscono anche sull' uomo ma nel caso della malattia del sonno, quando il SN è
colpito, sono ancora validi.
es: Antitumorali
Altro caso di azione identica è quella degli antitumorali.
Nell' organismo malato ci sono cellule anomale, che però hanno ancora caratteristiche uguali a quelle sane. Le cellule
anomale hanno una più elevata capacità riproduttiva e si agisce su questo. Vengono però colpite anche cellule che hanno
sempre capacità riproduttive, come quelle epiteliali e degli organi emopoietici con conseguenti danni al midollo osseo ed
alle mucose.
2.4.1.2] Resistenza
Le forme microbiche sono vive, si adattano ai cambiamenti; l' uomo non può prendere dosi troppo alte e troppo frequenti di
farmaco altrimenti si ha assuefazione da parte del microorganismo e resistenza (se non lo eliminiamo lo rafforziamo).
Si instaura per:
a) attivazione di processi metabolici latenti
b) modificazione della membrana
c) produzione delle sostanze disattivanti1
"Resistenti": Batteri insensibili a determinati chemioterapici o antibiotici oppure che sono capaci di disattivare il
meccanismo.
"Resistenza crociata": Capacità di resistenza a chemioterapici diversi.
"Resistenza naturale": Già del batterio, pur non essendo entrato in contatto con il farmaco (pseudomonas aeruginosa [Gram
-] resistente alla penicillina G).
"Resistenza primaria": Una parte dei ceppi del determinato batterio è diventata resistente per mutazioni, senza essere
entrata in contatto con il farmaco (30- 60% Escherichia coli resistenti alla streptomicina).
"Resistenza secondaria": Quando uno o più ceppi producono resistenza in seguito al contatto con il farmaco. E' di due tipi:
a) resistenza di tipo streptomicina: dopo un contatto forte resistenza.
b) resistenza tipo penicillina: dopo molti contatti.
Trasmissione dati della resistenza:
1) Trasformazione: trasferimento diretto di DNA da una cellula all' altra
2) Trasduzione: parti del genoma vengono trasferite da una cellula lisata ad un' altra
sana tramite i fagi
3) Coniugazione: il materiale genetico viene trasferito da una cellula all' altra per
contatto
2.4.1.3] Chemioterapia
Terapia con composti chimici per combattere infezioni da microorganismi, nonchè forme neoplastiche senza danneggiare l'
organismo ospite. Cioè sostanze che abbiano massima efficacia sulle specie microbiche ma non sull' organismo (tossicità
selettiva).
1
Esiste anche la via metabolica di attivazione del farmaco.
FARMACEUTICA I - Antimicrobici ed antiinfettivi sistemici
137
Ehrlich: "Sterilizans magna" => agire subito con dosi le più alte possibili. Ciò che è vivo può difendersi per cui non usiamo
dose minima per evitare fenomeni di resistenza ma quella più alta possibile.
Per la chemioterapia bisogna:
1) conoscere l' agente infettante
2) misurare il grado di infezione
3) stabilire il chemioterapico più adatto
4) usarlo alla dose più alta
Può essere utile una associazione di chemioterapici (polichemioterapia) con diversi tipi di meccanismo e possibilmente ad
azione sinergica. E' usata anche per le forme neoplastiche.
2.4.2] Farmaci antibatterici
2.4.2.1] Derivati Solfonammidici (Sulfamidici)
2.4.2.1.1] Metodi generali di sintesi
Primi antibatterici a largo spettro.
Come le cellule reagiscono con i coloranti (la struttura proteica fissa il colore), dovrebbero esistere altre sostanze che si
fissano sulle cellule. Si provò ad abbinare gruppi tossofori (tossici per microorganismi) con gruppi cromofori che si
attaccano alle cellule.
La chinina era attiva sulla malaria (era noto) ma se è attiva sui protozoi lo sarà pure sui batteri. Si passò alla diidrocupreina,
a cui si modificò l' OH e si crearono eteri2.
Già l' etere metilico (della diidrocupreina) era attivo: viata l' attività a livello polmonare contro i Gram + si prese in seguito
la diidrocupreina (che è un fenolo) e la p- amminobenzen solfonammide diazotata e li si copularono (esperimento di Jacobs
ed Heidelberg).
Tale sostanza era in vitro inattiva. Invece in vivo era attiva ma non la si provò.
Nel 1935 Mietzsch e Klazer sintetizzarono il Prontosil rosso (Cfr.) con la copulazione della m-fenilen diammina ed anch'
esso era inattivo in vitro. Si copulò con altre sostanze (e risultava sempre inattivo in vitro) poi lo si provò in vivo su topi e
risultò attivo contro staffilococchi e streptococchi.
2
Tali eteri avevano azione antibatterica.
138
OH
H
OH
CH
C
H 3 CO
H
CH 2
N
HO
N
Chinina
C
OH
H
CH 3
N
Diidrocupreina
Optochina
N
Riduzione
Demetilazione
CH 2
Copulazione
CH
C
CH 2
N
HO
gruppo cromoforo
(azoico)
O
H 2N
Cupreina
S
N
O
OH
N H
C
HO
N
gruppo acido
fissante su proteina
CH 2
N
CH 3
N gruppo tossoforo
W. A. Jacobs e M. Heidelberg (1919)
O
H 2N
N
S
O
NH 2
N
Prontosil rosso
H 2N
inattivo in vitro
in vivo azoriduttasi
O
H 2N
Si vide poi che una azoriduttasi in vivo dava il
NH 2
S
O
NH 2
H 2N
+
prontosil bianco che era la sostanza attiva.
Questa molecola venne modificata acetilando un
Sulfanilamide
(p- amminobenzen sulfonammide)
o Prontosil bianco [attivo]
H 2N
Tossico
-NH2 per esaltare l' acidità.
H acido salificabile
L' H è molto acido e si salifica senza dare pH troppo acido in
H 2N
O
H
O
S
N
C
quanto i sali non idrolizzano facilmente. Come sale è
delicato ed usato anche a livello oculare.
CH 3
O Sulfacetammide
STRUTTURA GENERALE
O
H
H
S
N
R'
N
R' = H o gruppo che si libera facilmente (facilmente riducibile) in vivo; in
genere è sempre libero.
R
R = eterociclo.
O
EMIVITA
1) BREVE
2) MEDIA
3) LUNGA
139
FARMACEUTICA I - Antimicrobici ed antiinfettivi sistemici
Sulfametizolo
2,5
Sulfanilammide
11
Sulfametossipiridazina
37
Sulfatiazolo
4
Sulfametossazolo
11
Sulfadimetossina
41
Sulfisossazolo
6
Sulfadiazina
17
Sulfalene
65
Sulfametazina (Sulfamidina)
7
Sulfamerazina
24
Sulfadossina
150
Sulfacloropiridazina
7
Sulfisomidina
7,5
BREVE
H2N
O
H
S
N
O
S
N
O
O
H 2N
H 2N
H 2N
Sintesi
Sulfatiazolo
H3C
H
S
N
H
S
N
H
S
N
N
H
O
Sulfanilammide
H
H 2N
N
S N
N
O Sulfadiazina
O H
S
N
H2N
N
O
Sulfametossazolo O
CH 3
N
N
N
O Sulfisomidina
S N
N
O Sulfamerazina
O
H
S
N
H 2N
CH 3
O CH 3
N
N
O Sulfametossipiridazina
O CH 3
H
N
S N
N
O CH 3
O Sulfadimetossina
S
N
O Sulfalene
N
N
O CH 3
H 3 CO
O H
H2N
S
O
N
N
H 3 CO
O H
CH 3
Cl
H
O
H 2N
N
N
O Sulfacloropiridazina
CH 3
O
S
CH 3
LUNGA
H
O
H 2N
Sulfametazina
(Sulfamidina)
O
O
O
CH 3
H
O
H 2N
H2N
S
S N
N
O
O Sulfisossazolo
CH 3
O
H 2N
MEDIA
N
S
CH 3
Sulfametizolo
H N
O
H 2N
N
N
N
N
Sulfadossina
140
O
NH
C
NHR'
CH 3
++ RNH 3 Cl
I
NH 2
(CH 3CO) 2O
O
O
C 2 H 5O
C
NH
Cl
O
C 2H 5
C
O
Etanolo
O
S
O
NHR
+ H 2SO 4
+ HCl
Cloridrina
solfonica
NHR'
O
S
NaOH
O
Etossicarbonil derivato
NHR'
II
O
NH 3
Cl
Clorosolfonil derivato
COCl 2
Fosgene
C 2H 5O H
Cl
O
Cloroformiato di etile
clorocarbonato di etile
Anilina
NHR'
NHR'
HO S
Anidride acetica
2
RNH 2
S
O
NH
S
O
O
NHR
NO 2
C 2H 5O H
S
O
NHR
RNH 2
S
O
O
NO 2
O
NHR
NO 2
NO 2
Cl 2 ∆
H 2O
S
NO 2
SCl
NH 2
H2
RNH 2
∆
Ossidazione
S
S
NHR
Na2 S 2
Cl
p- nitroclorobenzene
O
Na
decarbossilazione
O
IV
O
*
III
NH 2
OH
+
H 2O
*
NO 2
C
S
NH
NH 2
NHR'
NH 3
RCl
O
O
NHR'
cat.
Rid.
O
S
O
Cl
O
S
O
NHR
O
S
O
NHR
Si protegge l' -NH2 si effettua la sintesi e poi si deprotegge. Due modi per proteggere: con anidride acetica o con
cloroformiato di etile. Si sceglie il secondo modo se alla fine per idrolizzare vogliamo condizioni più blande rispetto a
quelle che l' acetil derivato richiede.
Derivato protetto trattato con cloridrina solfonica (clorosolfonil derivato). Si parte dal cloruro di benzen solfonile sostituito
in para col gruppo amminico protetto. La protezione dell' acetil derivato idrolizza in acido acetico e sulfamidico.
I) Per bloccare Cl- si usa un ammina più basica di quella che facciamo reagire.
II) Si sceglie se l' ammina è difficile da ottenere ma è più facile fare l' alogeno derivato.
III) Sistema usato quando il cloruro solfonico potrebbe danneggiare l' ammina delicata.
IV) Spesso si può usare direttamente il sulfamino nitrato che in vivo viene ridotto.
2.4.2.1.2] Meccanismo d' azione
Sulfamidici sono batteriostatici ma ad una più alta concentrazione sono battericidi.
Man mano che aumenta l' emivita, l' azione diventa infezione sistemica e possono colpire anche i protozoi (antitoxoplasma
ed antimalarici). Certi passano anche la barriera emato-encefalica.
Se R' è presente dev' essere in vivo facilmente liberato per poter tornare alla struttura attiva originaria.
141
FARMACEUTICA I - Antimicrobici ed antiinfettivi sistemici
NH 2
NH 2
Il sulfamidico agisce sulla sintesi dell' acido tetraidrofolico
6,9A°
6,7 A°
inibendo la reazione con l' acido p- ammino benzoico per via
di una similitudine di struttura:
-O
RHN
C
O
Il sulfamidico occupa lo stesso spazio per cui si inserisce nel
S
O
O
sito di legame dell' acido benzoico. Impedisce così l' uso dell'
acido p- ammino benzoico ai batteri e si sostituisce ad esso
2,4 A°
2,3A°
I sulfamidici sono sostanze anfotere:
H 2N
O
H
S
N
dando falsi acidi diidrofolici.
-NH2 ha carattere basico
-H dell' -NHR ammidico ha invece carattere acdo e può essere facilmente perso.
O
R
H 2N
S
N
R
OH
O
O HO
H 2N
S
N
R
OPer vedere l' emivita bisogna farne il sale sodico (idrosolubile) ed iniettare in vena. Il primo, derivato dato dal metabolismo
del Prontosil, è il più attivo.
