Giornata Pugliese su Farmaco e Prodotti per la Salute - II ed.
Fuga da Flatlandia
La Terza Dimensione:
Valore Aggiunto per i Farmaci Orfani
G. Lentini - Dipartimento Farmaco Chimico
Fuga da Flatlandia
La Terza Dimensione:
Valore Aggiunto per i Farmaci Orfani
Rev. E. A. Abbott. Flatlandia. Adelphi, Milano, 1966
(Flatland, Basil Blackwell, Oxford, 1882)
1. Nelle tre dimensioni il segreto dell’efficienza
Song Tan
http://www.personal.psu.edu/sxt30/gallery_proteins.html
Calmodulina
Cortesia Richard Wheeler
1. Nelle tre dimensioni il segreto dell’efficienza
Song Tan
http://www.personal.psu.edu/sxt30/gallery_proteins.html
Calmodulina
Cortesia Richard Wheeler
1. Nelle tre dimensioni il segreto dell’efficienza
Song Tan
http://www.personal.psu.edu/sxt30/gallery_proteins.html
Calmodulina
1. Nelle tre dimensioni il segreto dell’efficienza
1. Nelle tre dimensioni il segreto dell’efficienza
2. La terza dimensione porta bene
Song Tan
http://www.personal.psu.edu/sxt30/gallery_proteins.html
Es.: Sindrome di Timothy
bersaglio: CAMKII
X
N
2. La terza dimensione porta bene
Anisakiasi
Cortesia: Gastroenterologia - Policlinico
2. La terza dimensione porta bene
Anisakiasi
© J. Claire Hoving
http://niceartlife.com/?p=2272
G. Corriero - Biologia
[ O]
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3. La lezione di Vaniqa®
eflornitina
Eric McLaughlin
http://adventuredoc.net/2010/10/30/african-sleepingsickness/
Ray Wilson
http://www.raywilsonbirdphotography.co.uk/Galleries/
Invertebrates/vectors/Tsetse_Fly.html
3. La lezione di Vaniqa®
malattie del
pianeta
malattie
dimenticate
(most neglected)
malattie
trascurate
(neglected)
BMJ 2002, 325, 176–7
riproduzione modificata autorizzata
mercato farmaceutico mondiale
Guida alla Lettura
1, 2. I farmaci prodotti nel Novecento dai chimici farmaceutici possono essere considerati composti mediamente 'piatti': non che manchino
assolutamente della terza dimensione. Solo che questa è stata relativamente meno esplorata rispetto allee altre due. E ciò perché le molecole piatte
sono le più facili da preparare e studiare. Peccato che uno studio recente (J. Med. Chem. 2009, 52, 6752) abbia finalmente dimostrato che queste
molecole hanno anche la minore probabilità di diventare farmaci clinicamente utili: maggiore la complessità nelle tre dimensioni, maggiori le
probabilità di successo. Nella prima parte di questa presentazione sarà illustrato brevemente il motivo principale che, a livello molecolare, è alla
base di questa osservazione incontrovertibile (3-7). Poi, con un paio di esempi, sarà illustrato il modo in cui qui, alla Facoltà di Farmacia,
cerchiamo di sfruttare la terza dimensione nella ricerca sui farmaci orfani (8-10). Dovrebbe risultare allora evidente il valore aggiunto di queste
molecole: innanzitutto di tipo euristico e, con l’ultimo esempio, anche di tipo economico (11-12).
3-5. I farmaci interagiscono, di solito, con grosse molecole dell’organismo. Ad esempio il DNA, i cui difetti sono alla base della maggior parte
delle malattie rare, e le proteine, che riflettono nella loro struttura e nel loro funzionamento il difetto dei geni che le codificano. Queste
macromolecole presentano un’affascinante struttura tridimensionale con una peculiarità: una sorta di filettatura, di elicità. Nel DNA l’elicità è di
tutta la molecola; nelle proteine distinguiamo tratti ad elica collegati da tratti meno strutturati.
6. Questa elicità rende le molecole asimmetriche: non sono sovrapponibili alla propria immagine speculare (chiralità). Ora, la chiralità quali
conseguenze porta?
7. La chiralità si nota quando si incontrano specie chirali e quando ciò avviene con la giusta complementarità l’interazione è più efficiente. Ora le
molecole bersaglio dei farmaci sono chirali e per questo i farmaci chirali, correttamente disegnati, hanno maggiore probabilità di diventare
medicamenti. In questa Facoltà, da più di trent'anni, il gruppo di chimici farmaceutico fondato dal prof. Tortorella cerca di sfruttare la
chiralità per ottenere farmaci utili per curare le malattie rare legate a disfunzioni dei canali ionici, come è stato appena detto, malattie
rare modificabili per intervento su recettori accopppiati alle proteine G, come sarà mostrato questo pomeriggio. Vediamo ora due altri
esempi.
