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Uno sguardo all’intestino:
non sempre le solite diarree
Atti dell’VIII meeting nazionale SIGEDV
Monastier di Treviso, 16–17 aprile 2011
a cura di
Massimo Gualtieri
Copyright © MMXI
ARACNE editrice S.r.l.
www.aracneeditrice.it
[email protected]
via Raffaele Garofalo, 133/A–B
00173 Roma
(06) 93781065
isbn 978–88–548–3994–6
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di riproduzione e di adattamento anche parziale,
con qualsiasi mezzo, sono riservati per tutti i Paesi.
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senza il permesso scritto dell’Editore.
I edizione: aprile 2011
Indice
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La funzionalità intestinale: recenti acquisizioni e nuove
prospettive
Nicola Bernabò
31 Aggiornamento sulla malattia infiammatoria intestinale
(IBD)
Alexander James German
39 La medicina di laboratorio nelle enteropatie del cane
Marco Caldin
49 L’endoscopia nel paziente enteropatico
Massimo Gualtieri
57 La tomografia computerizzata dell’addome
Giovanna Bertolini
65 Trattamento nutrizionale delle patologie gastroenteriche
del cane e del gatto
Alexander James German
73 Interpretazione delle biopsie intestinali
Alexander James German
79 Ecografia nel paziente enteropatico
Gianluca Ledda
85 Enteropatie neoplastiche e non neoplastiche
Massimo Gualtieri
95 Enterite proteino–disperdente nel cane
Marco Caldin
5
6Indice
99 Nozioni di medicina legale veterinaria nella pratica
ambulatoriale
Paola Fossati
Uno sguardo all’intestino: non sempre le solite diarree
isbn 978-88-548-3994-6
DOI 10.4399/97888548399461
pag. 7-30
La funzionalità intestinale: recenti acquisizioni
e nuove prospettive
Nicola Bernabò, DMV, PhD
Dipartimento di Scienze Biomediche Comparate
dell’Università di Teramo
[email protected]
1.Introduzione
L’apparato digerente è da sempre uno dei grandi sistemi organici
oggetto di studio da parte di chi si interessa di fisiologia e fisiopatologia delle funzioni omeostatiche dell’organismo. Recentemente sono
emersi nuovi concetti che, in parte rilevante, interessano la fisiologia
intestinale e sono destinati ad aprire nuove prospettive sia per quanto attiene la delucidazione dei meccanismi eziopatogenetici delle patologie enteriche, sia per quello che concerne le possibili strategie
terapeutiche. Tali acquisizioni sono il frutto del progresso delle metodiche analitiche (diagnostica per immagini, biochimica clinica, biologia molecolare, ecc.) e dell’integrazione di vari campi di indagine
(neurofisiologia, endocrinologia, immunologia, gastro–enterologia).
Scopo del presente lavoro è quello di fornire una panoramica di queste conoscenze nel contesto dello studio della fisiologia intestinale,
focalizzando l’interesse sulle principali funzioni del tratto intestinale
(digestiva, assorbitiva e motile) e su argomenti correlati (regolazione
del comportamento alimentare e neuroimmunofisiologia intestinale).
2.1.
Funzione digestiva ed assorbitiva
La funzione digestiva, ovvero la riduzione dei polimeri macromolecolari assunti con la dieta ai loro costituenti semplici, e l’assor7
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Nicola Bernabò
bimento, cioè il passaggio dal lume intestinale al comparto somatico dei nutrienti, sono due degli aspetti fisiologici caratterizzanti
dell’intestino. Da un punto di vista teleologico, sono due funzioni
di importanza fondamentale per il mantenimento delle condizioni
omeostatiche dell’organismo ed, in ultima analisi, per la sua stessa
sopravvivenza. Poiché si tratta di due aspetti fortemente integrati e
che risentono dei medesimi fattori di controllo si procederà ad una
trattazione comune dei due argomenti.
Il chimo acido proveniente dallo stomaco contiene proteine denaturate e parzialmente digerite dall’azione di HCl e pepsina, carboidrati solo parzialmente intaccati dall’amilasi salivare e lipidi praticamente immodificati. Una volta arrivato nell’ampolla duodenale
si mescola con i succhi enterico e con le secrezioni delle ghiandole
accessorie (pancreas e fegato). L’insieme dei processi che avvengono
ad opera degli enzimi (digestione enzimatica) consente di ottenere
i componenti elementari degli alimenti, che verranno poi assorbiti.