Se R = H si ha una diversità di penetrazione perchè l' aggiunta di R aumenta la lipofilicità dunque la penetrazione. E'
importante quindi per l' attività l' aspetto geometrico- spaziale. Sono batteriostatici perchè l' acido p- ammino benzoico ed il
sulfamidico competono fra di loro per l' enzima. Se inibisco il batterio e poi aggiungo acido p- ammino benzoico la
reazione riprocede. Dipende dal rapporto delle concentrazioni.
Alcuni sulfamidici sono battericidi.
Germi sensibili: Gram + (staffilococchi e streptococchi [tutti]);
Gram - (pneumococchi, meningococchi, streptococchi e β emolitici).
Tanto maggiore è l' emivita e tanto maggiore è la possibilità che siano attivi contro i protozoi.
Metabolizzazione (gruppo di attacco):
- Acetilazione su N 4
- Glucuronazione su N 1
Ci sono sulfamidici (come la sulfametazina) che si acetilano meglio di altri.
In genere l' acetilazione sul gruppo amminico in para forma metaboliti meno idrosolubili con depositi renali.
Quando si prendono i sulfamidici bisogna:
- bere molto perchè l' H acido può dare necrosi ai reni
- associare sostanze alcaline per salificare H e dare pH basico alle urine.
E' meglio associare due o più sulfamidici in modo che nessuno di essi raggiunga la soglia di solubilità. Talvolta possono
dare sensibilizzazione, allergie, nausea, fotosensibilizzazione, diarrea, anemia emolitica3 (per chi è carente di glucosio 6 P
deidrogenasi [la deficienza è congenita in alcune zone e può causare anemie]).
Se hanno lunga emivita (somministrati per os) significa che si legano alle proteine plasmatiche però spesso possono
spostare la bilirubina (bilirubinemia).
3
causata anche da aspirina, primachina, fenacetina, naftalina, nitrofurani e semi di fava.
142
EMIVITA : Tempo di dimezzamento di un farmaco: tempo necessario perchè la concentrazione ematica del farmaco
dimezzi rispetto al valore iniziale.
a) Sulfamidici con vita breve: disinfettanti delle vie urinarie in compresse da 1/2 gr ciascuna al giorno
b) Sulfamidici a media o lunga vita: per infezioni sistematiche intestinali e dell' apparato digerente con tendenza ad avere
azione antiparassitaria.
Sulfacetamide
H acido salificabile
H2 N
O
H
O
S
N
C
CH 3
O Sulfacetamide
Ha pKa = 5,4 e per la sua acidità è usto sotto forma di sale sodico per le congiuntiviti.
Sulfametossazolo4
O H
S
H 2N
N
N
O
Sulfametossazolo O
CH 3
Usato in combinazione con inibitori enzimatici.
Sulfametossipiridazina
O
H
S
N
O CH 3
N
N
O Sulfametossipiridazina
H 2N
Sulfamidico con maggiore emivita = 1- 2 gr/ dì. Usato da solo.
Sulfadiazina
4
AZOLI
N
O
N3
O
Ossazolo
Furano
N
N3
S1
1
H
Tiazolo
Imidazolo
DIAZINE
O
N
Isossazolo
N
N2
1
H
Pirazolo
S
N3
N2
1
Isotiazolo
N
4
N2
N
1
Piridazina
N
1
Pirimidina
N
1
Pirazina
143
FARMACEUTICA I - Antimicrobici ed antiinfettivi sistemici
H 2N
O
H
S
N
N
N
O Sulfadiazina
Attraversa facilmente la barriera emato encefalica dato che non si lega alle proteine plasmatiche; utile
per combattere la toxoplasma e la meningite.
c) Sulfamidici a lunghissima emivita: usati come
- profilattici: realizzano una lunga copertura anche con una sola somministrazione.
- per infezioni sistematiche a lunga durata.
POSOLOGIA
E' impossibile raggiungere una dose unica:
1) forte dose per avere una giusta concentrazione ematica ("dose di attacco")
2) dose minore per conservare la concentrazione ematica.
2.4.2.1.3] Trimetoprim ed altri inibitori della DHF (idrofolico) riduttasi
5
Trimetoprim6
R
H 3 CO
O CH 3
Antibatterico che agisce sulla diidrofolicoriduttasi, anche al secondo livello
inibitorio.
Ha una azione specifica sull' enzima dei batteri; specificità 10.000 volte
CH 2
superiore all' enzima dei batteri che all' enzima umano (anche nell' uomo è
N
presente quel passaggio di reazione).
H 2N
N
NH 2
R = -OCH3.
1) Associazione7 detta "cotrimossazolo" (Bactrim): Trimetroprim 80 mg (inibitore) + Sulfametossazolo 400 mg (1:5). ≅
0,5 g: dose che và bene per quasi tutti i sulfamidici.
Attivo su Gram + e Gram - (tranne gli pseudomonas). Il rapporto efficace che si instaura in vivo a causa della diversa
farmacocinetica è 1 mg/l di Trimetroprim + 20 mg/ml Sulfametossazolo (1:20). Azione sinergica: microorganismi
insensibili ad uno dei due farmaci da solo (ad es: il proteus [Gram -]) sono invece sensibili alla miscela.
Azione: Per le infezioni del tratto urinario (Gram -), digerente; utile contro salmonella, sighella, colera, gonorrea,
pneumococchi. Nel caso dell' AIDS è facile che alla fine avvengano infezioni batteriche specie da pneumocisti carinae.
2) Associazione detta"cotrimazina": Trimetroprim 90 mg + Sulfadiazina 410 mg. (Kombinax).
3) Associazione detta "cotrimossazina": Trimetroprim 80 mg + Sulfametossipiridazina 120 mg. (Velaten).
Man mano che si aumenta l' emivita si diminuisce il dosaggio.
Vi è però resistenza tra i gram -: su di essi non funziona più poichè si irrobustisce la parete.
Sintesi
5
Tipica domanda d' esame
6
MI9 9377
7
Associazione da evitare è Penicillina G e Procaina che danno derivati ac. p- amminobenzoico
144
OH
HO
O CH 3 H 3 CO
H 3 CO
O H-
H2
o cloruro di tionile
C
CO O H
O CH 3
H 3 CO
O
O CH 3
CH
CH
cat. (Pd avvelenato)
di Rosenmund
CN
CH 2
H 3 CO
HC
H2
C
O
H
O CH 3
CH 2
H 3 CO
O CH 3
O C 2H 5
Claisen con estere
etilico dell' ac. formico
CN
Rid catalitica
acetonitrile
O CH 3
O CH 3
O CH 3
O CH 3
O
H 3 CO
Cl
O CH 3
H 3 CO
O HCH 3 CN
O CH 3
O CH 3
PCl 3
O
C
H 3 CO
O CH 3
idrolisi
(CH 3 ) 2 SO 4
CO O H
O CH 3
O CH 3
O CH 3
OH
O CH 3
H
H
O eq. tautomerico
C
CH 2
C
CH 2
CH
O CH 3
H 3 CO
O CH 3
H
CH 2
C
H 2N
NH 2
Guanidina
H 3 CO
O CH 3
O CH 3
H
C
N
C
C
CN
H 3 CO
HN
O CH 3
O CH 3
O CH 3
OH
C
H
H 3 CO
+
C
CN
CN
O CH 3
OH
NH 2
H 2N
CH 2
C
N
N
C
C
NH 2
H 2N
..
CH 2
HN
CH 2
N
N
NH 2
H 2N
N
N
NH 2
H
Acido gallico (se venisse decarbossilato sarebbe un trifenolo) metilato [con solfato dimetilico che è un alchilante in
ambiente basico; cancerogeno perchè reagisce bene con gli elettroni], idrolizzato, alogenato; poi riduzione di Rosenmund
("impura") con catalizzatore avvelenato con chinolina che non mi riduce altri gruppi; condensazione con acetonitrile in
ambiente basico ed anidro ("catalisi basica"); riduzione catalitica, sintesi di Claisen: condensazione con formiato di etile o
estere formico [un estere etilico] (il metilene attivato reagisce con il formiato e se ne và una molecola d' acqua), equilibrio
tautomerico del gruppo aldeidico in posizione β rispetto al gruppo nitrilico e su quel carbonio addizione antimarkownikoff
della Guanidina.
Tetroxoprim
R = -OCH2CH2OCH3.
Associazione detta "cotetroxazina": Tetroxoprim 100 mg + sulfadiazina 250 mg
Brodimoprim
R = -Br.
2.4.2.1.4] Sulfamidici non assorbibili con indicazioni specifiche
Usati i primi tempi per infezioni da pneumococchi, mentre oggi sono usati per dermatiti di origine batterica e soprattutto per
dermatiti erpetiformi (simili all' herpes).
Sulfapiridina
H 2N
O
H
S
N
O
Sintesi
2
N
145
FARMACEUTICA I - Antimicrobici ed antiinfettivi sistemici
CH 3
CH 3
C
C
O
O
NH
NH
NH 2
L' ammino piridina è preparata con la
idrolisi
reazione di Chichibabin: piridina e
sodio ammide a 200°.
O
S
O
H 2N
O
N
S
O
O
S
NH
H
Cl
NH
N
N
Salazosulfapiridina
HO OC
HO
N
N
O
H
S
N
O
Salazosulfapiridina
O
o sulfasalazina. Prodotto di azotazione della
precedente con copulazione con acido salicilico.
N
Copulazione in para rispetto ad -OH ed in meta
rispetto a -COOH. Usato per la
colite ulcerosa: malattia cronica non specifica della mucosa che dal retto và fino al colon.
HO O C
Metabolismo:
si riduce con salazoriduttasi a livello del colon in 5 ammino salicilico (5 ASA) +
HO
NH 2
sulfapiridina. Il 5 ASA è attivo perchè impedisce la formazione delle prostaglandine e fa
diminuire l' irritabilità intestinale. La flora batterica non viene distrutta per cui non è un
5 ASA
antibatterico; infatti non è coinvolta la parte sulfamidica. Usato per casi
immunodepressivi ed infiammatori.
Olsalazina
HO O C
HO
CO O H
N
N
OH
5 ASA diazotato e copulato con un altro 5 ASA. Precursore
metabolico del 5 ASA però stavolta abbiamo due molecole dalla
riduzione. Attivo sul morbo di Crohn8 simile alla colite ulcerosa.
2.4.2.1.5] Veri e propri sulfamidici non assorbibili
Tre sulfamidici usati per la disinfezione intestinale con Streptomicina e derivati. Si attaccano sui batteri dove è presente un'
amidasi che stacca la parte acilica e lascia attiva la sostanza. Attività suicida.
Ftalilsulfatiazolo9
Sulfatiazolo + anidride ftalica. Assorbimento solo al 2% a
livello intestinale.
8
Malattia infiammatoria cronica dell' intestino.
9
MI9 7184
146
O
H
O
H
C
N
S
N
C
N
S
O
Ftalil sulfatiazolo
OH
O
Succinilsulfatiazolo10
O
HO
C
O
H
O
H
C
N
S
N
(CH 2 ) 2
N
S
O
Succinilsulfatiazolo
Sulfatiazolo
+
anidride
succinica.
Assorbimento al 6%.
an. Succinica
Sulfaguanidina
O
H
S
N
H 2N
NH
C
Assorbita al 10%.
NH 2
O
Sulfaguanidina
Sintesi
O
C
NH
CH 3
Calcio cianammide
e poi NaOH =(NH3)=> ammide
dell' acido carbonico oppure +
O
C
NH
Guanidina e si ha direttamente l'
CH 3
O
NaOH
CaN-CN
S
ammide.
O
Bisogna
NH
NH 3
S
Cl
NH
Guanidina NH 2
H 2N C
C
NH 2
CH 3
H 2O
Guanidina.
O
S
O
perchè contiene due atomi di N
H+
idrolisi acida
pronti per formare un ciclo quindi
O
C
H 2N
S
O
NH
NH
NH
Solfoguanidina
protetta
MI9 8679
protona il gruppo -NH2 della
La sulfaguanidina è importante
NH
10
le
essere fatto in ambiente acido che
O
O
scegliere
condizioni di idrolisi che deve
CN
O
poi
H 2N
C
+
NH 2
altri tre sulfamidici,
che ora
vediamo. E' un punto di partenza.
