uniendo
A. LENZI - G. LOMBARDI - E. MARTINO - R. VIGNERI
Editors
ENDOCRINOLOGIA
CLINICA
EDIZIONI MINERVA MEDICA
Torino 2011
Endocrinologia.indd 3
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Disegni realizzati da: Davide Spada
Le fotocopie per uso personale del lettore possono essere effettuate nei limiti del 15% di ciascun volume/fascicolo di periodico dietro pagamento alla SIAE del compenso
previsto dall’art. 68, commi 4 e 5, della legge 22 aprile 1941 n. 633.
Le riproduzioni effettuate per finalità di carattere professionale, economico o commerciale o comunque per uso diverso da quello personale possono essere effettuate a
seguito di specifica Autorizzazione rilasciata da AIDRO, Corso di Porta Romana n. 108, Milano 20122, e-mail [email protected] e sito web www.aidro.org
ISBN: 978-88-7711-693-2
© 2011 – EDIZIONI MINERVA MEDICA S.p.A. – Corso Bramante 83/85 – 10126 Torino
Sito Internet: www.minervamedica.it / e-mail: [email protected]
I diritti di traduzione, memorizzazione elettronica, riproduzione e adattamento totale o parziale, con qualsiasi mezzo (compresi
microfilm e copie fotostatiche), sono riservati per tutti i Paesi.
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Prefazione
Questo testo di Endocrinologia Clinica è indirizzato agli studenti del Corso di Laurea in Medicina e Chirurgia (di solito al IV o V anno di corso), agli specializzandi di Endocrinologia e Malattie del Ricambio (ed anche
a quelli di area medica) ed anche ai Colleghi di Medicina Generale.
Per raggiungere questi scopi abbiamo cercato di preparare un testo esauriente, aggiornato e di facile lettura e
di tener presenti i criteri didattici di prevalenza, urgenza ed esemplarità delle patologie trattate.
Oltre a rapidi richiami di Fisiopatologia Endocrina e agli approfondimenti legati ai recenti progressi in
questo settore della genetica e della biologia molecolare, il testo è focalizzato essenzialmente sulla clinica endocrinologica e metabolica per lo studente di Medicina, con particolare riferimento alla diagnosi delle principali
patologie endocrine che fanno parte del cosiddetto “core curriculum” di questa disciplina. Sono stati, altresì,
proposte sintetiche nozioni di terapia delle singole patologie ed alcuni approfondimenti su nuovi argomenti che,
nel futuro, avranno sempre maggiore rilevanza (neoplasie endocrine su base genetica, tumori neuroendocrini,
ormoni e cancro, endocrinopatie e gravidanza, turbe del comportamento alimentare, sindrome metabolica).
Per gli specializzandi di Endocrinologia e Malattie Metaboliche questo testo breve può costituire il riferimento generale per poter approfondire gli studi sull’iter curriculare specialistico.
Ai medici di Medicina Generale si propone un manuale di facile consultazione, utile nella quotidiana pratica
clinica dove, considerando la frequenza sempre crescente di alcune condizioni morbose quali tireopatie, diabete, obesità, osteoporosi e le turbe della funzione riproduttiva, il medico può avere a disposizione uno strumento
di facile accesso che fornisce un aiuto significativo con favorevoli ricadute professionali ed anche sociali.
Ovviamente il raggiungimento di questi obiettivi sarà verificato nel tempo, ma ci piace sottolineare che a
questo obiettivo hanno contribuito in pratica tutte le Scuole Italiane di Endocrinologia e Malattie Metaboliche,
in maniera assolutamente entusiasta, spontanea e disinteressata, tangibile segno dell’alto livello clinico-scientifico raggiunto dalla comunità nazionale in tutti i settori della Specialità, anche a livello internazionale.
Gli Editors, pertanto, sono orgogliosi di questa opera di “équipe”, e sperano che questo libro di Endocrinologia Clinica possa avere successo e possa ottemperare agli intenti prefissati.
Andrea Lenzi
Gaetano Lombardi
Enio Martino
Riccardo Vigneri
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Editors, Autori e Collaboratori
Editors
Lenzi Andrea
Dipartimento di Fisiopatologia Medica, Università degli Studi
“La Sapienza”, Roma
Lombardi Gaetano
Dipartimento di Endocrinologia e Oncologia Molecolare
e Clinica, Università degli Studi “Federico II”, Napoli
Martino Enio
Dipartimento di Endocrinologia e Metabolismo, Università
degli Studi, Pisa
Vigneri Riccardo
Dipartimento di Medicina Interna e Medicina Specialistica,
Università degli Studi, Catania
Autori
Arosio Maura
Istituto di Scienze Endocrine, Università degli Studi, Milano
Avogaro Angelo
Cattedra di Malattie del Metabolismo, Dipartimento
di Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi,
Padova
Bartalena Luigi
Divisione di Endocrinologia, Università degli Studi
dell’Insubria, Varese
Belfiore Antonino
U.O. di Endocrinologia, Università degli Studi
“Magna Graecia”, Catanzaro
Bellastella Antonio
Cattedra di Endocrinologia, Seconda Università degli Studi,
Napoli
Bonora Enzo
Endocrinologia e Metabolismo, Azienda Ospedaliera
Universitaria, Università degli Studi, Verona
Boscaro Marco
Clinica di Endocrinologia e Malattie del Ricambio, Università
Politecnica delle Marche, Ancona
Brandi Maria Luisa