Perché la digestione enzimatica abbia luogo è fondamentale il contatto con i vari secreti, in particolare:
– succo pancreatico. Si tratta di un liquido trasparente ed incolore, isoosmotico col plasma, con pH nettamente alcalino (nel
cane 7.16). È costituito da:
una fase acquosa (98%) ricca di bicarbonato e cloruri;
una fase organica che contiene principalmente tre gruppi di enzimi: proteasi, amilasi e lipasi. Gli enzimi variano in concentrazione (nel cane dallo 0.1 al 10%) a seconda della composizione
dell’alimento. I principali proenzimi proteolitici sono: tripsinogeno, chimotripsinogeno A e B, procarbossipeptidasi A e B, proelastasi. Sono inoltre presenti: ribonucleasi, desossiribonucleasi, aminopeptidasi e collagenasi. È importante notare che tutti
sono secreti come proenzimi e vengono attivati solo nel lume
intestinale. Ad esempio il tripsinogeno è attivato a tripsina grazie all’enzima enterochinasi, in presenza di Ca2+. Tripsina, chimotripsina ed elastasi sono endopeptidasi, la carbossipeptidasi
invece è una esopeptidasi. L’amilasi ha un pH ottimale di 6.9 ed
è una alfa–amilasi. La lipasi trasforma i trigliceridi in 2–monogli-
La funzionalità intestinale: recenti acquisizioni e nuove prospettive9
ceride ed acidi grassi liberi. La sua azione è resa possibile dalla
presenza di Ca2+ e di sali biliari. La sua attività viene mantenuta
a lungo grazie all’azione stabilizzatrice della colipasi. Sono presenti anche una esterasi ed una fosfolipasi A.
–bile. Prima del soggiorno nella cistifellea risulta composta per
il 97% di acqua e per il restante 3% di sali inorganici (bicarbonati e cloruri di sodio e potassio) e di costituenti organici quali: sali degli acidi biliari, pigmenti biliari, colesterolo, lecitina,
tracce di materiale proteico. Ha un pH di circa 7.8. Dopo la
permanenza nella cistifellea il volume della bile si riduce anche
dell’80–90%. I sali biliari sono costituiti principalmente da acido colico e derivati provenienti dal metabolismo del colesterolo negli epatociti mentre i pigmenti biliari sono la bilirubina e
la biliverdina, derivate dal catabolismo dell’emoglobina. I sali
vengono riassorbiti per il 95% (circolo enterocolico) mentre i
pigmenti vengono in gran parte escreti con le feci. La funzione
dei sali biliari è quella di:
1)abbassare la tensione superficiale nell’interfaccia acqua–trigliceridi, favorendone l’emulsionamento;
2)favorire la formazione di gocce di grasso di piccole dimensioni aumentandone il rapporto superficie/volume;
3) formare delle micelle combinandosi con i derivati dell’idrolisi dei trigliceridi (acidi grassi, 2–monogliceride, lecitine,
lisolecitine) e colesterolo, acidi grassi non idrolizzati, vitamine liposolubili;
4) attivare le lipasi enteriche;
5) mantenere attiva la lipasi pancreatica;
6) stimolare la secrezione epatica e la motilità intestinale.
Inoltre i sali biliari hanno anche un’importante azione nei sistemi di signaling endocrino, infatti legano il recettore NR1H4
che agisce da repressore del gene codificante per la colesterolo–7–alfa–idrolasi ed attiva la sintesi della proteina legante
gli acidi biliari nella cistifellea. Inoltre sembra essere coinvolto
nella regolazione del metabolismo dei trigliceridi e del glucosio, nonché nei meccanismi di crescita e trofismo del fegato.
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Nicola Bernabò
– succo enterico. Prodotto dagli enterociti e dalle ghiandole
del Lieberkuhn e da quelle del Brunner. Si tratta di un succo
ad alto contenuto di bicarbonati (pH 7–8) contenente enzimi
che derivano dallo sfaldamento epiteliale. Gli enzimi presenti
sono: peptidasi (oligopeptidasi, di– e tri–peptidasi), oligosaccaridasi (maltasi, beta–galattosidasi, saccarasi) nonché nuceotidasi e nucleosidasi. Sono inoltre importanti da menzionare: le
lipasi enteriche e l’enterochinasi.