147
FARMACEUTICA I - Antimicrobici ed antiinfettivi sistemici
ALTRI SULFAMIDICI
Sulfadiazina
H 2N
O
H
S
N
O
N
N
Sulfadiazina
Sintesi
O
O
NH
O
C
S
NH
CH 3
O
O
S
H 2N
CH
NH
CH
CH
CH 2
O
CH
C
CH 2 Alcool
propargirico
OH
Sulfamerazina
CH 3
H 2N
Sintesi
O
H
S
N
N
aldeide propargirica
O α − β insatura
MnO 2
Ox.
CH
idrolisi
NH 2
O
S
N
N
O Sulfamerazina
O
N
N
Aldeide propargirica
NH
N
..
C
O
CH 3
NH
NH
C
C
α-
insatura
β
son
triplo legame. β
addizione
anti
markownikoff.
148
NH
O
H 2N
S
O
O
O
C
NH
CH 3
O
H
O
C
C
CH
O
β addizione
NH
CH 3
β
eliminazione O
O
S
C
C
N
CH 3
C
O
NH 2
CH 3
O
OH
H
N
C
CH 3
C
Acetone +
O
N
N
N
N
H 3C
H 3C
CH 2
H
C
CH 2
Estere etilico
dell' acido formico
O
C
Formil acetone
CH 3
Abbiamo prima β addizione e poi β eliminazione di acqua. E' un β dicarbonilico e tende a stare in forma enolica.
Sulfametazina
CH 3
H 2N
O
H
S
N
O
Sintesi
N
N
CH 3
Sulfametazina
(Sulfamidina)
O
NH
eq. enolico
Sintesi
di Claisen
con etilato sodico
in acido acetico
S
NH
NH
NH HO
NH
S
C
149
FARMACEUTICA I - Antimicrobici ed antiinfettivi sistemici
NH
O
H 2N
S
O
O
O
C
NH
CH 3
O
CH 3
O
NH HO
C
C
CH
NH
O
β addizione
C
S
C
NH
CH 3
β
eliminazione O
O
C
NH 2
CH 3
O
O
S
O
NH
NH
NH
H C
OH
C 3
N C
N
CH 3
S
C
N
N
CH 3
N
N
CH 3
CH 2
H 3C
H 3C
CH 3
eq. enolico
O
CH 3
C
CH 2
O
C
Acetil acetone:
Estere etilico dell' acido acetico + acetone
in etilato ed acido solforico
CH 3
Potremmo anche fare aldeidi + guanidina ed il prodotto addizionarlo al clorosolfonilderivato.
Mafenide
Non è un sulfamidico perchè al posto del gruppo amminico ha un gruppo
O
H 2N
S
CH 2
metil amminico.
NH 2
Ha un uso topico come acetato. Attivo sullo Pseudomonas (Gram - e Gram
O
Mafenide
+), su batteri anaerobi (cancrena gassosa).
Usato in soluzione 2- 5% per otorinolaringoiatria. Basta interporre tra il gruppo amminico e l' anello un -CH 2 per far si che
non stia nel sito dei sulfamidici.
Sintesi
NH 2
N 2+
CN
CH 2
H2
CN -
Parte dalla sulfamide che si
cat.
O
S
O
O
NH 2
S
O
NH 2
O
S
O
NH 2
NH 2
diazota.
O
S
O
NH 2
Sulfanilammide
Sulfacetamide
o N-1 Acetil sulfammide; il sale sodico che sfrutta l' H
acido dei sulfamidici è meno idrolizzabile e quindi più
delicato per i tessuti ed anche batteriostatico. Usato per le
150
H acido salificabile
H 2N
O
H
O
S
N
C
O
Sul f acet ami de
congiuntiviti.
CH 3
Per la Sulfametossipiridazina (usata da sola [uno dei sulfamidici più usati da soli]) e altre bisogna diminuire il gusto amaro.
Ciò si fà alle spese dell' N sulfamidico, rendendo meno solubile e più gradevole il principio attivo, salificando.
Sintesi
CH 3
C
NH 2
O
NH
NH 2
NH 2
idrolisi
controllata
Ac 2 O
Se acetiliamo con anidride acetica la
sulfanilammide operiamo su entrambi
+
O
S
O
O
NH 2
S
O
O
NH
C
O
C
Sulfacetammide
S NH
O
MI9 8747
O
Acetilsulfonammide
N
N
CH 3
S
O
NH 2
CH 3
O
11
O
CH 3
CH 3
Sintesi
O
NH
Sulfisomidina11
H 2N
S
gli azoti e l' acetile che si inserisce sul
lato giusto è più difficile da fare
entrare ma anche più duro da far
uscire dunque rimane.
151
FARMACEUTICA I - Antimicrobici ed antiinfettivi sistemici
derivato 2-6 dimetil
4 ammino ammidico
CH 3
CH 3
CN
- CH 2
Na
160°
C
C
- CH 2
C
N
N
-N
CH 3
N
H 2O
CH 3
CH 3
N
O
O
S NH
CH 3 C NH
CH 3
N
O
CH 3
N
O
S NH
H 2N
NH 2
O
CH 3
CH 3
:N
CN
+ H2
H 2N
:N
N
NH
S NH C
CH 3 C NH
N
CH 3
O
O
N
O
CH 3
Abbiamo trimerizzazione: uso tre molecole di acetonitrile: Na strappa un H al -CH3 dando un carbanione che attacca altre
molecole di acetonitrile. Al posto del derivato guanidinico si può usare il clorosolfonil derivato protetto.
Sulfametossipiridazina
H 2N
O
H
S
N
O CH 3
E' il più usato. Acetilata su N sulfamidico per avere un gusto
N
N
O Sulfametossipiridazina
gradevole ed è per questo usata in pediatria. In vivo l' idrolisi
stacca l' acetile.
Emivita lunga perchè si lega maggiormente alle proteine plasmatiche; gruppi metossilici favoriscono le interazioni. anche
gruppi metilici influiscono.
Sintesi
O
H 2 NNH 2
O
O
O
H
idrazina
C
addiz.
C
H
C
C
O
NHNH 2
OH
O
Semiidrazide
dell' acido maleico
∆
H
ciclizza
H
OH
Cl
H
C
C
N
N
C
N eq. tautomerico
H
N
C
O
OH
PO Cl 3
N
N
Cl
*
152
CH 3
Cl
*
C
O CH 3
N
CH 3 O Na
N
N
Metossido
di sodio
N
O
O
NaHN S
Cl
NH 2
NH C CH 3
O
Cl
O
NH 3
S
C O
O CH 3
NH
O
O
O
S
Cl
N
NH C CH 3
O CH 3
N
C
NH
O CH 3
N
O
N
Cl
O
C
NH
S
NH
O
Derivato cloropiridazinico protetto
N
O CH 3
idrolisi
O 2N
O
N
Acetilazione
con an. acetica
H 3C
O
NH
N
O
NH 2
NHNa
S
N
N
O S O
idrolisi
O
NH
CH 3
H 3C
O
NH
SO 2 Cl
H 2N
p nitrobenzen
solfon cloruro
S
N
O
C
O
N
N
CH 3
N acetil sulfometossi piridazina
CH 3 O Na
N
idrolisi
O CH 3
O
H 2 cat.
Solfocloropiridazina
Anidride maleica per costruire anello piridazinico con N in 1 ed in 2. Aggiungendo idrazina e scaldando si perde acqua.
Tautomerizza. Clorurando con POCl3 si ottiene il composto base per le successive sintesi: il 3-6 dicloro piridazina.
Sulfalene
H 3 CO
O H
S
H 2N
N
O Sulfalene
N
N
Antibatterico, antiprotozoario ed antimalarico.
Sintesi12
12
Hofmann =
Br 2 + NaOH
O
RC
NH 2
BrO ipobromito
[RNCO]
isocianato
RNH 2
153
FARMACEUTICA I - Antimicrobici ed antiinfettivi sistemici
H
C
C
H
+ NH 3
O
Pirazinammide + 2 CO 2
N
C NH 2
O H 2N
N
NaOH
Hofmann
N
O H 2N
N
Br 2
N
Br 2
urea
H 2 NCO NH 2
∆
N
KMnO 4
N
CO O H
N
N
CO O H
N
Br
N
H
N
metossido
Br
di sodio
Cl S
O CH 3
H O
idrolisi
O
Br
CH 3 O Na
N
NH 2
N
O CH 3
cat.
O
N
S
NH 2
H2
NH 2
O
NH 2
N
N
S
NHR'
N
NH 2
N
O CH 3
O
NHR'
O
O CH 3
N
Si parte dal gliosale che si condensa con la o- fenilendiammina. Segue ossidazione con KMnO 4 a carico dell' anello
benzenico e si ottiene l' acido pirazin bicarbossilico che con urea dà la pirazinammide: un ammide che oltre ad essere un
intermedio è importante di per se contro la TBC.
Questa ammide viene trattata con la reazione di Hofmann con Br2 (come ipobromito in OH-). Si bromura. Si aggiunge
metanoato di sodio in quantità calcolata in modo da sostituire un solo Br (quello in orto per motivi sterici: il Br è
ingombrante ed il metanoato entra in 3 per ridurre la distorsione della molecola). Idrogenazione catalitica per staccare il
bromo ed addizione della clorosolfonil ammina protetta.
2.4.2.1.6] Sulfamidici pentatomici
Disinfettanti delle vie urinarie ora in disuso.
Sulfatiazolo13
H 2N
O
H
S
N
O
N
S
Sulfatiazolo
Sintesi
Acidificato
13
MI9 8739
con
acido
154
CH 2
O
CH
O
CH 2
C
CH 3
Acetato di vinile
Cl 2
CH
O
CH
Cl
C
O
CH 3
N
Cl HS
C
C
O
O
Derivato
aldeidico
alogenato
CH 3 CO O H
Hg + +(cat.)
Cl H
CH 2
Cl
succinico
N
NH 2
CH 3
Tiourea
S
NH 2
o
oftalico
non
assorbibile quindi usato come
NH 2
disinfettante intestinale.
NHR'
C
S
NH 2
NH 2
CH
CH
Acetilene
SO 2
Cl
O
S
O
H 2O
N
H
Rid.
N
S
CH 2
Ftalilsulfatiazolo
O H
O
H
C
S
N
N
N
S
O
CH 2
CO O H
Sintesi
O
O
Sulfatiazolo
O
H
O
H
C
N
S
N
CH 2
CO O H
O
anidride Ftalica
Sulfametossazolo14
O H
H 2N
14
MI9 8709
Usato
S N
O
Sintesi
S
O
CH 2
N
in
associazione
con
il
Trimetroprim
(co
e
trimossazolo[Cfr.]). Non indica la corretta posizione dei due
N
O
CH 3
atomi ma indica soltanto la presenza di O ed N.
155
FARMACEUTICA I - Antimicrobici ed antiinfettivi sistemici
O
O
C 2H 5O
Claisen
O
CO O C 2 H 5
CO O C 2 H 5
Estere ossalico H 3 C C CH 3
Acetone
H 2 NNH 2
H 2N
H
O
N
C
∆
C
CH 2
C
H 2N
O
O
C
C
CH 2
N
OH
OH
C
O
tautomeria C H O
2 5
C
C
N
CH 3
O idrossilammina
CH
C
HO
NO
N3
∆
N
O
O
idrazide
CH 3
.N.