U.O. di Malattie del Metabolismo Minerale ed Osseo,
AOUC, Firenze
Carani Cesare
Dipartimento di Medicina, Endocrinologia, Metabolismo
e Geriatria, Università degli Studi, Modena e Reggio Emilia
Cavagnini Francesco
Cattedra di Endocrinologia, Ospedale San Luca I.R.C.C.S.,
Istituto Auxologico Italiano, Università degli Studi, Milano
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Chiovato Luca
Dipartimento di Medicina Interna e Terapia Medica,
Università degli Studi, Pavia
Colao Annamaria
Dipartimento di Endocrinologia e Oncologia Molecolare
e Clinica, Università degli Studi “Federico II”, Napoli
Consoli Agostino
Dipartimento di Medicina Interna e Scienze
dell’Invecchiamento (CeSI) Università degli Studi
“G. d’Annunzio”, Chieti-Pescara
Cordera Renzo
Dipartimento di Scienze Endocrinologiche e Mediche
Università degli Studi, Genova
D’Agata Rosario
Dipartimento di Scienze Biomediche, Cattedra di
Endocrinologia, Università degli Studi, Catania
D’Armiento Massimino
Scuola di Specializzazione in Endocrinologia, Unità
Complessa di Endocrinologia, Università degli Studi
“La Sapienza”, Roma
Uberti Ettore
Sezione di Endocrinologia, Dipartimento di Scienze
Biomediche e Terapie Avanzate, Università degli Studi,
Ferrara
degli
Del Prato Stefano
Dipartimento di Endocrinologia e Metabolismo, Università
degli Studi, Pisa
Fenzi Gianfranco
Dipartimento di Endocrinologia e Oncologia, Università degli
Studi “Federico II”, Napoli
Fioretto Paola
Dipartimento di Scienze Mediche e Chirurgiche, Università
degli Studi, Padova
Foresta Carlo
Cattedra di Patologia Clinica e Centro di Crioconservazione
dei Gameti Maschili, Università degli Studi, Padova
Forti Gianni
Unità di Endocrinologia, Dipartimento di Fisiopatologia
Clinica, Università degli Studi, Firenze
Frajese Gaetano
Dipartimento di fisiopatologia medica, Cattedra di
Endocrinologia, Università degli Studi “La Sapienza”, Roma
Frittitta Lucia
Medicina Interna e Medicina Specialistica, Cattedra
di Endocrinologia, Università degli Studi, Catania
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VIII
Editors, Autori e Collaboratori
Galluzzo Aldo
Endocrinologia e Malattie Metaboliche, Università degli
Studi, Palermo
Gandini Loredana
Dipartimento di Fisiopatologia Medica, Policlinico
“Umberto I”, Università degli Studi “La Sapienza”, Roma
Ghigo Ezio
Divisione di Endocrinologia, Diabetologia e Metabolismo,
Università degli Studi, Torino
Giordano Carla
Divisione di Endocrinologia, Università degli Studi, Palermo
Giorgino Francesco
Dipartimento dell’Emergenza e dei Trapianti di Organi,
Sezione di Medicina Interna, Endocrinologia e Malattie
Metaboliche, Università degli Studi “Aldo Moro”, Bari
Giugliano Dario
Dipartimento di Geriatria e Malattie del Metabolismo,
Seconda Università degli Studi, Napoli
Giustina Andrea
Servizio di Endocrinologia, Centro Osteoporosi dell’A.O.
Spedali Civili di Brescia, P.O. di Montichiari
Jannini Emmanuele A.
Dipartimento di Medicina Sperimentale, Corso di Laurea
in Sessuologia, Università degli Studi, L’Aquila
Lombardo Francesco
Dipartimento di Fisiopatologia Medica – Policlinico
“Umberto I”, Università degli Studi “La Sapienza”, Roma
Maggi Mario
Unità di Medicina della Sessualità e Andrologia, Università
degli Studi, Firenze
Mannelli Massimo
Dipartimento di Fisiopatologia Clinica, Unità di
Endocrinologia, Università degli Studi, Firenze
Mantero Franco
U.O. di Endocrinologia, Dipartimento di Scienze Mediche
e Chirurgiche, Università degli Studi, Padova
Marcocci Claudio
Dipartimento di Endocrinologia e Metabolismo, Università
degli Studi di Pisa
Mariotti Stefano
Endocrinologia, Dipartimento di Scienze Mediche
Internistiche “M. Aresu”, Università degli Studi, Cagliari
Minuto Francesco
Cattedra di Endocrinologia DiSEM, Università degli Studi
di Genova
Monaco Fabrizio
Cattedra e Scuola di Specializzazione di Endocrinologia
Dipartimento di Medicina e Scienze dell’Invecchiamento,
Università degli Studi “G. d’Annunzio”, Cheti-Pescara
Moretti Costanzo
U.O. di Endocrinonologia, Diabetologia e Malattie
Metaboliche Università degli Studi “Tor Vergata”, Roma
Pacini Furio
Dipartimento di Medicina Interna, Scienze EndocrinoMetaboliche e Biochimica, Sezione di Endocrinologia
e Malattie Metaboliche, Università degli Studi, Siena
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Pasquali Renato
U.O.C. di Endocrinologia, Policlinico S. Orsola-Malpighi,
Università degli Studi “Alma Mater Studiorum”, Bologna
Persani Luca
Dipartimento di Scienze Mediche, Laboratorio Sperimentale
di Ricerche Endocrinologiche, IRCCS Istituto Auxologico
Italiano, Università degli Studi, Milano
Pezzino Vincenzo
Dipartimento di Medicina Interna e Medicina Specialistica,
Università degli Studi, Catania
Pinchera Aldo
Dipartimento di Endocrinologia, Università degli Studi, Pisa
Pontecorvi Alfredo
Cattedra di Endocrinologia, Università Cattolica del Sacro
Cuore, Roma
Pozzilli Paolo
Area di Endocrinologia e Diabetologia,Università degli Studi
“Campus Bio-Medico”, Roma
Pujia Arturo
Facoltà di Medicina e Chirurgia, Università degli Studi
“Magna Graecia”, Catanzaro
Radicioni Antonio F.