Il contributo che danno i diversi tratti intestinali al processo di digestione ed assorbimento è stato recentemente oggetto di indagini
che hanno sensibilmente modificato conoscenze fino a pochi anni fa
date per acquisite. Infatti è stato confermato che la sede prioritaria
dei fenomeni legati all’assorbimento dei nutrienti è l’intestino tenue
ma è stato rivisto il ruolo dell’intestino crasso, ed in particolare del
colon, come di seguito riportato.
INTESTINO TENUE: in questo contesto il contatto del chimo
acido che arriva dallo stomaco con il prodotto di secrezione dell’intestino e delle ghiandole accessorie (fegato e pancreas) causa la demolizione delle molecole complesse ai loro costituenti più semplici
che vengono assorbiti come di seguito riportato:
– assorbimento dei lipidi. I lipidi della dieta vengono emulsionati
dai sali biliari ed idrolizzati dalle lipasi ad acidi grassi liberi e 2–
monogliceride (solo in piccola parte si arriva fino ad avere il glicerolo). I 2–monogliceridi insieme al glicerolo e agli acidi grassi liberi vanno a costituire delle micelle idrosolubili in cui sono
presenti anche colesterolo non esterificato, lecitine, lisolectine
e vitamine liposolubili. La fase micellare si comporta come un
sistema aperto da cui vengono rimossi i costituenti man mano
che vengono assorbiti. In particolare i grassi fino a 10–12 atomi
di carbonio ed il glicerolo diffondono nei villi e vengono drenati dal torrente circolatorio (circolo portale). A livello epatico
gli acidi grassi vengono coniugati con le albumine e circolano
come NEFA, mentre il glicerolo viene trasformato in glucosio.
La funzionalità intestinale: recenti acquisizioni e nuove prospettive11
Gli acidi grassi a catena lunga, i 2–monogliceridi ed il colesterolo diffondono lentamente attraverso gli enterociti. Qui vengono riesterificati a trigliceridi (con intervento di CoA e ATP).
Le goccioline di trigliceridi formatisi vengono avvolte da una
membrana costituita da beta–lipoproteine del reticolo endoplasmatico rugoso: si formano così i chilomicroni. Tali formazioni vengono esocitate negli spazi intercellulari e raccolte dal
circolo linfatico. La rimozione dal plasma dei chilomicroni viene resa possibile da una lipoproteina lipasi, detta fattore chiarificante. Tale fattore è prodotto da polmone, cuore, tessuto
muscolare ed adiposo e la sua azione viene potenziata dall’eparina. Con modalità analoghe vengono assorbite le vitamine
liposolubili.
– assorbimento dei glicidi. I glicidi vengono demoliti fino a monosi dall’azione consecutiva dei vari enzimi presenti nel tratto
digerente. I pentosi vengono assorbiti più lentamente degli
esosi in quanto si spostano per diffusione semplice. Gli esosi,
segnatamente il glucosio, vengono trasportati all’interno delle
cellule grazie ad un trasporto attivo, mediato da carriers che
accoppiano all’assorbimento di glucosio l’entrata nell’entrerocita di Na+. Tale ione entra nella cellula per gradiente di concentrazione ed elettrochimico trascinandosi dietro il glucosio
(usano lo stesso carrier che ha due siti specifici, uno per il Na+
ed uno per il glucosio). Il gradiente viene mantenuto attivo da
una pompa che riversa il Na+ all’esterno dell’enterocita, negli
spazi intercellulari. Il fruttosio viene assorbito per diffusione
facilitata, gli altri esosi (mannosio, xilosio, arabinosio) per diffusione passiva. In ogni, caso nell’enterocita stesso ed a livello
epatico i monosi vengono isomerizzati a glucosio.
È molto interessante notare come i meccanismi di cotrasporto del glucosio, e quindi in senso lato una parte importante del
metabolismo energetico, siano soggetti ad un fine processo di
regolazione. Infatti recenti studi hanno messo in evidenza come
gli esosi presenti nel lume intestinale, ed in particolare il glucosio, siano in grado di attivare il T1R2+T1R3 sweet taste receptor, espresso dalle cellule enteroendocrine. L’attivazione di tale
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Nicola Bernabò
recettore, probabilmente insieme al reclutamento di Gαgust, ed
altre molecole, risulterebbe nella liberazione di GLP–1, GIP, ed
altri fattori endocrini che, per via endocrina o paracrina, sarebbero in grado di regolare la trascrizione del gene per SGLT1degli enterociti (uno dei cotrasporters per il glucosio).