C
∆
N
H
C
N
O
Acido carbommico
N
CH 3
O
CH 3
∆
O
O
isocianato
CH 3
O C 2H 5
OH
C
O
C
O
N
H
N
H
S
O
S
O
N
H
N
H
H 2N
N
HO
N
N
Acilnitrene
Perdita azoto gassoso
O
N
O
C
CH 3
C
O H HO
O
C
C 2H 5O
CH 3
CH 3
estere etilico dell' acido piruvico
o ossalil acetone
O
N
idrazina
Curtius
C 2H 5O
CH 3
NH 2
H 2O
O
+
CO
CH 3
2
O H
C2H5O C N
O
S Cl
O
O
O
N
O
N
CH 3
O
H
N
N
O
S
O
CH 3
O
CH 3
Si parte dall' estere ossalico: si condensa con l' acetone (Claisen) e si ottiene ossalil acetone o estere etilico dell' acido
piruvico (estere di α chetoacido). Aggingo idrossilammina e la forma tautomera ciclizza. Con idrazide (Curtius) e poi con
HNO2 (Acido nitroso)ottengo un idrazide che scaldando perde azoto, l' acetonitrene traspone ed abbiamo l' isocianato. A
caldo si forma un acido carbammico che si decarbossila. Si forma un anello delicato per cui si addiziona l' ossimetilcloro
derivato invece del cloroderivato puro. Il gruppo protettivo estereo è facilmente idrolizzabile in alcool etilico + acido
carbonico che decarbossila e dà il Sulfamidico.
2.4.2.2] Farmaci per la disinfezione delle vie urinarie
Sono indicati
1) I sulfamidici a breve durata ("Bactrim" [Cfr]). Spesso sono infezioni causate da Gram - (escherichia coli [90% infezioni
urinarie e 50% delle infezioni in generale], proteus, pseudomonas eruginosae, klebsiella). Sono dotati di un enzima (ureasi)
che che decompone l' urea in NH3 e CO2 perciò se si ha una infezione il pH delle vie urinarie passa da acido a basico.
Molti batteri, però, sono attivi a pH acidi.
2) Le penicilline specie ad ampio spettro e per os (ampicillina, amossicillina ed indolilcarbenicilline).
3) Le cefalosporine (soprattutto quelle per os).
4) I derivati ammino glucosidici (amikacina, kamicina, gentomicina, tobromicina).
5) Macrolattonici e micromicine (os).
6) Tetracicline (os).
7) Fosfosicina trometamolo (os).
156
2.4.2.2.1] Urotropina
Urotropina
C OOH
HO
NH
O
C H2
C OOH
Vecchio farmaco forse cancerogeno. Serve in chimica
C
CH
organica per trasformare alogeno derivati in ammine
primarie15.
Acido mandelico
Acido ippurico
N
struttura
particolare
("adamantanica")
composta da tre anelli: è una esametilentetra ammina. E'
N
N
N
Ha
una base monoacida anche se ha quattro N che sono però
N
N
N
tutti N equivalenti (uno solo è basico).
N
Se trattiamo con acido si monoprotona e se eccediamo la struttura si disfa e dà origine a 4 moli di ione ammonio.
Viene somministrata per via orale (pochi grammi al giorno) e con capsule gastroresistenti ("cheratinizzate") perchè non
resiste all' acido. Si devono sciogliere solo a pH intestinale. Arrivate al pH acido delle urine, l' urotropina si scinde e dà
aldeide formica che disinfetta reagendo con i microorganismi patogeni ma anche con le proteine umane.
a pH 6 si scinde al 6%;
C OOH
HO
a pH 5 si scinde al 20%.
NH
O
CH2
C OOH
Si è cercato di salificarla con acidi per renderla più attiva su Gram -:
C
CH
con acido metilencitrico in proporzioni 1:1 = "Elmitolo".
Sono stati fatti sali con l' acido Mandelico ("mandelato di
urotropina") o con l' acido Ippurico (m benzilglicina ipurato) (Cfr.) e
Acido mandelico
di quest' ultimo se ne danno anche 10- 15 g.
Acido ippurico
Sintesi
1) Urotropina:
4 NH3 + 6 CH2=O (aldeide formica) =(∆)=> 1 Urotropina + 6 H2O.
15
1) Reazione di Sommelet (1913)
RCH 2
RCH 2 X + Urotropina
C 6 H 12 N 4 + X -
H 2O
RCHO
∆
2) Reazione di Delèpin (1895)
RCH 2 NH 3 + X -
RCH 2 X + Urotropina
RCH 2 NH 2
Rendimento 70%: più conveniente della sintesi di Gabriel; reazione simile a Cannizzaro
3) Reazione di Duff
a)
OH
Urotropina
OH
CHO
b)
Urotropina
NR 2
O HC
NR 2
157
FARMACEUTICA I - Antimicrobici ed antiinfettivi sistemici
2) Acido Metilencitrico:
HO
CH2
C OOH
CH2
C
HO
C
O
H 2C
H+
CH2
O
O
CH2
C OOH
C
C
C OOH
CH2
C OOH
O
O
2.4.2.2.2] Derivati 5 nitrofuranici
Derivati del furfurolo o 5 nitro 2 furoaldeide. Sostanze
2
4
O2N
O
CH
attive su Gram - e Gram + ma tossiche per l' uomo e per
NR
i Gram + meno efficace dei sulfamidici.
Nifurossima16
Nitrofurossima
O 2N
O
CH
N
o 5 nitro 2 furancarbossaldeide. Topico antiinfettivo contro
OH
tricomonas e funghi.
Sintesi
Furfurolo + idrossilammina in alcool
Nitrofurazone17
O 2N
O
CH
N
Semicarbazone o
Nitrofurazone
N C NH 2
H
o semicarbazone. Uso esterno cutaneo per le ustioni.
Antibatterico per batteri insensibili ad altro. Insensibile al
O
sangue ed al pus.
Furazolidone18
Furazolidone
O 2N
O
CH
N
O
N
Antidiarroico usato come disinfettante intestinale perchè
veniva poco assorbito. Ora usato in veterinaria come
antiinfettivo ed anti trichomonas esterno (antiprotozoario).
O
Furaltadone19
CH 2
O 2N
O
CH
N
O
N
N
O
o Furazolina. Come il Furazolidone (Cfr).
Furaltadone
Impiego veterinario.
O
Nitrofurantoina20
o
Furantoina.
Viene
usata
ancora
per
l'
uomo
(Furadantin). Ha uso sistemico contro le cisti. Per os 58 mg/Kg pro die. Usato per infezioni gravi. Inibisce
formazione anaerobica di Acetil CoA (dal piruvato) nei
16
MI9 6360
17
MI9 6422
18
MI9 4151
19
MI9 4145
20
MI9 6421
158
O
O 2N
O
CH
N
N
N
Nitrofurantoina
H
O
batteri.
Il suo gruppo acetico dà danni epatici. Si fà fatica ad eliminarla. Può subire riduzione ad idrossilammina e diventare tossica.
Emivita breve. Ben assorbiti ed eliminati. Clearance massima così rapida da non raggiungere livelli ematici attivi ma i
livelli renali sono elevati. Inibiscono la sintesi di enzimi e ledono il DNA per cui sono mutageni.
Controindicazioni: granulocitosi o neuropatie, danni epatici, intolleranza gastroenterica.
Sintesi
C
O
O
H
O
CH
Furfurolo
(idrolisi dei pentosi con acidi)
O 2N
O
CH
O
nitrato di acetile
(anidride mista)
O
O
C O N
O
O
C
CH 3
C
CH 3
CH 3
CH
O
C
CH 3
O
protezione gruppo
aldeidico
O
CH 3
O
C CH 3
O
Ac2 O
O
O
O
O
O
O 2N
C
CH 3
C
CH 3
CH
O
O
O
Acido nitrico +
Anidride acetica
O
CH
N
Cl
H
N
H2N
O
CH 2 C
+
C
O
CH
N
N
N
H
N
N
H
O
+
CH
O C 2H 5
NH 2
O
H+
idrolisi
O
H 2 N NH C NH 2
semicarbazide
O 2N
O
O
Semicarbazone +
etere etilico ac. monocloracetico
O
O
CH
N
N
N
CH
H
O
O
2.4.2.2.3] Derivati Chinolonici
O
5
B
4
A
6
CO O H
1-4 diidro 4 osso 1 alchil (piridin) 3
carbossilico con anello condensato in 5- 6
Sono derivati Piridonici condensati, tutti tranne la
cinoxacina. I più importanti sono i derivati Fluoro
N1
chinolonici. Sono detti "antibiotici" anche se sono di
R
origine sintetica e non naturale come gli altri
antibiotici. 1-4 diidro 4 osso 3 piridin carbossilici con anello condensato in 5 e 6. In genere hanno una funzione
carbossilica, una funzione chetonica ed un anello aromatico; quelli recenti anche un gruppo basico (specie piperazina) e F.
Acido Nalidissico21
21
MI9 6179
159
FARMACEUTICA I - Antimicrobici ed antiinfettivi sistemici
O
5
4
CO O H
3
o "Negram". Fu il primo usato in terapia. Attivo solo sui Gram - tranne lo
acido
nalidissico
7
H 3C
N
N1
8
Pseudomonas ed il Proteus. Dosi 2-4 g pro die. Emivita: 6 ore (breve quindi
efficace sulle vie urinarie). Rapida insorgenza di resistenza batterica.
C 2H 5
Sintesi
O
O
C 2 H 5O
CH 2
C 2 H 5O
estere ortoformico o
ortoformiato di etile
C
C 2H 5 O
C 2H 5O
C
O
estere malonico
C 2H5O
CHCl 3
O
+
CH
C 2H 5 O
C
O C 2H 5
C
C
H 3C
cloroformio +
etilato sodico
N
H 3C
H
CH O C 2 H 5
N
O C 2H 5
O
C
C 2 H 5 O Na
O
N
N
H
C 2 H 5I
K 2 CO 3
O
H
O
C
∆
β eliminazione
O
C 2H 5O
C
α C
C 2H 5O
O C 2H 5
H 3C
β addizione
β
CH
O
idrolisi
O C 2H 5
+
C
N
H 2N
CH 3
N
2 ammino 6 N
O
C 2 H 5O
H
etossimetilen
malonato dietilico
H 3C
N
C
N
O
O
N
C 2H 5
O
C
O C 2H 5
H 3C
N
H
N
OH
Acido
nalidissico
C 2H 5
β addizione seguita poi da una β eliminazione.
Acido Ossolinico22
O
CO O H
O
acido
ossolinico
O
N
Più potente dell' acido Nalidissico ed usato subito dopo sui Gram - ma
presentava resistenza crociata con l' acido Nalidissico. Dose 1- 1,5 g pro die.
Usato nell' uritrato. Suo contemporaneo è la Cinoxacina.
C 2H 5
Cinoxacina
O
CO O H
O
O
N
N
Cinoxacina
Si assorbe rapidamente. Usata nell' Uronorm per l' Uretrite Gonococcica.
C 2H 5
Acido Piromidico23
N
Chinolina
22
MI9 6762
23
MI9 7286
N
N
1-8 Naftiridina
160
O
CO O H
N
N
acido
piromidico
N
Ha parte pirimidinica e pipiridin 4-one condensata. Attivo su altri Gram
N
- e su qualche Gram +. Si trova nel Pirodal.
C 2H 5
Sintesi
Cfr. Sintesi dell' acido Pipemidico.
Acido Pipemidico24
O
CO O H
N
acido
pipemidico
N
N
N
N
H
Ha parte pirimidinica e pipiridin 4-one condensata. Attivo su
altri Gram - e su qualche Gram +. Si trova nell' Urotractin.
C 2H 5
Sintesi
NH 2
NH
C
C
S
NH2
HS
isotiourea
(CH 3 ) 2 SO 4
H 3C
S
C
+
C
solfato metilico
NH2
H
HO
NH
C
NH2 HO
β addizione e
β eliminazione
CH
N
H 3 CS
O
N
eq. tautomerico
O
CH
CH
H
OH
H
N
H 3 CS
C 2H 5O
C
C
CO O H
N
NH 2
C 2H 5O
H 3C S
N
H 3 CS
N
NH 2
PO Cl 3
OH
O
O
O C 2H 5
K2 C O 3
CH
C 2H 5I
H 3 CS
O
N
N
idrolisi
CO O H
N
H 3 CS
C 2H 5
N
N
C 2H 5
C O O C 2H 5
N
H 3 CS
O
CO O C 2 H 5
N
O
C
Cl
N
Semialdeide malonica
con carbossilico in β
CO O H
α idrossiacido
N
H
N
O
H 2 SO 4 conc. C H 2
CH2
H 3C S
eq.
tautomerico
O
C
O
H
Solfato di S metil
isotiourea
NH 3
N
Ac. piromidico
N
N
H
N
HN
NH
H
Ac. pipemidico
Si parte dall' opportuna ammina sintetizzata a partire dalla tiourea metilata con solfato di metile. Si ottiene solfato di S metil
isotiourea: una sostanza basica in cui se si protona N di -NH si ha una delocalizzazione e la molecola diventa simmetrica. Si
fà reagire con la semialdeide malonica (man mano che reagisce il suo equilibrio tautomerico si sposta a destra), si clorura e
si ammidifica.