Dipartimento di Fisiopatologia Medica, Univeristà degli Studi
“La Sapienza”, Roma
Riccardi Gabriele
Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale, Università
degli Studi “Federico II”, Napoli
Santeusanio Fausto
Dipartimento di Medicina Interna, Sezione di Medicina
Interna e Scienze Endocrine e Metaboliche, Università degli
Studi, Perugia
Simoni Manuela
Dipartimento di Medicina, Endocrinologia, Metabolismo e
Geriatria, Università degli Studi di Modena e Reggio Emilia
Squatrito Sebastiano
Dipartimento di Medicina Interna e Medicina Specialistica,
Università degli Studi, Catania
Terzolo Massimo
Dipartimento di Endocrinologia, Istituto di Scienze
Endocrine, Ospedale Maggiore IRCCS, Università degli Studi,
Milano
Tiengo Antonio
Cattedra di Malattie del Metabolismo, Dipartimento di
Medicina Clinica e Sperimentale, Università degli Studi,
Padova
Toscano Vincenzo
U.O.C. di Endocrinologia dell’Ospedale Sant’Andrea,
Università degli Studi “La Sapienza”, Roma
Trimarchi Francesco
Dipartimento Clinico-sperimentale di Medicina
e Farmacologia, Università degli Studi, Messina
Vettor Roberto
Dipartimento di Scienze Mediche e Chirurgiche, Università
degli Studi, Padova
Vitti Paolo
Dipartimento di Endocrinologia, Università degli Studi, Pisa
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• E
Editors, Autori e Collaboratori
Collaboratori
Aimaretti Gianluca
Facoltà di Medicina, Chirurgia e Scienze della Salute,
Università degli Studi “A. Avogadro” del Piemonte Orientale,
Novara
Arnaldi Giorgio
Clinica di Endocrinologia e Malattie del Ricambio, Università
Politecnica delle Marche, Ancona
Arpi Maria Luisa
U.O. di Endocrinologia, Ospedale Garibaldi-Nesima,
Catania
Banti Chiara
Dipartimento di Endocrinologia e Metabolismo, Università
degli Studi, Pisa
Baratta Roberto
Dipartimento di Medicina Interna e Medicina Specialistica,
Università degli Studi, Catania
Battaglia Marina
Cattedra di Endocrinologia, Seconda Università degli Studi,
Napoli
Belardini Valentina
Dipartimento di Medicina Interna, Scienze EndocrinoMetaboliche e Biochimica, Sezione di Endocrinologia e
Malattie Metaboliche, Università degli Studi, Siena
Bellastella Giuseppe
Cattedra di Endocrinologia, Seconda Università degli Studi,
Napoli
Bogazzi Fausto
Dipartimento di Endocrinologia e Metabolismo, Università
degli Studi, Pisa
Boi Francesco
Endocrinologia, Dipartimento di Scienze Mediche
Internistiche M. Aresu. Università degli Studi, Cagliari
Calogero Aldo E.
Dipartimento di Scienze Biomediche, Università degli Studi,
Catania
Calvanese Anna
Unità Complessa Endocrinologia, Università degli Studi
“La Sapienza”, Roma
Capaldo Brunella
Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale, Università
degli Studi “Federico II”, Napoli
Castagna Maria Grazia
Dipartimento di Medicina Interna, Scienze EndocrinoMetaboliche e Biochimica, Sezione di Endocrinologia
e Malattie Metaboliche, Università degli Studi, Siena
Cetani Filomena
Dipartimento di Endocrinologia e Metabolismo, Università
degli Studi, Pisa
Chiavetta Agatina
Dipartimento di Medicina Interna e Medicina Specialistica,
Università degli Studi, Catania
Cicala Maria Verena
U.O. di Endocrinologia, Dipartimento di Scienze Mediche
e Chirurgiche, Università degli Studi, Padova
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IX
De Bellis Annamaria
Cattedra di Endocrinologia, Seconda Università degli Studi,
Napoli
Esposito Katherine
Dipartimento di Geriatria e Malattie del Metabolismo,
Seconda Università degli Studi, Napoli
Fabbri Andrea
U.O.C. di Endocrinologia, Ospedale S. Eugenio e CTO,
Roma
Faggiano Antongiulio
Dipartimento di Endocrinologia e Oncologia Molecolare
e Clinica, Università degli Studi “Federico II”, Napoli
Falchetti Alberto
U.O. di Malattie del Metabolismo Minerale e Osseo, AOUC,
Università degli Studi, Firenze
Faricelli Barbara
Dipartimento di Medicina Interna e Scienze
dell’Invecchiamento (CeSI) Università degli Studi
“G. d’Annunzio”, Chieti-Pescara
Ferolla Piero
Dipartimento di Medicina Interna, Sezione di Medicina
Interna e Scienze Endocrine e Metaboliche, Università degli
Studi, Perugia
Ferone Diego
Cattedra di Endocrinologia DiSEM, Università degli Studi,
Genova
Formoso Gloria
Dipartimento di Medicina Interna e Scienze
dell’Invecchiamento (CeSI) Università degli Studi
“G. d’Annunzio”, Chieti-Pescara
Francucci Cristiano M.