– assorbimento delle proteine. Circa il 25% delle proteine introdotte sono ridotte nei componenti elementari dopo l’azione di stomaco e secreto pancreatico; il restante 75% si trova nel
lume del tenue sotto forma di peptidi di massimo 6 elementi.
Questi vengono idrolizzati a livello dei microvilli dell’epitelio a
di–tri–peptidi ed assorbiti tramite un meccanismo di trasporto
specifico. Analogamente a quanto detto per i monosi anche in
questo caso il trasporto è accoppiato al passaggio di Na+.
– assorbimento di elettroliti ed acqua. Come già descritto per
l’80% il Na+ viene riversato negli spazi basali laterali mediante trasporto attivo (a spese di ATP); il restante 20% passa per
gradiente di concentrazione. Il Cl– diffonde passivamente, seguendo il Na+, per via paracellulare. Il Ca2+ viene assorbito con
un processo attivo dipendente dalla vitamina D3 che stimola la
sintesi di proteine, le CaBP localizzate sul margine luminale
degli enterociti che facilita l’assorbimento dello ione. Il ferro
viene assorbito attivamente solo se in forma ferrosa ed il suo
assorbimento è regolato dalla concentrazione intracellulare di
ferro ferroso e di apoferritina, che dopo il legame con lo ione
si trasforma in ferritina. L’acqua si sposta seguendo gli ioni.
INTESTINO CRASSO: la funzione svolta dal colon nella digestione finale e nel metabolismo delle ingesta è legata alle fermentazioni
batteriche delle fibre alimentari con produzione di acidi grassi a catena corta o acidi grassi volatili (AGV), CO2, H2O, CH4 e H2. In particolare il tratto prossimale del colon è la sede principale della fermentazione
microbica di carboidrati (e proteine) indigeriti. Le fibre, in base al grado di fermentabilità, sono distinte in fi bre altamente fermentabili (ad
es. FOS, pectina di limone, carragenani, gomme vegetali), fibre moderatamente fermentabili (ad es. polpa di bietola, fibra di avena, crusca
di riso) e fibre scarsamente fermentabili (ad es. cellulosa, baccelli di
La funzionalità intestinale: recenti acquisizioni e nuove prospettive13
arachidi, lignina). Quanto più la fibra è fermentabile, tanti più AGV
vengono prodotti, e tanto più la massa fecale è ridotta. La produzione
di AGV (in particolare di acetato, propinato e butirrato) è importante
perché questi vengono utilizzati dalle cellule epiteliali del colon quale
fonte energetica e costituiscono il substrato di partenza per la sintesi
dei lipidi cellulari. In tale contesto, a differenza di altre specie, nel cane
il butirrato ed il glucosio sembrano rivestire un ruolo parimenti importante quale substrato energetico per le cellule epiteliali dell’organo
che ne richiedono il continuo apporto in quanto caratterizzate da turnover estremamente veloce, crescita costante e notevole fabbisogno
di mantenimento. La produzione di acidi grassi a catena corta svolge
anche altre funzioni importanti: sono i principali cationi del lume intestinale (che contribuiscono a mantenere un pH più acido) e sono coinvolti nel flusso di sodio e acqua nel colon. La presenza di un pH acido
nel lume riduce la ionizzazione degli acidi grassi a catena lunga e degli
acidi biliari (entrambi irritanti del colon), accresce la concentrazione
di ioni ammonio (che non sono in grado di attraversare la membrana
cellulare e quindi vengono escreti nelle feci) e attenua la sporulazione
e la proliferazione di batteri patogeni (ad es. Clostridium spp.). È anche
importante notare che gli enzimi presenti nella microflora del colon
convertono gli acidi biliari primari in acidi biliari secondari che svolgono azione irritante sulle cellule epiteliali del colon e si ritiene possano
essere causa della promozione di tumori e di patologie infiammatorie.
Il settore distale del colon è la sede principale di raccolta delle feci
e riveste un ruolo importante nel determinare il contenuto acquoso
finale del materiale fecale.
Indipendentemente dalla sede, perché tutti questi eventi possano svolgersi armonicamente è necessaria la presenza di meccanismi
di controllo endocrino della digestione e dell’assorbimento, che
agiscono regolando la secrezione e la motilità dell’intestino e delle
ghiandole annesse. In particolare:
–secretina. Prodotta dalle cellule epiteliali della mucosa duodenale del duodeno e della porzione prossimale del digiuno.