La vera reazione è tra questa ammina così ottenuta con il dietossimalonato dietilico; alchilo, idrolizzo e poi faccio reagire
con piperidina (= acido pipemidico) o con pirolidina (= acido piromidico).
24
MI9 A13
161
FARMACEUTICA I - Antimicrobici ed antiinfettivi sistemici
A livello dell' ammoniaca occorrono cautele: se è in eccesso posso sostituire anche CH3S- con il gruppo amminico, perchè
CH3S- è sempre reattivo, anche se Cl lo è di più.
Rosoxacina
O
CO O H
Vero chinolonico; meno utile per l' Uretrite Gonococcica;
Rosoxacina
ideale per la gonorrea il cui germe produce β lattamasi
N
(resistente alle penicilline): per cui è un ottimo succedaneo
C 2H 5
delle penicilline.
FLUORODERIVATI (specie piperazinici)
Si distribuiscono meglio nei tessuti e sono meno tossici. F in
O
F
4
6
CO O H
6 fà si che siano più antibatterici, l' anello e la catena basica li
fanno penetrare meglio nei tessuti (ottima cinetica e
distribuzione). Usati anche per tessuti molli. L' R è un gruppo
7
N
N
N
1
tra l' etile ed il ciclopropile.
In evidenza i gruppi essenziali.
R
R'
Sono necessarie: 1) presenza di F
2) parte -COOH
3) funziona meglio con R maggiore di -C2H5
Sono sostanze ad ampio spettro d' azione sia su Gram + che su Gram - mentre Chinolonici sono attivi principalmente solo
su Gram -. Molto più attive (la Ciprofloxacina è 64 volte più attiva del primitivo acido Nalidissico).
Utili per la shigella, salmonella, tifo ed osteomieliti, per infezioni intestinali urinarie e respiratorie (polmoniti) e non danno
facilmente resistenza. Usata come prova per la lebbra. Somministrate per os. Poichè entrano all' interno della cellula
possono essere usati anche per forme interne alle cellule (protozoi e malaria).
Sono escluse a livello pediatrico perchè provocano erosione della cartilagine negli animali non maturi. Agiscono sull'
enzima DNA girasi che determina la configurazione spaziale complessandosi con esso e la molecola del DNA non può
essere più compattata.
Enoxacina
O
CO O H
F
Enoxacina
N
H
N
N
N
Unico non chinolonico tra i recenti chinoloni con alchile sull'
N.
C 2H 5
Flumechina
Norfloxacina
162
O
O
F
CO O H
CO O H
F
Norfloxacina
Flumechina
N
N
H
CH 3
N
N
C 2H 5
Sintesi
Cfr Sintesi della Pefloxacina.
Pefloxacina
O
CO O H
F
Perfloxacina
N
H 3C
N
Spettro molto ampio (anche Gram +); molto più attivo; Usato
N
anche per infezioni dovute a staffilococco aureo resistente
C 2H 5
alla meticillina25 (Cfr.).
Sintesi26
F
F
KI +
O
O
CO O C 2 H 5
O
F
Cl
NH 2
dietossimalonato
dietilico
Cl
alchilazione C 2 H 5 I
K2 CO 3
O
N
Cl
NR
N
Cl
N
C 2H 5
CO O C 2 H 5
F
HN
idrolisi
C 2H 5
CO O H
F
CO O H
N
RN
C 2H 5
R=H
R = CH3
N
H
Ciprofloxacina
O
CO O H
F
Ciprofloxacina
N
H
N
N
E' uno dei più importanti. 64 volte più attivo dell' acido
nalidissico ed emivita di 4 ore. Usato contro enterobatteri,
pseudomonas, brucellosi. Ha un ampio spettro. E' attiva su ceppi
multiresistenti.
Sintesi
25
Penicillina resistente alle penicillinasi staffilococciche.
26
Vedi Sintesi dell' Acido Pipemidico per la sintesi del dietossimalonato dietilico.
163
FARMACEUTICA I - Antimicrobici ed antiinfettivi sistemici
δ+ O
F
O
CO O C 2 H 5
δ−
Cl CH 2
CO O C 2 H 5
C
F
C
Cl
Cl
Cl
Cl
O
F
O C 2H 5
H
Hg(O C 2 H 5 )
H2
C
+
+
C
O C 2H 5
H
C
C
Cl
HC
Cl
F
C
CO O H
N
Cl
NH
NH2
O Hidrolisi
O
O
H acido
F
CO O C 2 H 5
C
CO O C 2 H 5
CH
#
N
Cl
O C 2H 5
Cl
Cl
CO O C 2 H 5
F
C
Cl
Cl
O
CO O C 2 H 5
F
O C 2H 5
idrolisi
CO O C 2 H 5
C
O
CO O C 2 H 5
O
CO O H
F
N
N
HN
N
NH
piperidina
L' H acido permette di decarbossilare un solo -COOC 2H5 tramite un idrolisi acida controllata. Non si può usare C 2H5I per
cui si deve usare questa diversa via di sintesi con intermedio enamminico.
L' intermedio # lo si può ottenere con una reazione diversa con metilenmalonato (C δ + si C - e l' H si stacca).27
O
Oδ+
F
C
Cl
Cl
δ−
Cl H
HC
O
F
- C
C
∆
idrolisi
O
F
C
O
HC
C
C
O C 2H 5
HN
NH
N
O H-
+ NH
H
Cl
Cl
HN
O
C
F
CO O C 2 H 5
CO O C 2 H 5
CH
N
Cl
NH
enammina
: NH
Ofloxacina
27
Enammina: equivalente dell' enolo.
..
N
N
..
N
+
-
O
La carica - reagisce
,acilando, con
C
O
C
H
H
CO O H
O C 2H 5
R
R
R
CH
CH
C
OH
R'
O
C
R'
en
O H olo
N
164
O
CO O H
F
Ofloxacina
N
H 3C
N
N
O
CH 3
ALTRI DERIVATI CHINOLONICI
Miloxacina
O
CO O H
O
Miloxacina
O
N
O CH 3
DI SINTESI RECENTE
Fleroxacina
Lomefloxacina
O
O
CO O H
F
CO O H
F
Fleroxacina
N
H 3C
N
Lomefloxacina
N
F
N
CH 2 CH 2 F
H
N
F
CH 3
Difloxacina
O
CO O H
F
Difloxacina
N
H 3C
N
N
F
F
N
CH 2 CH 3
165
FARMACEUTICA I - Antimicrobici ed antiinfettivi sistemici
LE PIU' IMPORTANTI
Temafloxacina
Tosufloxacina
O
O
CO O H
F
CO O H
F
Tosufloxacina
Temafloxacina
N
H
N
N
N
F
H
N
N
CH 3
F
CH 3
F
F
2.4.2.3] Farmaci Antimicobatterici
Micobatteri della lebbra (Micobacterium leprae o bacillo di Hansen) e della tubercolosi o TBC (Micobacterium
tubercolosis hominis ed il Micobacterium tubercolosis bovis) sono bacili e cioè una transizione tra i batteri ed i funghi:
bastoncini non decolorabili con solventi acidi (acido resistenti), immobili, non sporigeni e di difficile coltivazione.
Batteri atipici: normalmente non patogeni ma ora stanno acquistando importanza patogena nel caso dell' immunodeficienza
ma non sempre vanno bene i classici antitubercolari.
Possono essere usati per sperimentare antimicobatterici.
Composti
MIC µg/ml *
Meccanismo di azione
0,4- 10
Inibizione sintetasi proteica; alterazione TBC: 1° scelta
Impiego terapeutico
A) NATURALI
- Amminoglucosidici
Streptomicina
traduzione dell' m-RNA.
Kanamicina
10
Idem.
TBC: 2° scelta
Amikacina
attivissimo
Idem.
TBC: 2° scelta
5- 20
Inibizione alanin- racemasi; inibizione TBC: 2° scelta
-Derivati amm. acidi
Cicloserina
costruzione parete cellulare.
- Polipeptidi
Viomicina, capreom
Inibizione sintetasi proteica.
TBC: 2° scelta
Inibizione RNA polimerasi.
TBC e lebbra: 1° scelta
Inibizione uso ac. p- amminobenzoico.
Lebbra: 1° scelta
- Ansamicine
Rifampicina
0,005- 0,2
B) SINTETICI
- Aromatici
Solfoni
Acido p- ammino salicilico
Tioacetazone
1
Idem;
inibizione
micobactine;
non
formazione TBC: 2° scelta
inibizione
PAB; TBC e lebbra: 2° scelta
liberazione H2S ed inibizione catalasi.
Diariltiouree (Tiocarlide, Tiambutosina)
Liberazione H2S ed inibizione catalasi; TBC e lebbra: 2° scelta
inibizione
sintesi
acidi
micolici;
166
diminuzione sintesi proteica.
- Eterociclici
Etionammide e Protionammide
0,6- 2,5
Liberazione H2S ed inibizione catalasi; TBC e lebbra: 2° scelta
inibizione sintesi acidi micolici.
Isoniazide
0,02- 0,05
Inibizione
sintesi
acidi
micolici; TBC: 1° scelta
(inibizione sintesi NAD ?).
Pirazinammide
12,5
Non conosciuto.
TBC: 1° scelta
Clofazimina
0,1- 0,5
Deidrog. enzimi trasportatori H2.
Lebbra: 1° scelta
1
Inibizione sintesi proteica e DNA; TBC: 1° scelta
- Alifatici
Etambutolo
interferenze
con
funzionamento
poliammine e cationi bivalenti nel
metabolismo RNA.
* in vitro contro il Mycobacterium tuberculosis o bacillo di Kock se ci si riferisce a quella umana.28
Quello della lebbra non è studiabile in vitro. Hanno lento ritmo riproduttivo (quello della tubercolosi è di circa un mese. Ciò
dipende dalla struttura della parete cellulare. Ciò porta resistenza a diversi antimicrobici (crociata).
La parete è stata molto studiata. E' formata da: peptidoglicano (formato da due carboidrati azotati: N acetilglucosammina +
acido muramico legati con legame β 1-6); al gruppo carbossilico dell' acido muramico sono legate corte catene di AA (L
Alanina, acido D Glutamico, acido Meso- diamminopimalico, D Alanina).29
Attaccato alla parte micolica del glicolipide (formato da arabino- galattano + estere micolico) che è il 30% del peso secco.
Gli acidi micolici sono ramificati con una lunga catena in α (C24- C29 ) ed in β un ossidrile.
Oltre il 50% del peso secco è formato da lipidi:
a) grassi = esteri di acidi grassi con trealoso
b) cere
b1) cere = esteri di acidi grassi + alcool 1° superiori
b2) micosidi o glicolipidi = esteri di acidi grassi + polisaccaridi
c) fosfatidi = acidi grassi ed acido fosforico esterificati con glicerolo; parte che favorisce la comparsa del tubercolo.
28
MIC = Minima concentrazione inibente.
29
La Placa M. "Principi di Microbiologia medica" pag 44 fig. 2.10
167
FARMACEUTICA I - Antimicrobici ed antiinfettivi sistemici
CO O H
CO O H
CO O H
Altro componente è il "cord factor" = estere
CH
CH
CH
dimicolil trealoso (unione di 2 D glucosio tramite
NH 2
(CH 2 ) 4
NH 2
(CH 2 ) 4
NH 2
NH
(CH 2 ) 4
OH
N
Lisina
R
H2 N
H
O
N
C
l' OH glucosidico) che favorisce la tendenza a
crescere in colonie "cordali".