Clinica di Endocrinologia e Malattie del Ricambio, Università
Politecnica delle Marche, Ancona
Gambineri Alessandra
U.O.C. di Endocrinologia, Policlinico S. Orsola-Malpighi,
Università degli Studi “Alma Mater Studiorum”, Bologna
Gasco Valentina
Divisione di Endocrinologia, Diabetologia e Metabolismo,
Università degli Studi, Torino
Gasperi Maurizio
Cattedra di Endocrinologia, Università degli Studi, Molise
Ghizzoni Lucia
Divisione di Endocrinologia, Diabetologia e Metabolismo,
Università degli Studi, Torino
Gilio Barbara
Dipartimento di Fisiopatologia Medica, Policlinico “Umberto
I”, Università degli Studi “La Sapienza”, Roma
Giusti Massimo
Cattedra di Endocrinologia DiSEM, Università degli Studi,
Genova
Guccione Laura
Unità di Endocrinonologia, Diabetologia e Malattie
Metaboliche Università degli Studi “Tor Vergata”, Roma
Gullo Damiano
Scuola di Specializzazione di Endocrinologia, Università degli
Studi, Catania
Iaccarino Mirella
Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale, Università
degli Studi “Federico II”, Napoli
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X
Editors, Autori e Collaboratori
Latrofa Francesco
Dipartimento di Endocrinologia, Università degli Studi, Pisa
Laviola Luigi
Dipartimento dell’Emergenza e dei Trapianti di Organi,
Sezione di Medicina Interna, Endocrinologia e Malattie
Metaboliche, Università degli Studi “Aldo Moro”, Bari
Le Moli Rosario
Dipartimento di Medicina Interna e Medicina Specialistica,
Università degli Studi, Catania
Macchia Paolo Emidio
Dipartimento di Endocrinologia e Oncologia, Università degli
Studi “Federico II”, Napoli
Manfrini Silvia
Area di Endocrinologia e Diabetologia, Università degli Studi
“Campus Bio-Medico”, Roma
Masi Laura
U.O. di Malattie del Metabolismo Minerale e Osseo, AOUC,
Università degli Studi, Firenze
Mazziotti Gherardo
Servizio di Endocrinologia, A.O. Spedali Civili di Brescia,
P.O. di Montichiari
Milone Francesco
Dipartimento di Endocrinologia e Oncologia Molecolare
e Clinica, Università degli Studi “Federico II”, Napoli
Mondello Teresa
Dipartimento di Medicina Interna e Terapia Medica,
Università degli Studi, Pavia
Motta Cecilia
U.O.C. di Endocrinologia dell’Ospedale Sant’Andrea,
Università degli Studi “La Sapienza”, Roma
Napolitano Giorgio
Cattedra e Scuola di Specializzazione di Endocrinologia
Dipartimento di Medicina e Scienze dell’Invecchiamento,
Università degli Studi “G. d’Annunzio”, Cheti-Pescara
Nerozzi Dina
Dipartimento di Neuroscienze, Università degli Studi
“Tor Vergata”, Roma
Nigro Angela
Dipartimento di Medicina Interna e Medicina Specialistica,
Università degli Studi, Catania
Orio Francesco
Dipartimento di Endocrinologia e Oncologia Molecolare
e Clinica, Università degli Studi “Federico II”, Napoli
Papi Giampaolo
Cattedra di Endocrinologia, Università Cattolica del Sacro
Cuore, Roma
Pappalardo Maria Angela
Scienze Endocrinologiche e Metaboliche sperimentali.
Università degli Studi, Messina
Parenti Gabriele
Dipartimento di Fisiopatologia Clinica, Unità di
Endocrinologia, Università degli Studi, Firenze
Patalano Anna
U.O. di Endocrinologia, Dipartimento di Scienze Mediche
e Chirurgiche, Università degli Studi, Padova
Pecori Giraldi Francesca
Cattedra di Endocrinologia, Ospedale San Luca I.R.C.C.S.,
Istituto Auxologico Italiano, Università degli Studi, Milano
Piantanida Eliana
Divisione di Endocrinologia, Università degli Studi
dell’Insubria, Varese
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Pichiri Isabella
Endocrinologia e Metabolismo, Azienda Ospedaliera
Universitaria, Università degli Studi, Verona
Pivonello Rosario
Dipartimento di Endocrinologia e Oncologia Molecolare
e Clinica, Università degli Studi “Federico II”, Napoli
Porcelli Teresa
Servizio di Endocrinologia, Centro Osteoporosi dell’A.O.
Spedali Civili di Brescia, P.O. di Montichiari
Romanelli Francesco
Dipartimento di Fisiopatologia Medica, Università degli Studi
“La Sapienza”, Roma
Ruggeri Rosaria Maddalena
U.O.C. di Endocrinologia AOU Policlinico G. Martino,
Università degli Studi, Messina
Salvatore Domenico
Dipartimento di Endocrinologia e Oncologia, Università degli
Studi “Federico II”, Napoli
Sansone Andrea
Dipartimento di Fisiopatologia Medica, Università degli Studi
“La Sapienza”, Roma
Sava Lidia
Dipartimento di Medicina Interna e Medicina Specialistica,
Università degli Studi, Catania
Scaltriti Sara
Dipartimento di Medicina, Endocrinologia, Metabolismo
e Geriatria, Università degli Studi di Modena
e Reggio Emilia
Sciacca Laura
Dipartimento di Medicina Interna e Medicina Specialistica,
Università degli Studi, Catania
Sinisi Antonio Agostino
Cattedra di Endocrinologia, Seconda Università degli Studi,
Napoli
Stigliano Antonio
U.O.C. di Endocrinologia dell’Ospedale Sant’Andrea,
Università degli Studi “La Sapienza”, Roma
Tanda Maria Laura
Dipartimento di Medicina Clinica, Divisione
di Endocrinologia, Università degli Studi dell’Insubria, Varese
Toselli Lucia
Dipartimento di Fisiopatologia Medica, Policlinico
“Umberto I”, Università degli Studi “La Sapienza”, Roma
Tramontana Paola
Dipartimento di Medicina Interna e Medicina Specialistica,
Università degli Studi, Catania
Ulisse Salvatore
Unità Complessa Endocrinologia, Università degli Studi
“La Sapienza”, Roma
Vignozzi Linda
Unità di Medicina della Sessualità e Andrologia, Università
degli Studi, Firenze
Zatelli Maria Chiara
Sezione di Endocrinologia, Dipartimento di Scienze
Biomediche e Terapie Avanzate, Università degli Studi,
Ferrara
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Indice
1. PRINCIPI DI ENDOCRINOLOGIA ................................... 1
Apoplessia ipofisaria ....................................................................... 49
Sindrome di Sheehan ................................................................... 49
(L. Bartalena, E. Piantanida)
Sintesi e meccanismo d’azione degli ormoni .......... 4
(F. Trimarchi, E. Martino, M. Gasperi)
Modalità di trasmissione del segnale ormonale alla