Viene prodotta sotto forma di prosecretina e riversata in circolo sotto lo stimolo dell’acidità del contenuto intestinale. È un
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Nicola Bernabò
polipeptide di 27 aa molto simile al glucagone e determina la
stimolazione alla secrezione ed alla sintesi di succo pancreatico acquoso e ricco di bicarbonati. Si pensa, infatti, che stimoli
l’attività secernente delle cellule dei tratti iniziali dei dotti pancreatici. Inoltre stimola la secrezione di bile e inibisce la secrezione acida dello stomaco.
–CCK. La sua secrezione viene stimolata dalla presenza di peptoni nel duodeno. Favorisce la secrezione di enzimi da parte
del pancreas. Stimola la secrezione di bile da parte del fegato.
– Gastrina e VIP. Stimolano la secrezione di enzimi o acqua e
bicarbonato, rispettivamente.
–Somatostatina. Inibisce la secrezione pancreatica.
2.2.
Motilità intestinale
Per rendere possibile il rimescolamento e la progressione delle
ingesta lungo il tratto GI si è evoluto un insieme di meccanismi che
assicurano l’insorgenza della motilità. Più specificatamente a livello
intestinale si distinguono tre diversi patterns di motilità:
1) la segmentazione ritmica: insorge e scompare contemporaneamente in diversi tratti dell’intestino tenue. Si tratta di contrazioni concentriche della muscolatura circolare. I tratti compresi tra i segmenti contratti appaiono rilasciati. Tali movimenti
appaiono con frequenze di 12–18 contrazioni al minuto nel
cane e servono a rimescolare il contenuto intestinale ed a mantenere il contatto tra il contenuto stesso e la parte del viscere;
2) i movimenti pendolari: hanno un significato funzionale analogo
ai precedenti e consistono in una serie di contrazioni eccentriche e rilasciamenti che interessano solo la muscolatura longitudinale;
3) i movimenti peristaltici: fanno progredire il contenuto lungo il
tratto GI. Insorgono come riflessi locali in cui sono coinvolti recettori ad alta e bassa soglia di attivazione. In particolare
stimoli meccanici (la presenza del contenuto intestinale) attivano i recettori a bassa soglia che innescano la contrazione
La funzionalità intestinale: recenti acquisizioni e nuove prospettive15
della muscolatura longitudinale ed il rilasciamento di quella
circolare. In tal modo localmente si ha un aumento della sezione trasversale, dunque un aumento della tensione radiale.
Quest’ultima causa il reclutamento dei recettori ad alta soglia
che determinano, a monte del tratto disteso, la contrazione
della muscolatura circolare ed a valle il rilasciamento della muscolatura longitudinale. In tal modo si genera un anello di contrazione che si propaga ad una velocità di 5–25 cm/sec.
Perché tali eventi possano insorgere è necessaria la presenza di
strutture con funzione di pacemaker e di controllo e coordinazione
degli eventi.
Strutture pace–maker:
Dalla metà degli anni ’90 evidenze sempre più convincenti hanno fatto ritenere che la sede dell’attività di pace–making intestinale
abbia sede a livello delle celle interstiziali di CaJal (ICCs). Le ICCs
formano un rete tridimensionale tra e dentro gli strati muscolari intestinali, sono elettricamente attive e sono in grado di creare flussi di ioni in grado di funzionare da pacemaker. Hanno una attività
elettrica ad onde lente che determina la frequenza di contrazione di
stomaco ed intestino. Recentemente sono state classificate in:
IC–MY: regione mienterica di stomaco, piccolo e grosso intestino;
IC–SM: superficie sottomucosale di muscolatura liscia circolare del colon;
IC–DMP: plesso muscolare profondo del piccolo intestino;
IC–IM: intramuscolari in esofago, stomaco e colon.
ICCs rispondono a vari mediatori: ACh, NO, VIP, ATP, NK1,
sostanza P.
L’importanza funzionale di tale tipo di cellule è sottolineata dalla possibilità che alterazioni della motilità intestinale derivino da alterazioni
funzionali delle ICCs. Tali danni possono essere primari (tossine, virus,
sostanze tossiche) o secondari (ad esempio per danni neurogeni, perdite
16
Nicola Bernabò
Figura 1. Rappresentazione schematica del Brain Gut Axis.
di tessuto, ecc.). In ogni caso un’assenza o riduzione di numero o della
funzione delle ICCs causa diminuzione della frequenza o della durata delle onde elettriche lente, pertanto una riduzione della motilità intestinale.