Altro componente sono le micobactine che sono di
9 tipi: composti con struttura peptidica + gr
estereo. C' è una lisina in cui l' -NH2 terminale è
R' ' NH 2
C
O
gruppo
idrosilamminico
Cfr. sintesi del PAS
O
NH 2
R'
R
R
R' '
C
R'
H
O
N
N
C
C
R'
R' ' NH 2
NH 2
N
diventato un gruppo idrossil- amminico. E'
acetilato e può dare acidi idrossamici che chelano
metalli, come il ferro (siderofori = trasportano il
NH 2
ferro). Producono niacina (= acido nicotinico) e
catalasi.
2.4.2.5.1] Antitubercolari
2.4.2.5.1.1] T.B.C.
Prodotta dal micobatterium tuberculosis. Causa lesioni di tessuti (tubercoli) per incistazione dei batteri: cellule giganti che
contengono i bacilli.
Accesso per via aerea ed alimentare. Fonte principale: latte. La prima infezione è a livello polmonare, poi l' agente si
diffonde danneggiando i linfonodi seguendo vie linfatiche, oltre che ematica, verso zone ad elevata tensione di
ossigeno(rene e meningi).
Può guarire quì o diffondersi ai polmoni e poi agli altri organi dove c' è ossigeno (è un batterio aerobio).
Se l' infezione si ha nel bambino (ormai rara) può interessare l' epifisi delle ossa lunghe (tubercolosi ossea). La tubercolosi è
detta miliare se è sparsa in tanti organi ed ha quindi rapida diffusione.
Si è avuta una ricrudescenza nei paesi industrializzati [Europa, Canada] con 400.000 casi di malattia e in 1:10 di morte. Nei
paesi sottosviluppati la percentuale di morti è molto più alta.
Si praticherà la chemioterapia adatta, anche se i farmaci sono sempre gli stessi.
In genere sono sostanze (a parte gli esteri e l' olio) poco lipofile. Sono attivi anche contro altri microorganismi. L' ideale è la
polichemioterapia per il fatto che i micobatteri possono dare resistenza. L' immunoresistenza aumenta perchè la gente
(barboni) effettua la cura per poco tempo e non la completa aiutando così i batteri a crearsi delle difese. Cfr.
Guaiacolo
OH
O CH 3
Cfr. Etere monometilico dell' o- difenile. Molto usato fino al 1944. Eliminato in minima parte
per via polmonare: si pensava così disinfettasse. La sua azione invece si basa sul fatto che è un
Guaiacolo
espettorante (la sua azione disinfettante è molto modesta).
Sali d' oro
Si usavano negli anni "30 in base alle osservazioni di Kock sull' attività dell' aurocianato. In genere i sali d' oro sono tossici
ma sono ora usati come antireumatici.
1) Aurotiosolfato sodico Na3Au(S2O3)2 • 2H2O
2) Aurocianuro KAu(CN)2
168
Olio di Chaulmoogra30
n = 12 chaulmoogrico
n = 90 ac. idnocarpico
( CH 2 )
n
Usato in medicina popolare indiana contro la lebbra. Il esso la glicerina è
esterificata con due acidi grassi ciclopentenici: idnocarpico (n= 90) e
CO O H
chaulmoogrico (n= 12) e con acidi grassi idrosolubili insaturi (acido
Ricinoleico).
2.4.2.5.1.2] Anti T.B.C. Naturali
Streptomicina
1944 importante.
Viomicina
1951
Cicloserina
1955
Kanamicina
1957
Capreomicina
1960
Rifamicina
1965
Amikacina
1972
2.4.2.5.1.3] Anti T.B.C. Sintetici
2.4.2.5.1.1.1] Aromatici
2.4.2.5.1.1.1.1] Solfoni
Solfoni
Cfr. a lebbra.
2.4.2.5.1.1.1.2] Acido p- ammino salicilico (PAS)
acido PAS
CO O H
OH
(1946). Gli acidi aromatici (benzoico e salicilico) aumentano il consumo di ossigeno del batterio per
cui i derivati benzoici possono inibire il suo sviluppo. La sua attività è in realtà diretta contro l' acido
p- ammino benzoico che serve al batterio ed inibisce (con il valore di 1 µg/ml di MIC) la capacità del
batterio della TBC di costruire l' acido diidrofolico. Per questo motivo non si possono spostare i
gruppi carbossilico ed amminico (-COOH -NH2) se si vuole mantenere l' attività.31
NH 2
O
CO O H
C
O
H
O
OH
C
N
OH
NH 2
OH
idrazide PAS
NH
NH 2
C
O
NH 2
Inibisce anche la formazione di micobactine.
Il PAS è somministrato per os come sale di Na o K o Ca (10- 15 g pro die in quanto facilmente assorbito ed eliminato). Può
portare a squilibri ionici e piccoli traumi alle faringi (molte compresse al giorno per molti giorni) perciò sono stati creati
profarmaci più lipofili.
30
Fassina "Lezioni di Farmacognosia" pag. 80
31
L' estere fenolico in vivo ripristina il PAS.
169
FARMACEUTICA I - Antimicrobici ed antiinfettivi sistemici
I prodotti metabolici più comuni del PAS : N acetilderivato ed il derivato glicinico (analogo all' acido ippurico).
H
CO O H
Si può sfruttare l' acetilazione per usare in associazione
O
C
N
CH
CO
O
H
OH
2
farmaci con uso meno frequente; es: streptomicina +
isoniazide + PAS: il PAS non permette l' acetilazione della
Ac. Ipoipurico
isoniazide, che la disattiverebbe.
Acetil derivato
NH C CH 3
Si deteriora con il caldo.
Il PAS non è più usato nella moderna chemioterapia.
NH 2
O
Sintesi
CO O K
SO 3H
2H
SO 3H
+
2H
SO 3 H
SO 3H
+
NaOH ∆
+
2H
Rid.
Solfonazione
NO 2
NO 2
NO
N
OH
OH
H+
100° Pressione
(KOLBE)
Fusione
alcalina
NH 2
OH
CO 2
+
KHCO 3
NH 2
m- ammino fenolo
H
PAS
Prevalente
NH 2
+
CO OK
OH
OH
+
KO O C
KO O C
NH 2
NH 2
Gli isomeri bisogna separarli.
2.4.2.5.1.1.1.3] Tiosemicarbazoni
O H N
N
H 2N
S
N
S
O
CH
R=
3
Derivano da sulfamidici con gruppo tiadiazolico pentatomico. I
sulfamidici tiadiazolici in vivo erano inattivi ma in vitro no.
R
I più attivi come anti tubercolari sono i tiosemicarbazoni iniziali
specie quelli delle aldeidi; specie se aromatiche o eteroaromatiche (le
=> Sulfametizolo (Cfr.)
migliori sono le piridiniche).
Sintesi
H 2N
S
H
C
N
H
N
C
R
R' HN
H 2N
C
H
S
N
N
R
idrolisi
N
SH
N
S
O
Ox
N
O
CH
R
H 2N
O
R' HN
N
H 2N
N
con R' =
O
CH 3
N
O
N
N
S
R
S Cl
idrolisi
H
S
C
S
O
R' HN
O
O
H
R
S
R' HN
O
Cl
O
H
N
S
N
C
O
N
S
C
Ox.
R' HN
R
O
H
N
S
N
C
O
N
SH HO
R
170
Tioacetazone
H
H
C
N
N
Sono attive anche le sostanze in cui il gruppo RNH2 è sostituito da altri
gruppi.
C
NH 2
Subatizone32
H
S
CH
N
N
H
C
NH 2
CH
N
N
C
S
N
C
H
NH 2
S
CH 3
O
Il composto più attivo è il tiosemicarbazone della p- O
S
O
CO O -
acetilamminobenzaldeide: il Tioacetazone.
C 2H 5
H 2N +
CH 2 CH 2 O H
CH 2 CH 2 O H
Non è un inibitore dell' acido p- ammino benzoico ma il meccanismo non è noto. Non agisce con i sulfamidici. Non dà
resistenza crociata con gli antitubercolari di prima scelta ma la dà con sostanze contenenti il gruppo -C=S. Il meccanismo d'
azione sembra dovuto alla liberazione di H2S con conseguente inibizione della catalasi presente nei mitocondri. Tali
sostanze hanno una tossicità variabile. Nei paesi sviluppati non si usa più, mentre si usa invece nel terzo mondo solo oppure
in associazione con Isoniazide.
Il tioacetazone presenta deboli proprietà antivirali per cui si passò alla sintesi del Metisazone per la vacinazione
antivaiolosa.
Sintesi
H
CH 3
O
H
C
O
H
C
Polisolfuro
di sodio
Na 2 S 4
Solfidrato
di sodio
NaSH
Ox.
NO 2
NH 2
@
p- nitrotoluene
H
H
C
H
H 2N
Ac 2 O
Rid.
NH 2
O
C
N
C
N
N
C
NH 2
S
NH 2
S
Anidride acetica
(Acetilazione)
NH
C
CH 3
O
Acetil p- ammino
benzaldeide
@ = La molecola in ambiente basico tende a condensare con se stessa.
NH
C
CH 3
O
2.4.2.5.1.1.1.4] Diariltiouree
H
H 2N
N
C
NH 2
S
H
R' '
N
C
S
Tiocarlide
32
MI9 8659
33
MI9 9057
33
Azione su microorganismi e funghi. Le diariltiouree sono
H
N
simmetricamente sostituite (confronta le due molecole). Per
R'
una buona attività almeno uno degli R dev' essere un
ossialchile (-OR), cioè un etere.
FARMACEUTICA I - Antimicrobici ed antiinfettivi sistemici
171
R'' = R'; R' = -OCH2CH2CH(CH3)2. E' un antitubercolare; è un tiocarbanilide (tiocarlide). Usato contro batteri resistenti al
PAS e al Tioacetazone; inibisce la sintesi degli acidi micolici. Fanno diminuire la sintesi ureica
Sintesi
Aniline sostituite + solfuro di carbonio => si forma il composto con liberazione di H2S.
Tiambutosina34
R'' = -OCH2CH2CH2CH3; R' = N-(CH3)2. Antilebbra.
Sintesi
p- butossifenilisotiocianato + Ammina sostituita (p- dimetilamminoanilina) => derivato tioureico.
2.4.2.5.1.1.2] Derivati eterociclici
2.4.2.5.1.1.2.1] Isoniazidi ed idrazidi varie
Isoniazide
H
O
C
N
NH 2
Molto importante. La scoperta dell' isoniazide, avvenuta nel 1952, fu casuale.
N
Isoniazide
Ammide nicotinica
O
C
NH 2
L' ammide nicotinica ha attività anti TBC in vitro ma è alquanto tossica ed in vivo se ne
N
Ammide nicotinica
devono usare dosi troppo alte.
Altri derivati
O
CO O H
C
NH
NH 2
Se si considera l' acido nicotinico e l' idrazide si vede che
N
Acido nicotinico
N
Idrazide
sono pochissimo attivi.
Aldeide isonicotinica
CHO
CH
N
NH
C
NH 2
S
L' attività vitaminica non è collegata con gli anti TBC. Si utilizza la parte piridinica
tiosemicarbazone
N
e si considerano le aldeidi α e γ piridiniche.
N
γ piridinica
Si
usa
L' aldeide α piridinica è poco attiva e tossica.
piridina
associata
con
il
tiosemicarbazone della γ piridina attiva e
poco tossica.
Sintesi
34
MI9 9021
N
CHO
α piridinica
172
H
O
C
N
Cl
NH2 O
S
O
O
C
H
H
O
N
N
S
O
H
Na + - O
S
O
Na 2 CO 3
+
N
Idrazide dell'
ac. isonicotinico
C
O
160°
Cloruro di
Benzen solfonile
+
N
Aldeide isonicotinica
N
N2
+
Benzensolfinico sodico
Per preparare il tiosemicarbazone si usa il metodo di Mc Fadyen Stevens35 a partire dall' idrazide dell' acido isonicotinico
con cloruro di benzen solfonile. Si ha decomposizione con espulsione di azoto e formazione di aldeide e derivato solfinico
salificato.