cellula bersaglio ..................................................................................... 6
Azione degli ormoni che agiscono a livello
nucleare ........................................................................................................ 7
Azione degli ormoni che agiscono per mezzo
di un recettore di membrana ................................................... 7
Recettori ormonali e resistenze ormonali .................... 8
3. MALATTIE DELLA TIROIDE .................................................. 51
Recettori di membrana ................................................................... 9
Recettori nucleari .............................................................................. 11
Resistenza all’azione degli ormoni .................................... 13
2. MALATTIE IPOTALAMO-IPOFISARIE ....................... 17
Tiroiditi ............................................................................................................ 74
Ipopituitarismo ....................................................................................... 21
(L. Chiovato, T. Mondello)
(V. Gasco, G. Aimaretti, E. Ghigo)
Tiroidite cronica autoimmune ............................................... 74
Tiroiditi autoimmuni transitorie ............................................ 75
Tiroidite subacuta .............................................................................. 76
Tiroidite suppurativa acuta e rare forme
di infezioni tiroidee .......................................................................... 77
Tiroidite di Riedel .............................................................................. 77
Tumori maligni della tiroide ..................................................... 78
Ipofisiti ............................................................................................................ 26
Ipofisite linfocitaria (LYH) ........................................................... 26
Tumori ipofisari secernenti ........................................................ 29
Acromegalia ........................................................................................... 30
Prolattinoma .......................................................................................... 32
Malattia di Cushing .......................................................................... 34
Adenomi ipofisari non funzionanti e rari
tumori della regione sellare ..................................................... 37
(L. Persani)
Adenomi ipofisari non funzionanti (ANF)
e gonadotropino-secernenti (GH-OMA) ...................... 37
Adenomi ipofisari secernenti TSH
(TSH-OMA) ............................................................................................ 38
Craniofaringiomi ................................................................................. 40
Diabete insipido ................................................................................... 40
(G. Napolitano, F. Monaco)
Ipertiroidismo e tireotossicosi ............................................... 68
(L. Bartalena, M.L. Tanda)
(G. Lombardi, R. Pivonello, F. Orio)
Ipotiroidismo ............................................................................................ 62
(G. Fenzi, P.E. Macchia, D. Salvatore)
(A. Bellastella, G. Bellastella, A. De Bellis)
Morfologia funzionale ................................................................... 51
Sintesi della tireoglobulina e secrezione
degli ormoni tiroidei ....................................................................... 54
Adattamento alla carenza iodica ......................................... 56
Effetti degli ormoni tiroidei ....................................................... 56
Gozzo ................................................................................................................ 57
(P. Vitti, F. Latrofa, A. Pinchera)
Note di anatomia e di fisiologia .......................................... 17
(M. Arosio)
Note di anatomia e fisiologia ................................................. 51
(F. Trimarchi, M.A. Pappalardo, R.M. Ruggeri)
(F. Bogazzi, S. Del Prato, E. Martino)
Emergenze ipofisarie ....................................................................... 48
(R. Cordera)
Classificazione degli ormoni ....................................................... 1
Pineale ........................................................................................................ 43
Valutazione endocrina dell’ipofisi ...................................... 43
(F. Pacini, M.G. Castagna, V. Belardini),
(M. D’Armiento, A. Calvanese, S. Ulisse)
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Emergenze tiroidee da carenza o da eccesso di
ormoni tiroidei ....................................................................................... 88
(G. Papi, A. Pontecorvi)
Coma mixedematoso ................................................................... 88
Crisi tireotossica .................................................................................. 90
Effetti compressivi da gozzo .................................................... 91
4. MALATTIE DELLE PARATIROIDI
E DEL METABOLISMO CALCIO-FOSFORO ........ 93
Note di anatomia e fisiologia ................................................. 93
(C. Marcocci, C. Banti, F. Cetani)
(F. Minuto, M. Giusti, D. Ferone)
Sistema ipotalamo-ipofisario: diagnostica morfofunzionale ................................................................................................ 43
Test dinamici ......................................................................................... 44
Carcinoma differenziato della tiroide .............................. 80
Valutazione endocrina della tiroide ................................. 85
Ipoparatiroidismo ................................................................................ 94
(C. Marcocci, C. Banti, F. Cetani)........................................................