Strutture di controllo e coordinazione:
Tutta la funzionalità intestinale, ma in particolare la motilità, risponde a meccanismi integrati di controllo che riconoscono la coesistenza di riflessi locali con la messa in opera di risposte integrate anche
molto complesse che coinvolgono i neuroni presenti a livello locale
(sistema nervoso enterico, SNE) e che prevedono la compartecipazione del sistema nervoso centrale (SNC). L’insieme delle strutture che
legano funzionalmente l’intestino al SNC, ed all’attività corticale in
particolare, si definisce Brain Gut Axis (BGA). L’attività del BGA è integrata e bidirezionale, e le sue perturbazioni possono esitare nell’insorgenza di stati patologici che possono interessare sia la funzionalità
(digestione enzimatica, assorbimento, attività endocrina) che la motilità (stati di diarrea e/o costipazione). Recenti acquisizioni evidenziano come i disturbi funzionali generalmente siano originati da anoma-
La funzionalità intestinale: recenti acquisizioni e nuove prospettive17
lie nei processi di neuromodulazione, mentre gli stati patologici della
motilità possono essere di origine sia miogenica che neurogenica. È
da notare che processi comportamentali o cognitivi possono influenzare l’attività intestinale attraverso pathways indirette e complesse. Ad
esempio ansietà e depressione nell’uomo possono portare a patologie
enteriche intervenendo sull’integrazione corticale delle informazioni
ed inducendo risposte efferenti patologiche.
Aspetti strutturali del BGA
Il BGA può essere schematizzato come un circuito riflesso composto da recettori, fi bre afferenti che proiettano nelle aree dove gli
stimoli vengono integrati e fi bre efferenti che raggiungono gli organi
bersaglio (muscolatura liscia e ghiandole). L’attività intestinale può
inoltre essere modulata dal sistema nervoso intrinseco (plesso mienterico e plesso sotto–mucoso) e da altri circuiti riflessi (ad esempio
riflesso gastro–colico, riflesso ileo–colico, …).
Vie afferenti: forniscono informazione sullo stato del sistema ai
centri superiori.
– fibre afferenti chemio–sensitive: monitorano pH, osmolarità,
presenza di diverse molecole (aminoacidi, glucosio, lipidi).
Sono molto importanti nel piccolo intestino dove analizzano
la composizione delle ingesta e regolano il processo digestivo.
Sono inoltre importanti i recettori in grado di identificare sostanze nocive, che inducono vomito od altri eventi in grado di
allontanare le sostanze potenzialmente tossiche.
– fibre afferenti meccano–sensitive: sono importantissime nelle
strutture di storage (colon, stomaco e colecisti). Sono attivate
da diversi livelli di pressione e tensione della parete e concorrono a determinare la sensazione di fame o sazietà a livello
centrale (ipotalamo).
Le informazioni raccolte dai recettori vengono inviate, tramite le fi bre del sistema nervoso autonomo orto e parasimpatico.
Il parasimpatico riceve informazioni dall’esofago prossimale fino
18
Nicola Bernabò
al colon prossimale attraverso il nervo vago. Il colon distale ed il
retto sono innervati da fibre che passano attraverso S2–S4 e terminano a livello delle corna dorsali. Dal segmento sacrale le informazioni sono veicolate alle strutture centrali attraverso il tratto
spinotalamico e spinoreticolare. Le fibre afferenti ortosimpatiche
sono dendriti dei neuroni unipolari localizzati nei gangli compresi
tra T1 e T10. Le fi bre che coordinano l’attività del sistema GI sono
localizzate tra T1 e T3.
Complessivamente le afferenze si dividono in:
– afferenze a bassa soglia: recano informazioni sulle piccole variazioni di tensione delle pareti dando, istante per istante, in tempo reale, informazioni impiegate per il controllo autonomo
degli eventi;
– afferenze ad alta soglia: per attivarsi richiedono variazioni di tensione maggiori e sono associate al dolore (da leggero a forte)
che insorge negli stati di eccessiva distensione o contrazione;
– afferenze silenti: normalmente non sono attive, si attivano solo
in caso di stati infiammatori.