La solfonil idrazide dell' acido isonicotinico si prepara a partire dall' idrazide dell' acido isonicotinico con solfonile di
benzene.
O
Isoniazide
H
C
N
MIC = 0,05 mg/ml. Molto attiva; stà diventando un anti TBC di prima scelta. L' isoniazide è
NH 2
il più importante anti TBC di sintesi, anche se sono stati fatti molti altri derivati che però
sono tutti meno attivi. Se in posizione 2 mettiamo un acetile perdiamo attività, ma se
mettiamo degli alchili sull' N più esterno abbiamo ugualmente azione, e se sostituiamo un
solo H otteniamo un effetto eccitatorio (questo serve poichè la TBC
N
Isoniazide
come malattia tende a deprimere) per via di un blocco delle MAO.
H
O
OR
C N N CH
Sono attivi tutti quei composti che in vivo ripristinano l' isoniazide
come gli isonicotinoidadrazoni di aldeide.
O CH 3
R = CH 3
R = H = Vanillica.36
R =OH
L' isoniazide agisce poco sui "micobatteri leprae" e sui micobatteri atipici e contro altri tipi di batteri. Battericida verso la
TBC sui batteri in accrescimento, non a riposo. Sensibilizzante.
35
O
R
C
O
N
N
S
H
H
O
Acilbenzen solfon
idrazide
CO O H
O CH 3
36
OH
Ac. vanillico
Ar
160° in Glicol
O
R
C
+
H +
N2
Ar S O 2 -
173
FARMACEUTICA I - Antimicrobici ed antiinfettivi sistemici
H 2N
Meccanismo di azione: chela
ioni metallici in forma normale 1)
(1) o in quella tautomera (2) con
R
NH
Me + +
O
C
R
O
H 2N
C
NH
cui forma un legame primario
NH 2
2)
con il metallo.
O
R
C
N
Me
N
C
R
O
NH 2
L' isoniazide inibisce la sintesi dell' acido micolico (acido grasso); si pensa che agisca come l' acido isonicotinico ma non si
è sicuri. L' isoniazide si assume per os e metabolizzando può dare idrazoni con i chetoacidi, però il prodotto più importante
è l' N acetilderivato.
H H
O
C N N C
Questa acetilazione è fortemente influenzata da un fattore genetico.37 Abbiamo
CH 3
O
L' N acetilderivato può idrolizzare ad acido isonicotinico ma in vivo può anche
ossidare a carbanione (+COCH3) o a radicale libero acilico, tossici per il fegato e
stimolanti SNC.
N
O
C
acetilatori veloci (scandinavi) e lenti (neri).
H
H
N
N
CO O H
C
CH 3
O
N
idrolisi
N
H 3C
C
+
NH
NH 2
O
L' isoniazide è attiva a concentrazioni MIC 0,02- 0,05 (solo la Rifampicina è così attiva).
L' isoniazide è tossica specie se consideriamo che la terapia è molto lunga e porta a nefriti ed è dotata di epatotossicità.
Assorbita per os si distribuisce metabolizzata. L' epatotossicità è aumentata dall' assunzione di Rifampicina o altri farmaci
epatolesivi. Le nefriti sono legate alla competizione tra isoniazide e vitamina B 6 che viene eliminata più facilmente
attraverso le urine per cui dare supporto vitaminico. Compete anche con chetoacidi essenziali (piruvico, ..).
E' incompatibile con agenti ossidanti, aldeidi, chetoni ed antiacidi adsorbenti; interferisce con la determinazione del
glucosio nelle urine e deprime il sistema microsomiale epatico.
Sintesi:
37
è un carattere genetico autosomico recessivo. Racagni et alii "Farmacologia generale ed applicata" pagg. 357-8
174
O
N
N
H3 C
H3 C
H3 C
Zn
in eccesso
O O (si Ox)
C
C CH 3
OO
C
C
O
H
C
N
N
O
C
CH 3
H3 C
H
Tende ad espellere una molecola
di piridina aromatizzando
CH 3
C
H
N
C
CH 3
O
Zn ∆
CH 3 CO O H
H
OO
C
N
O
CH 3
C
Che diventa
(CH 3 CO ) 2 Zn+ H 2
CH 3
e si ha trasposizione:
acetile su O e H su C
O
Estere
idrogenolisi sul
gruppo estereo
CH 3 CO O H
O
CO O H
+
N
CH 2
CH 3
C
CH 3 O H
K Mn O 4
H2 N
H+
N Catalita (HCl o
N
acido solforico conc.)
Così ottenuto con la
sintesi di Wibaut
O
O CH 3
C
NH 2
H2 O
NHNH 2
Idrazide
N
Acido isonicotinico esterificato con Fisher (alcool metilico + H+).
Il cloruro acilico darebbe un derivato bisacilato per cui bisogna seguire questo metodo. L' acido lo si ottiene dalla γ alchil
piridina ossidata da permanganato (la γ metil piridina è troppo cara, meglio la γ etil piridina).
La γ etil piridina la si ottiene con la reazione di Wibaut (Piridina + Anidride acetica e polvere di zinco in eccesso (per redox
= acetato di zinco).
O
Idrazide del PAS
H
C
N
NH 2
O
OH
Idrazide dell' acido cianacetico
H
C
N
NH 2
CH 2
CN
Idrazide dell' acido
cianacetico
N
Idrazide del PAS
Usata in Sud America. L' acido cianacetico è un derivato dell' acido malonico.
2.4.2.5.1.1.2.2] Etionammide e Protionammide
Etionammide e Protionammide38
S
C
NH 2
R = C 2H 5
R = C 3H 7
N
R
Derivano dalla sostituzione con S dell' O carbonilico della nicotinammide. L'
attività diminuiva ma tornava ad aumentare spostando il gruppo
tiocarbammidico da 3 a 4 si avevano molecole attive. Più attive in vivo che in
vitro; il gruppo R rende più attiva la sostanza.
R = C2H5 => Etionammide
R = C3H7 => Protionammide
Tubercolostatici.
38
MI9 3664
175
FARMACEUTICA I - Antimicrobici ed antiinfettivi sistemici
L' azione avviene attraverso l' inibizione
1) della sintesi degli acidi micolici e
2) della sintesi proteica non permettendo l' attacco di AA solforati.
Non dà resistenza crociata con il PAS, aumenta secrezione urinaria ... Disturbi gastroenterici. Si possono ridurre.
S
O S
C NH 2
C NH 2
Danno origine a neuriti tossiche. Durante la metabolizzazione si formano
composti, di cui il principale è il solfossido che può perdere l' ossigeno.
N
N
R
R
Sintesi:
O
C
Piridina
N C CH 2
CH 2
CO O H
CO O C 2 H 5
CO O C 2 H 5
C
O
O
R
Dichetoestere
C
N
NH 2
C
O
struttura
lattonica
R
N
Cianacetammide
O
N
R
CO O C 2 H 5
+
O
N
NH 2
O
CN
H 2S
N
R
HO
N
R
C 2H 5O H
H
R = C 3H 7
C
CO O H
R
R = C 2H 5
S
R
PO Cl 3
HO O C
C
O
N
PCl 5 oppure
CO O H
CH 3
Cl
H
H
idrolisi
HCl
CO O C 2 H 5
CO O Cl
C
P 2O 5
R
N
R
O
NH 2
C
O C 2H 5
NH 3
O
C
O C 2H 5
H2
cat.
anidride
fosforica
N
N
R
R
Cl
N
R
Si parte dall' estere ossalico condensato con un adatto metil- chetone in condizioni di Claisen .
39
Se R = C2H5 => butan 2-one; se R = C3H7 => pentan 2-one.
CO O C 2 H 5
C
NC
CH 2
HO
C
NH 2
O
R
β
addizione
O
CO O C 2 H 5
CO O C 2 H 5
NC
CH
C
O
HO
CH
CH 2
C
C
NH 2 O
NC
enolizzazione
R
O
C
CH 2
C
C
NH 2 HO
R
L' estere condensato reagisce in forma tautomera con la cianacetammide (β addizione e perdita di acqua). Idrolisi con HCl
di gruppo estereo e nitrile. Si clorura infine con pentacloruro ed ossicloruro di fosforo; si acila con etanolo. Si effettua una
idrogenolisi e poi una reazione con ammoniaca => si forma ammide e và via etanolo. Si disidrata infine con anidride
fosforica (si ottiene un nitrile) e si termina con acido solfidrico.
39
EtO- poi neutralizzato con acido solforico.
176
2.4.2.5.1.1.2.3] Pirazinammide
Pirazinammide
O
C
N
NH 2
E' un isostero (Cfr. antibiotici) con N al posto ci C.
Energico anti TBC però dà epatotossicità e resistenza. Interferisce nell' eliminazione dell' acido
urico e porta alla gotta; diminuisce l' efficacia dei farmaci antigotta.
Non dà resistenza crociata con isoniazide si può quindi usare insieme. Da 2° scelta stà diventando
N
1° scelta.
Sintesi:
O
O
C
NH 2
C
N
N
NH 2
Si effettua una sostituzione isosterica della nicotinammide.
N
2.4.2.5.1.1.2.2] Cloiazimina
Cfr a lebbra.
2.4.2.5.1.1.3] Derivati alifatici
H 3C
N-N isoprildiammina
H
CH
N
CH 2
H
CH 2
N
CH 3
CH
Lo si studiò poichè era attiva contro la TBC sia in vivo che in
CH 3
H 3C
vitro e da questa molecola si arrivò all' Etambutolo.
2.4.2.5.1.1.3.1] Etambutolo
Etambutolo40
o (+) (R,R)- 2,2' etilammino bis 1 butanolo. L' attività è
H
N
HO CH 2
N
HO CH 2
H
H
H
presente in vivo e non in vitro, se l' ossigeno è alchilato.
Contiene due C asimmetrici ma ha più piani di simmetria.
Non è otticamente attivo perchè le due parti hanno attività
ottica, ma si compensano tra loro come l' acido tartarico. Ha
tre forme (meso e due enantiomeri (destro e levo) come nel
caso dell' acido tartarico e non quattro.
40
MI9 3645
177
FARMACEUTICA I - Antimicrobici ed antiinfettivi sistemici
CH 3
D
CH 2 H
CH
N
CH 2
CH 2
H
CH 2 O H
N
CH
Si usa l' isomero R,R e Destrogiro [(d) o (+)] che è molto più attivo di
CH 2
quello L (100 volte di più) e Meso (12 volte di più).
CH 3
Notare che non consideriamo D o L ma il fatto fisico che sia destro o
CH 2 O H
levogiro.
può essere alchilato
CH 3
forma meso
CH 3
CH 2 H
CH
N
CH 2
CH 2
CH 2 O H
CH 2
ruota la molecola di 180° sull’ asse C-C e si ottiene il medesimo
NH
composto. E’ uno solo e non una miscela come i racemi.
CH 2 O H
H
C 2H 5
N
C
CH 2
CH 2
CH 2
Meso: composto che pur avendo atomi asimmetrici è achirale in quanto
OH
L' etambutolo chela ioni metallici con i doppietti elettronici di N ed O.
Me
Interferisce con spermina e spermidina (poliammine isolate nello sperma umano, e poi
OH
N
CH
H
C 2H 5
trovate anche altrove). Agendo con essi (essenziali per gli acidi nucleici), blocca il DNA.