Pseudoipoparatiroidismo ........................................................... 97
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XII
Indice
Iperparatiroidismo .............................................................................. 98
(C. Marcocci, C. Banti, F. Cetani)
Iperparatiroidismo primario ...................................................... 98
Iperparatiroidismo secondario ............................................ 101
Iperparatiroidismo terziario .................................................... 102
Osteomalacia e osteoporosi ................................................. 102
Insufficienza surrenalica acuta ............................................ 140
Feocromocitoma: approccio in emergenza ........... 141
6. IPERTENSIONI ENDOCRINE .......................................... 143
(A. Patalano, M.V. Cicala, F. Mantero)
(G. Mazziotti, T. Porcelli, A. Giustina)
Feocromocitoma ............................................................................. 143
Iperaldosteronismo primario (IP) .................................... 144
Deficit di 11β-idrossilasi (P-450C11) ......................... 145
Sindrome da apparente eccesso di
mineralcorticoidi (AME) ........................................................... 146
Sindrome di Liddle ....................................................................... 146
Sindrome di Geller ....................................................................... 146
Sindrome di Cushing .................................................................. 146
Ipertensione nefrovascolare (INV) ................................. 148
Resistenza da glucocorticoidi .............................................. 149
Ipertiroidismo .................................................................................... 149
Ipotiroidismo ...................................................................................... 149
Acromegalia ........................................................................................ 149
Iperparatiroidismo ......................................................................... 150
Osteomalacia ..................................................................................... 102
Osteoporosi ......................................................................................... 104
Altre patologie ossee di interesse endocrino ..... 106
(C.M. Francucci, M. Boscaro)
Malattia di Paget ............................................................................. 106
Osteomalacia oncogenica [tumor-induce
osteomalacia (TIO)] ................................................................. 107
Rachitismo ipofosfatemico familiare legato
al cromosoma X [X-linke hypophosphatemic
rickets (XLH)] ..................................................................................... 107
Osteogenesi imperfetta (OI) ............................................... 108
Valutazione endocrina del metabolismo
calcio-fosforo ......................................................................................... 108
(A. Falchetti, M.L. Brandi)
Fisiologia del ricambio calcio-fosforo ........................... 108
Emergenze del metabolismo del calcio ................. 110
(L. Masi, M.L. Brandi)
Ipercalcemia ....................................................................................... 110
Ipocalcemia ......................................................................................... 113
7. MALATTIE DEL SISTEMA RIPRODUTTIVO
MASCHILE ............................................................................................. 151
Note di anatomia e fisiologia .............................................. 115
(M. Mannelli, G. Parenti)
Anatomia e biochimica ............................................................. 115
Regolazione della secrezione
corticosurrenalica ........................................................................... 116
Regolazione della midollare surrenalica .................... 117
Azioni biologiche degli ormoni
corticosurrenalici ............................................................................. 117
Azioni biologiche delle catecolamine .......................... 118
Iperplasia surrenalica congenita ....................................... 118
(V. Toscano, A. Stigliano)
Iposurrenalismo ................................................................................. 120
Ipersurrenalismo ............................................................................... 126
(M. Terzolo)
Feocromocitoma ............................................................................... 131
Tumori testicolari .............................................................................. 171
(F. Lombardo, B. Gillio)
8. MALATTIE DEL SISTEMA RIPRODUTTIVO
FEMMINILE .......................................................................................... 173
Note di anatomia e fisiologia .............................................. 173
(F. Romanelli, A. Sansone, A. Lenzi)
Valutazione endocrina del corticosurrene
e della midollare del surrene .............................................. 135
Endocrinologia.indd 12
Valutazione endocrina della funzione
testicolare ................................................................................................. 168
(L. Vignozzi, M. Maggi, F. Forti)
(M. Mannelli, G. Parenti)
Valutazione endocrina in condizioni basali ............. 135
Valutazione endocrina mediante test
provocativi o inibitori ................................................................... 138
Disfunzione erettile ........................................................................ 164
(E.A. Jannini)
(F. Pecori Giraldi, F. Cavagnini)
Infertilità maschile ........................................................................... 161
(L. Gandini, L. Toselli)
(F. Pecori Giraldi, F. Cavagnini)
Ipersurrenalismo da glicocorticoidi ................................ 126
Ipersurrenalismo da mineralcorticoidi ......................... 127
Tumori surrenalici non funzionanti ............................... 129
Testicolo .................................................................................................. 152
Epididimo .............................................................................................. 152
Dotti deferenti ................................................................................... 153
Prostata e vescichette seminali ......................................... 153
Fisiologia della spermatogenesi ........................................ 153
Ipogonadismi maschili ................................................................ 155
(L. Vignozzi, M. Maggi, G. Forti)
(M. Boscaro, G. Arnaldi)
Note di anatomia e fisiologia .............................................. 151
(C. Foresta)
5. MALATTIE DEL SURRENE .................................................. 115
Emergenze nelle patologie surrenaliche ................. 140
(M.V. Cicala, A. Patalano, F. Mantero)
Disturbi del ciclo femminile: amenorree ................ 176
(V. Toscano, C. Motta)
Iperandrogenismo femminile ............................................. 178
(R. Pasquali, A. Gambineri)
Sindrome della policistosi ovarica ................................... 179
Iperplasia surrenale congenita da deficit
di 21-idrossilasi ................................................................................ 182
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Indice
Modificazioni endocrine nella gravidanza
fisiologica .............................................................................................. 240
Endocrinologia fetale .................................................................. 241
Tiroide: unità feto-placentare .............................................. 241
Malattie endocrine in gravidanza .................................... 242
Menopausa ............................................................................................. 183
(A.A. Sinisi, M. Battaglia, A. Bellastella)
Valutazione diagnostica dell’asse
ipotalamo-ipofisi-ovaio .............................................................. 186
(A.F. Radicioni)
Valutazione della secrezione endocrina
dell’ovaio ............................................................................................... 186
Valutazione dell’asse ipotalamo-ipofisi-ovaio ........ 188
Tumori dell’ovaio .............................................................................. 189
16.SINDROMI POLIENDOCRINE AUTOIMMUNI
(SPA) ............................................................................................................. 247
(S. Mariotti, F. Boi)
(C. Moretti, L. Guccione)
9. DISORDINI DELLO SVILUPPO
PUBERALE ............................................................................................. 195
(A.E. Calogero, R. D’Agata)
Pubertà precoce ................................................................................ 195
Pubertà ritardata ............................................................................... 198
Ritardo costituzionale di crescita e pubertà ........... 198
Ritardo puberale da cause patologiche ..................... 199
17. SECREZIONI ORMONALI ECTOPICHE ............... 255
(M. C. Zatelli, E. degli Uberti)
18.MALATTIE DEL METABOLISMO
GLUCIDICO .......................................................................................... 261
(G. Frajese, D. Nerozzi)
11.DISORDINI DELL’ACCRESCIMENTO .................... 209
(V. Gasco, L. Ghizzoni, E. Ghigo)