8. La calmodulina è una proteina che, legando quattro ioni calcio (pallini verdi), manifesta la capacità di interagire con i tratti spiraliformi di
enzimi regolandone l’attività. Uno di questi enzimi, la chinasi calmodulina dipendente di tipo due (CAMKII) ha un funzionamento irregolare nella
Sindrome di Timothy, una malattia molto rara caratterizzata da aritmie letali. L’inibizione della CAMKII riporta nella norma il battito cardiaco.
Alcuni farmaci psicotropi si comportano da antagonisti della calmodulina e, di conseguenza, della CAMKII. Ma tali farmaci hanno troppi effetti
collaterali. In collaborazione con la prof. De Palma del Dipartimento Farmaco-Biologico, abbiamo pensato di ridurre la parte ‘piatta’,
responsabile degli effetti centrali, e d’introdurre un centro di chiralità per ottenere la dissociazione delle attività centrali (indesiderate) da
quella a livello cardiaco. I risultati finora ottenuti confermano la bontà dell’idea.
9, 10. Il secondo esempio riguarda l’anisakiasi, una parassitosi piuttosto frequente presso le popolazioni che usano mangiare pesce crudo. Di
solito si manifesta nella forma di disturbi gastroenterici causati dalle proteine allergeniche prodotte da un nematode, l’anisakis, appunto, che
trascorre parte del suo ciclo vitale in alcuni pesci come le alici. In alcuni casi il parassita si ancora alla mucosa gastrica e da lì tocca rimuoverlo
meccanicamente. Il peggio si ha quando l’anisakis abbandona la sua sede originale e va ad incistarsi in altri distretti. Allora si deve intervenire
con farmaci. Quelli disponibili sono dei vecchi antiparassitari, poco specifici, poco efficaci e tossici. Uno di questi, si è visto, è trasformato
dagli enzimi dei mammiferi in un metabolita chirale, di cui si è notata stereoselettività d’azione nei confronti di altre parassitosi. Trattandosi di
metaboliti, c'è da attendersi una minore tossicità per queste molecole. Da qui, in collaborazione con il dottor Polimeno di
Gastroenterologia, abbiamo pensato di preparare le due forme del metabolita, ed eventuali analoghi. Il prof. Corriero, di Biologia,
alleverà il nematode sul quale proverà anche gli estratti delle spugne che egli studia. L’idea non è peregrina: le spugne vivono in acque
infestate da parassiti, pertanto devono aver sviluppato dei metaboliti secondari che le proteggano.
Le molecole chirali sono un campo di mero interesse accademico o possono avere anche una ricaduta economica?
11. Vaniqa® è una crema depilatoria a base di eflornitina. Grazie a questo farmaco-cosmetico molte migliaia di africani possono oggi curare la
‘malattia del sonno’ soprannominata anche ‘coma killer’. Si tratta di un farmaco studiato negli anni ‘70 come antitumorale di scarso successo.
Funziona inibendo un enzima necessario per la sintesi delle poliammine, a loro volta fondamentali per il funzionamento del DNA. Un
professore di biologia di New York negli anni ’80 pensò che, con quel meccanismo, avrebbe potuto funzionare come antiprotozoario. I risultati
furono sorprendenti e l’eflornitina si guadagnò la fama di farmaco delle risurrezioni per la capacità di richiamare dal coma i soggetti affetti da
tripanosomiasi allo stadio terminale. Il farmaco era chirale e difluorurato: la sua produzione era troppo costosa e il bacino d’utenza troppo
povero. L’Aventis cessò la produzione nel 2000 regalando le scorte di magazzino all’Organizzazione Medicines Sans Frontieres. Le scorte
sarebbero durate due anni. La Provvidenza volle che la medicina fosse dispensata da alcuni medici in grado di osservare e valorizzare un
effetto collaterale della cura: i pazienti trattati perdevano i capelli. La Brystol-Myers-Squibb ottenne nel luglio 2001, tramite una procedura
accelerata, l’autorizzazione all’immissione in commercio di Vaniqa®, la prima crema veramente efficace nel trattamento dei peli superflui
facciali, a patto di destinare parte della produzione di eflornitina ai Paesi dell’Africa Sub-Sahariana.
12. Nel 2002 la malattia del sonno era classificata tra le malattie completamente dimenticate, del tutto fuori del mercato farmaceutico
mondiale. Grazie alla ricerca di base una malattia dimenticata è passata tra quelle che, pur trascurate, cadono in parte nel campo di interesse
dell’Industria e ciò, alla fine ha portato anche ad allargare quest’ultimo. Questa storia dimostra che Università e Industria possono trovare un
punto di convergenza che produca benessere per i pazienti, progresso delle conoscenze e profitti.