CH 2
Tubercolostatico
Sintesi:
CH 3
CH 3
CH 2
Br 2
CH
CH 2
CH 3
NH 3
CH 2
Br
CH 2
CH
H+
Et O H
NH 2
CO O H
CO O H
racemo
Esterificazione
acido a
bromo butirrico
CO O H
Ac. butirrico
CH 3
CH 3
CH 2
CH 2
CH
NH 3 +
CO O C 2 H 5
racemo
CH
CH 3
Li Al H 4
NH 2
CH 2
CH
NH 2
CO O C 2 H 5
CH 2 O H
racemo
DL racemo
Liberazione cauta
della base
Riduzione
oppure
CH 3
CH 2
CH
CH 2 O H
NH 2 Cl
CH 2
CH 2
Cl H 2 N
CH 2 O H
CH 3 CH 2
CH 2
Nitrogruppo NO 2
CH 2
O
CH 3 CH 2
CH 2 O H
Na B H 4
CH
NO 2
Rid. CH 3 CH 2
CH
CH 2
CH 3
Etambutolo
CH 2 O H
CH
NO 2
Na B H 4
CH 3
CH 2 O H
CH 2
CH
NH 2 O
CH 2 O H
C
C
H
H
O H2 N
Gliosale
Riduzione
CH
CH 2
CH 3
Si parte dall' acido buttirrico bromurato oppure da nitropropano ed aldeide formica (=> 2 nitrobutanolo => riduzione).
L' ammoniaca salifica il -COOH dando il -COONH4+ e poi si sposta sul -CHBr. Si ottiene il 2 amminobutanolo che con il
dicloroetano simmetrico (oppure con il gliosale e poi la riduzione con idruro di sodio e boro) dà l' Etambutolo.
Alla fine bisogna separare i due enantiomeri finali preparando con acido L tartarico (Destro) una coppia di diastereo sali
che hanno proprietà fisiche diverse (D etambutolo + L tartarico ed L etambutolo + D tartarico).41
41
Vedere differenza D, L + - Destro, Levo
178
2.4.2.5.1.4] Polichemioterapia anti TBC
A] Fino alla scoperta della Rifampicina:
1) Per 30- 90 gg
1) Streptomicina (1 g/ die intra muscolo [è basica e non assorbibile per os], dose riferita alla
base libera)42
2) Isoniazide (200- 300 mg/ die, per os)
3) PAS (12- 15 g/ die per os)
2) Poi per 18- 24 mesi
42
ma può causare sordità
Streptomicina ed Isoniazide ed Isoniazide ed Etambutolo alternandole ogni 3-6 mesi
FARMACEUTICA I - Antimicrobici ed antiinfettivi sistemici
179
B] Dal 1967:
1) Per 1-3 mesi
1) Rifampicina (600 mg/ die per os)
2) Isoniazide (300- 600 mg/ die per os)
3) Etambutolo (15 mg/ Kg/ die per os)
2) Poi per 6- 9 mesi
gli stessi farmaci 2- 3 volte la settimana per cui ora si passa da due anni di terapia a nove
mesi.
C] Più recentemente ha dato esito positivo un sistema che prevede:
1) Per 2 mesi
Rifampicina + Isoniazide + Pirazinammide
2) Poi per 4 mesi
Rifampicina + Isoniazide
2b) Oppure
Tioacetazone (15 mg/ die) + Isoniazide (300 mg/ die); abbinata valida ed
economica dopo lo schema a tre farmaci.
Le seconde scelte entrano in gioco in caso di resistenza.
Streptomicina + Isoniazide + Etambutolo è usato in TBC biliare.
2.4.2.5.2] Farmaci antilebbra
Lebbra (morbo di Hansen) è un batterio acido- resistente a lento ritmo riproduttivo. Ogni anno si parla di 12- 15 milioni di
persone, con 250.000 casi nuovi.
Si può avere:
1) solo un infezione locale o lepromatosa (+ grave). La cute ingrossa, diventa lucida, rugosa, atrofia
muscolare e delle piccole ossa (ad es: della falange). Si diffonde portando anche alla perdita di organi. Porta
un gran numero di batteri e quindi più contagiosa.
2) forma tubercoloide: una forma di TBC caso in cui si formano macule insensibili sulla pelle. Parvobacillare.
Il contagio umano dipende dalla carica batterica ed i multibacillari sono più infettivi dei parvibacillari (la forma TBC).
Sulla cute intatta dei lebbroematosi ci sono pochi batteri e la malattia viene diffusa con la tosse e la saliva in quanto le
mucose sono particolarmente ricche di batteri.
In vitro tale batterio non si coltiva ma si può ottenere la lebbra localizzata sulla pianta della zampa del topo e sistematica
sull' armadillo.
Proprietà metabolica caratteristica del batterio riguarda la 3,4 fenossialanina. Enzima caratteristico del batterio è il difenolo
ossidasi.
Malattia multisistemica con danni in diversi organi. E' difficile diagnosticare la malattia. Colpisce localmente i nervi
periferici e della cute, rene, occhi, polmoni e testicoli. Porta alla perdita della sensibilità tattile, della vista, delle alte vie
respiratorie.
Microorganismi a vita intracellulare rispondono a cellule mediate degli ospiti. Vivono in macrofagi e cellule endoteliali.
2.4.2.5.2.1] Prodotti terapeutici
Il trattamento non è inferiore ai due anni ma si può andare avanti anche per molto di più.
Olio di Chaulmoogra
Cfr. prima.
180
2.4.2.5.2.1.1] Aromatici
- Solfoni
Il più usato della famiglia è il Dapsone.
Dapsone (DDS)
O
C
vinilogo a cui si
NH 2
S
H 2N
R
Antibatterico
O
principio di vinilogia
DDS
CH
R
Residuo
vinilico
arriva attraverso il
CH
R'
C
R'
di Angeli
secondo il quale quando due funzioni R ed R' sono unite per il tramite di un residuo vinilenico o di un nucleo aromatico,
purchè attraverso le posizioni orto e para, è come se i due (R ed R') fossero legati direttamente. Occorre perciò la
coniugazione.
Stesso principio applicato ai Sulfamidici (Cfr).
Cl
Il Dapsone aveva proprietà antibatteriche, però non è usato perchè tossico. E'
attivo anche a bassi dosaggi (100 mg/ die).
Nei derivati piridinici il cloro si toglie facilmente
N
Cl
N
vinilogo
E' una sostanza molto attiva con MIC = 0,01- 0,02 mg/ ml. Tossico, si distribuisce
NH 2
Differenze genetiche sono presenti tra acetilatori lenti e veloci ed inoltre può dare
oppure
nei tessuti.
effetti collaterali (perchè somministrato per tanto tempo: almeno 5 anni) in
particolare danni al SNC, carenza di glucosio ed emolisi in individui senza l'
N
NH 2
enzima glucoso 6 P sintetasi.
N
Sintesi
Cl
O
Cl
HO
S
Cl
DDS
Cl
NH 3
Al Cl 3
O
F&C Con clorobenzene
O
S
O
H2 N
O
O
Cl
riduzione catalitica
O
Cl
NH 2
S
Cl
S
O
O
Na 2 S
O2N
NO 2
S
ossidazione
O2N
NO 2
S
idrolisi
O
dinitrodifenilsolfone
NO 2
O
NH
C
CH 3
S O Cl 2
DADDS
O
O
H3 C
C
NH
S
O
NH
C
CH 3
O
acetoanilide
Acedapsone
E' un bisacetil derivato: più idrosolubile del
Dapsone ed a differenza di questo che si dà per
181
FARMACEUTICA I - Antimicrobici ed antiinfettivi sistemici
H 3C
C
H
O
H
N
S
N
C
CH 3
O
O
DADDS
O
os, questo si somministra intramuscolo (225 mg/
15 gg intra muscolo oppure ogni 2 mesi abbinando la cura a Dapsone in pastiglie) e ciò perchè non ha un idrolisi facile: ciò
che entra in circolo basta per 15 gg. Non si pratica tale cura per via di problemi di praticità.
L' acedapsone abbinato ad un' altro farmaco è usato per la profilassi della malaria. Si possono anche abbinare dosi i.m. con
dosi per os pro die al fine di farle durare più a lungo ed inoltre se ci si dimentica la pastiglia si è coperti lo stesso.
Diasone43
H
O
S
CH 2
N
O - Na+
O
H
S
N
O
CH 2
S
o Aldesolfone sodico.
O - Na+
O
Diasone
Sintesi:
CH 2
O
Na 2 S 2 O 4
O
Na+ - O
O H-
CH 2
O
CH 2
H 2N
O
HO
CH 2
S
S
Na + - O
Rongalitec
Aldeide formica + tionato sodico
NaHSO 3
S
H
O
O H H 2N
H
O - + Na
N
N
CH 2
O
CH 2
O - + Na
S
O
O
Composti di Bertagnini
Se ne prepara metà e l' altra metà è uguale. Aldeide formica + ditionito sodico (Na 2S2O4) che dà sodio formaldeide
sulfossilata o Rongalite44. Poi + p- p’ sulfonil dianilina.
Idrosolubile in quanto l' acido solfonico è dissociato (Reazione di Beragnini).
Glucosulfone45
H
N
O
CH
S
R
O
O - + Na
Glucosulfone
.
Sintesi
NH 2
R CHO
Glucosio
Solasulfone46
43
44
MI9 8763
vedi mesomeria solforica.
45
MI9 4295
46
MI9 8485
N
CH
R
Doppia base di Schiff
NaHSO 3
H
N
O
CH
S
R
O
O - + Na
Glucosolfone
182
H
CH
N
SO 3 Na
CH 2
CH
SO 3 Na
Composto con quattro gruppi solfonici.
Solasulfone
Sintesi
H
NH 2
+
CH
O
N
CH
CH
CH
NaHSO 3
N
CH
CH
CH 2
CH
CH
SO 3 Na
SO 3 Na
Salasolfone
aldeide cinammica
Si usa aldeide cinammica al posto del glucosio e ciò consente di addizionare due molecole di bisolfito.
2.4.2.5.2.1.2] Eterociclici
Clofazimina47
Cl
CH 3
N
N
CH
CH 3
N
NH
o Lamprene nei paesi meno sviluppatio N immino fenazina.
Nucleo triciclico aromatico (pirazina con due anelli ciclici).
E' antiinfiammatorio ed antilebbra batteriostatico. Provoca colorazione
bruna della cornea e si accumula a livello endoteliale e nella cute in
quanto lipofilo colorando quest' ultima di grigio.
Cl
Sintesi
47
MI9 2338
183
FARMACEUTICA I - Antimicrobici ed antiinfettivi sistemici
Cl
Cl
Cl
CH 3
NH 2
NH
N
FeCl 3
N
NH
NH
CH 3
CH
CH 3
(ossidante)
NH 2
NH
H 2N
isopropilammina
N
N
CH
CH 3
N
NH
p- chinolin imminico
riduzione
Cl
Cl
Cl
+
H 2N
Cl
Cl
Cl
p- cloroanilina
NH
NO 2
NO 2
Si ottiene dall' o- fenilendiammina con un salto di sei elettroni.
2.4.2.5.2.2] Schema di trattamento terapeutico
Per il trattamento della lebbra ci si affida subito alla polichemioterapia
Nel 1981 WHO ha studiato in modo che prevenisse l' esistenza del batterio, costasse poco e fosse disponibile per molti
paesi.
Paucibacillare: 1) 600 mg/ os/ mese di Rifampicina supervised (= "con controllo")
2) 100 mg/ die di Dapsone autosomministrato per 6 mesi
Multibacillare: 1) 600 mg/ mese di Rifampicina ( o Rimactane) per os
1a) Clofazimina 300 mg/ mese/ per os con controllo
1b) Clofazimina 50 mg/ die autosomministrato
2) Dapsone 100 mg/ die autosomministrato
per almeno due anni.
Per i bambini il trattamento ha durata variabile a seconda dell' indice bacillare.
Se la Clofazimina non è tollerata si sostituisce con etionammide e propionammide (250- 315 mg).
2.4.2.6] Antibatterico per AIDS
L' incidenza da infezioni micobatteriche atipiche dovute a micobatteri in genere non patogeni è aumentata.
Prima scelta è la Rifampicina.
Leporeazioni. Si possono avere leporeazioni alle tossine batteriche. Per leporeazioni 1° si usa il cortisone e per leporeazioni
2° si usa aspirina e rifampicina.
Talidomide non và bene per donne incinte in quanto teratogeno.
184
SOMMARIO