Bassa statura ..................................................................................... 209
Alta statura ........................................................................................... 214
Complicanze microangiopatiche ..................................... 294
Complicanze oculari ................................................................... 294
Complicanze renali ...................................................................... 295
Complicanze neurologiche ................................................... 297
Complicanze macroangiopatiche ................................... 299
Complicanze non vascolari .................................................. 302
Valutazione clinica nel diabete ......................................... 303
(P. Pozzilli, S. Manfrini)
Carcinoma della mammella ................................................. 231
Carcinoma della prostata ........................................................ 234
Sindromi endocrine paraneoplastiche ........................ 237
15.ORMONI E GRAVIDANZA .................................................. 239
Endocrinologia.indd 13
Chetoacidosi ...................................................................................... 289
Sindrome iperglicemica iperosmolare
(coma iperosmolare non chetoacidosico) ............. 292
Ipoglicemia nel paziente diabetico ............................... 293
Complicanze croniche del diabete ............................... 294
(P. Fioretto, R. Vettor)
(A. Lenzi, A. Fabbri)
Impianto, placenta e ormoni gravidici ......................... 239
Complicanze acute del diabete ........................................ 289
(B. Capaldo, M. Iaccarino, G, Riccardi)
(F. Santeusanio, P. Ferolla)
(S. Scaltriti, M. Simoni, C. Carani)
Diabete di tipo 2 ............................................................................. 277
(S. Squatrito, P. Tramontana, M.L. Arpi)
13.NEOPLASIE ENDOCRINE MULTIPLE
(MEN) ......................................................................................................... 225
14.ORMONI E CANCRO ............................................................... 231
Classificazione ................................................................................... 267
Diabete di tipo 1 ............................................................................. 270
(C. Giordano, A. Galluzzo)
(A. Colao, A. Faggiano, F. Milone)
Neoplasia endocrina multipla tipo 1 (MEN-1) ...... 225
Neoplasia endocrina multipla tipo 2 (MEN-2A
e MEN-2B) .......................................................................................... 228
Neoplasie endocrine multiple di tipo misto .......... 230
Il glucosio come fonte di energia .................................... 261
Azioni dell’insulina e meccanismi molecolari
coinvolti .................................................................................................. 262
Regolazione della secrezione insulinica ................... 263
L’omeostasi glucidica durante il digiuno
e dopo un pasto ............................................................................ 264
Controllo integrato dell’omeostasi glicemica ....... 265
Diabete mellito ................................................................................... 267
(V. Pezzino, A. Chiavetta, R. Le Moli)
12.TUMORI NEUROENDOCRINI ....................................... 217
Note di anatomia e fisiologia .............................................. 217
Tumori gastro-entero-pancreatici ..................................... 220
Tumori toracici .................................................................................. 222
Tumori neuroendocrini ............................................................. 223
Note di fisiologia ............................................................................... 261
(F. Giorgino, L. Laviola)
10.DISORDINI DELLA DIFFERENZIAZIONE
SESSUALE .............................................................................................. 203
Aspetti genetici e morfologici della
differenziazione sessuale ..................................................... 204
Ruolo degli ormoni nella differenziazione
sessuale cerebrale ....................................................................... 204
Quadri clinici dei disordini della differenziazione
sessuale ................................................................................................. 205
Sesso psicologico: ruolo e identità di genere ...... 207
XIII
Valutazione clinica iniziale ..................................................... 303
Valutazione clinica nel follow-up ..................................... 303
Valutazione clinica di altri fattori di rischio .............. 306
Valutazione clinica delle complicanze
croniche ................................................................................................ 307
Valutazione psicosociale ......................................................... 309
Sindromi ipoglicemiche ............................................................. 310
(D. Gullo, M.L. Arpi, A. Belfiore)
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XIV
Indice
Alcaptonuria ....................................................................................... 343
Omocistinuria ................................................................................... 344
Cistinosi ................................................................................................. 344
Altri disordini del metabolismo
dei carboidrati ...................................................................................... 315
(A. Belfiore, D. Gullo)
Glicogenosi .......................................................................................... 315
Galattosemia ...................................................................................... 318
Intolleranza ereditaria al fruttosio .................................... 319
Mucopolisaccaridosi ..................................................... 319
19.MALATTIE DEL METABOLISMO LIPIDICO
E PROTIDICO ..................................................................................... 321
Iperlipidemie ......................................................................................... 321
20.DISORDINI DEL PESO CORPOREO
E DEL COMPORTAMENTO ALIMENTARE ...... 347
(R. Vigneri, L. Sava, L. Sciacca)
(A. Avogaro, A. Tiengo)
Gotta .............................................................................................................. 333
(A. Consoli, G. Formoso)
Difetti del metabolismo proteico
e amino-acidico .................................................................................. 337
(A. Consoli, G. Formoso, B. Faricelli)
Difetti nel metabolismo degli aminoacidi ................ 337
Fenilchetonuria ................................................................................. 338
Tirosinemia ......................................................................................... 340
Malattia con urine a sciroppo d’acero ........................ 342
Endocrinologia.indd 14
Obesità ........................................................................................................ 352
(L. Frittitta, R. Baratta, A. Nigro)
(A. Pujia)
Principali forme di iperlipidemie familiari
aterogene .............................................................................................. 324
Aterosclerosi .......................................................................................... 326
Note di fisiopatologia ................................................................... 347
Magrezze ................................................................................................... 357
(F. Esposito, D. Giugliano)
Magrezze primitive ........................................................................ 358
Magrezze secondarie .................................................................. 359
Anoressia nervosa ......................................................................... 359
Bulimia ..................................................................................................... 361
21.SINDROME METABOLICA ................................................ 363
(E. Bonora, I. Pichiri)
Domande di autovalutazione ......................................................... 373
Indice analitico ............................................................................................... 375
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1
Principi di endocrinologia
OBIETTIVI DI APPRENDIMENTO
•Classificazione degli ormoni.
•Sintesi e meccanismo d’azione
degli ormoni.
•Ruolo dei recettori.
INDICE
Classificazione degli
Ormoni
L. Bartalena,
E. Piantanida ........................... 1
sintesi e meccanismo
d’azione degli ormoni
F. Trimarchi, E. Martino,
M. Gasperi ............................... 4
recettori ormonali
e resistenze ormonali
F. Bogazzi, S. Del Prato,
E. Martino ................................. 8
Endocrinologia.indd 1
Classificazione degli Ormoni
Il termine ormoni definisce classicamente le sostanze biologicamente
attive secrete all’interno dell’organismo da ghiandole o strutture per questo definite endocrine. Non fanno parte del sistema endocrino quelle
ghiandole i cui prodotti di secrezione vengono liberati, attraverso dotti
escretori, all’esterno dell’organismo, come, ad es., le ghiandole salivari e
le ghiandole sudoripare. L’Endocrinologia è la scienza che studia l’attività
delle strutture endocrine e dei loro prodotti di secrezione, gli ormoni.