Vie efferenti: le fibre motorie pregangliari parasimpatiche originano a livello del nucleo dorsale del vago ed a livello S2–S4. Tali fibre percorrono il vago ed il nervo pelvico e contraggono sinapsi con
i neuroni di secondo ordine in prossimità della parete intestinale.
In particolare i motoneuroni dell’SNE possono essere eccitatori
od inibitori.
– Motoneuroni eccitatori: stimolano la contrazione della muscolatura liscia e la secrezione ghiandolare. Nel primo caso rilasciano ACh e Sostanza P, nel secondo ACh, VIP e ATP.
– Motoneuroni inibitori: sono molto importanti, tanto che una
loro perdita può esitare in importanti patologie. La parete
intestinale si comporta come un sincizio elettrico auto–eccitabile costituito dalle cellule interstiziali di Cajal (ICCs) che
funzionano da pacemaker e dalle cellule muscolari lisce. Le
ICCs sono pacemaker non neurali che producono lente onde
La funzionalità intestinale: recenti acquisizioni e nuove prospettive19
di depolarizzazione e che sono elettricamente accoppiate alle
cellule muscolari lisce. I motoneuroni inibitori, continuamente attivi, evitano che questa auto eccitazione si propaghi indefinitamente e la modulano in senso negativo. Perché si abbia
una contrazione efficiente è necessario che i motoneuroni inibitori siamo a loro volta inibiti. Al contrario accade a livello
degli sfinteri. Infatti a tale livello i motoneuroni inibitori sono
normalmente silenti (sfinteri contratti) e solo quando necessario entrano in attività (sfintere rilasciato). La direzione lungo
la quale tali neuroni sono inibiti determina la direzione di insorgenza delle contrazioni. Normalmente tale evento procede
lentamente in direzione aborale, in alcuni casi (ad esempio nel
vomito) avviene il contrario. Patologie dei neuroni (neuropatia enterica infiammatoria e non) inibitori danno spasticità ed
acalasia (incapacità dell’intestino a rilasciarsi). La situazione di
perdita di coordinazione dell’inibizione e prevalenza del tono
eccitatorio (l’attività delle ICCs non viene antagonizzata) porta ad una condizione simile a quella che si può avere durante
la fi brillazione miocardica. Nell’uomo ad esempio in corso di
carcinoma polmonare a piccole cellule è descritta una sindrome paraneoplastica dovuta ad una patologia autoimmune in
cui si ha la cross reazione tra antigeni tumorali e antigeni dei
neuroni enterici. Eziologia simile hanno i disordini intestinali
registrati, sempre nell’uomo, in corso di malattia di Chagas da
Tripanosoma cruzi.
Il SNE stimola la secrezione da parte delle cripte intestinali e delle
ghiandole intestinali mediante i neuroni secretomotori.
– Neuroni secreto motori: stimolano l’epitelio secernente grazie alla
liberazione di ACh e VIP. Inoltre inviano proiezioni collaterali ai
vasi sanguigni che irrorano le ghiandole sottomucose. Ricevono
afferenze sia dai vari recettori intestinali che dall’SNE. Inoltre la
loro attività è regolata da fattori paracrini prodotti da cellule non
neuronali presenti nella mucosa e nella sottomucosa (cellule enterocromaffini, mast cells, cellule immunitarie ed infiammato-
20
Nicola Bernabò
Figura 2. Regolazione dell’attività dei neuroni secretomotori.
rie). La loro attivazione porta ad una secrezione di H2O, NaCl,
bicarbonato e muco. Tali neuroni ricevono:
– input inibitori: la membrana dei neuroni secreto motori si
iperpolarizza e la probabilità che questi generino un potenziale d’azione diminuisce. Tali inputs inibitori servono a far
diminuire la secrezione ed originano generalmente dall’ortosimpatico. In particolare la noradrenalina rilasciata dai terminali del simpatico agisce stimolando i recettori alfa2 (inibizione della secrezione). Questi meccanismi omeostatici di tipo
inibitorio sono importanti nei casi in cui il flusso di sangue
venga dirottato dal distretto splacnico a quello sistemico.
– input eccitatori: I neuroni eccitatori sono stimolati da ACh,
VIP, sostanza P, serotonina.
Centri superiori di integrazione
Il processing sensoriale avviene nella corteccia cerebrale. Da un
punto di vista clinico–diagnostico ciò apre la possibilità di mappare
gli stati patologici dell’intestino attraverso il neuro–imaging del cer-
La funzionalità intestinale: recenti acquisizioni e nuove prospettive21
vello (fMRI, PET). A differenza delle sensazioni somatiche (che vengono rappresentate sull’homunculus) le sensazioni viscerali sono
maggiormente rappresentate a livello della corteccia somatosensoria secondaria (ciò spiega varie cose: vaghezza della localizzazione,
differenze sesso–specifiche, …). Tra i centri di integrazione sembra
essere molto importante la corteccia cingolata anteriore. Infatti a
questo livello si pensa che avvenga l’integrazione per il dolore e
lo stato emotivo. Questa struttura è formata attorno il rostro ed il
corpo calloso ed ha proiezioni a livello della corteccia motoria. Ha,
inoltre, moltissime connessioni con l’amigdala e la sostanza grigia
periacquedottale e con i centri autonomi del cervello. Grazie a queste caratteristiche neuro anatomiche è possibile l’integrazione tra
funzioni del SNA e del sistema endocrino.
Neuromediatori del BGA
Data la rilevanza della componente nervosa nel concorrere a modulare l’attività intestinale sono sempre più frequentemente oggetto
di studio i sistemi fisiologici di neurotrasmissione. In particolare recenti ricerche hanno permesso di definire il ruolo di diversi neurotrasmettitori nel contesto del BGA. In particolare sono stati presi in
considerazione:
–ACh: i neuroni colinergici sono i più importanti controllori
della motilità del sistema enterico. Alterazioni del metabolismo dell’ACh (anestetici, organoclorurati, …) comportano
notevoli alterazioni della motilità intestinale.
–Amine: serotonina, norepinefrina, dopamina. Possono mediare a livello periferico gli effetti del simpatico. Inibendo l’attività
dei neuroni colinergici diminuiscono le secrezioni e la motilità
intestinale e rilassano gli sfinteri. Inoltre sembrano modulare la
soglia di percezione del dolore causandone un innalzamento.
– CGPR (Calcitonin–gene related peptide), bradichinina, tachichinina (Sostanza P): sono coinvolte nell’iperalgesia viscerale e nell’insorgenza della sintomatologia algica.
– Sistema oppioide: gioca un ruolo di primo piano nel modulare la soglia di percezione del dolore a livello enterico. Sono
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Nicola Bernabò
stati proposti due tipi di azione: inibizione del rilascio di ACh
dai neuroni del plesso mioenterico e modulazione dell’attività
dell’ACh a livello della muscolatura liscia intestinale. Probabilmente il loro ruolo nella modulazione del BGA è anche maggiore (Fedozotine uomo) tanto che l’effetto placebo registrato
nell’uomo e che raggiunge il 46% potrebbe essere ascritto alla
sua attivazione.
– Sistema endocannabinoide: recentemente è stata evidenziata
la presenza di recettori di tipo cannabinoide, in particolare di
CB1R, non solo nel SNC ma anche nei neuroni del tratto enterico. Verosimilmente agiscono attraverso una pathway cAMP–
dipendente, essendo accoppiati a proteine Gi.
3. Ormoni gastrointestinali e regolazione del comportamento
alimentare
Come precedentemente descritto il tratto GI possiede il complesso di sistemi recettoriali e le afferenze in grado di rilevare e comunicare lo stato di ripienezza del tratto intestinale e di veicolare
informazioni circa la motilità, la natura chimica delle ingesta ed il
loro stato fisico. Tali informazioni vengono elaborate ed integrate a
livello centrale e danno luogo a risposte di vario tipo, sia a livello del
tratto GI stesso che relative alla messa in opera di comportamenti
o risposte complesse. A fianco del SN opera, sempre in un insieme
sinergico, il sistema endocrino che da una parte risente sia dell’attività del SN (esempio asse ipotalamo–ipofisi), dall’altra condiziona
l’insorgenza di risposte comportamentali. Non a caso è possibile definire l’intestino come il più grande organo endocrino dell’organismo. Una delle tematiche più studiate e di attualità è sicuramente il
concorso dell’endocrinologia intestinale al controllo dell’assunzione
di cibo. Infatti è noto che molti ormoni agiscono sull’ipotalamo e sui
centri dell’appetito e che uno dei target più importanti è il nucleo
arcuato (ARC) che funge da centro di integrazione di stimoli neurologici od endocrini provenienti, attraverso il torrente circolatorio,
dalla barriera emato–encefalica che a questo livello è incompleta.