Il concetto tradizionale di ormone implica che questi prodotti biologicamente attivi esplichino la loro azione a distanza, attraverso meccanismi diversi, sugli organi o tessuti bersaglio raggiunti attraverso il torrente
ematico. L’azione ormonale richiede l’interazione con specifici recettori
che possono essere localizzati sulla superficie delle cellule bersaglio (recettori di membrana) o al loro interno (recettori nucleari). In realtà, oltre alle
funzioni endocrine, gli ormoni possono svolgere funzioni paracrine (azione espletate su cellule vicine alla cellula che produce l’ormone, come nel
caso, ad es., di ormoni ipotalamici) o autocrine (azioni espletate sulla
stessa cellula che ha prodotto l’ormone come nel caso, ad es., di ormoni
prodotti dal pancreas endocrino) (Fig. 1.1).
I concetti classici di endocrinologia e di ormoni hanno subìto negli ultimi decenni notevoli modificazioni. In primo luogo sono state
evidenziate le strette interazioni tra le tradizionali ghiandole endocrine
(ipofisi, tiroide, paratiroidi, surreni, testicoli, ovaie, pancreas endocrino) e il sistema nervoso centrale e periferico. Basti pensare, ad e s., al
controllo che i centri ipotalamici esercitano sulla funzione e secrezione
ipofisaria attraverso i fattori di rilascio (releasing factors o releasing hormones). Gli ormoni ipofisari, a loro volta, modulano la secrezione dei
fattori di rilascio ipotalamici attraverso un meccanismo regolatorio definito feed-back, di solito negativo. Alcuni di questi fattori di rilascio (ad
es., il fattore di rilascio della tireotropina ipofisaria, thyrotropin-releasing
hormone, TRH) si ritrovano anche all’interno di neuroni dove verosimilmente esplicano la funzione di neurotrasmettitori. D’altra parte, neurotrasmettitori, come ad es. le catecolamine, svolgono anche una funzione
endocrina come ormoni secreti dalla midollare del surrene.
Il sistema endocrino ha anche una stretta interazione con il sistema immunitario. Ad esempio, gli ormoni glucocorticoidi prodotti dal
corticosurrene hanno un’azione immunosoppressiva, mentre sostanze
prodotte dal sistema immunitario, come le citochine e le interleuchine,
sono in grado di influenzare la funzione dell’ipofisi, della tiroide, delle
gonadi, dei surreni. Inoltre endocrinopatie di frequente riscontro, come
il diabete mellito tipo 1 e la tiroidite di Hashimoto, sono di origine
autoimmune e dovute a una perdita della tolleranza immunologica. Lo
stesso può dirsi di altre endocrinopatie meno comuni, quali il morbo di
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2
Uniendo – Endocrinologia Clinica
AUTOCRINA
Cellula
secernente
e bersaglio
PARACRINA
ENDOCRINA
Cellula
secernente
Cellula
secernente
Cellula
bersaglio
Cellula
bersaglio
Ormone
Recettore di membrana
Recettore nucleare
σσ Fig. 1.1. Rappresentazione schematica delle diverse azioni degli ormoni: effetto endocrino (su cellule/tessuti distanti raggiunti attraverso il torrente ematico), effetto paracrino (su cellule/tessuti situati nelle vicinanze della struttura produttrice dell’ormone), effetto autocrino (autoregolazione da parte dell’ormone della cellula/struttura che lo ha prodotto).
Addison, l’ipofisite autoimmune e le sindromi polighiandolari autoimmuni.
Il concetto di ghiandola endocrina è stato in anni
recenti rivoluzionato dalla scoperta che organi o
strutture apparentemente non facenti parte della Endocrinologia classica svolgono, in realtà, anche una
funzione endocrina. Basti pensare alle cellule iuxtaglomerulari renali che producono la renina, sostanza
coinvolta nella regolazione della sintesi di aldosterone
grazie alla trasformazione dell’angiotensinogeno in
angiotensina che essa innesca. Il rene produce anche
un altro ormone, l’eritropoietina, di grande importanza per l’eritropoiesi; il cuore secerne un ormone, il
peptide natriuretico atriale, che influenza la natriuresi
attraverso la sua azione endocrina sul rene; il fegato,
facendo seguito alla stimolazione da parte dell’ormone della crescita (growth hormone, GH) produce una
proteina, IGF-1 (insulin-like growth factor-1), responsabile della maggior parte degli effetti del GH. Altri
esempi di secrezione ormonale “non classica” sono
gli ormoni gastro-entero-pancreatici, come gastrina,
ghrelin, colecistochinina, peptide vasoattivo intestinale, secretina, serotonina. Alcuni di questi ormoni
vengono anche prodotti a livello del sistema nervoso
centrale. Analogamente, una cellula come l’adipocita,
un tempo considerata semplicemente un deposito di
Endocrinologia.indd 2
grasso, può oggi a tutti gli effetti essere considerata
una cellula endocrina, in quanto secerne una serie di
sostanze, quali, ad es., la leptina e l’adiponectina, che
esercitano una serie di effetti a distanza (ormonali) di
rilevante importanza per il metabolismo energetico e
la regolazione dell’appetito.
Un altro importante rilievo è che, da un lato, lo
stesso ormone può essere secreto da più cellule diverse
(ad es., la somatostatina è secreta dalle cellule D del
pancreas endocrino, dall’ipotalamo e dalle cellule C
della tiroide), dall’altro una singola cellula può secernere più di un ormone (ad es., la cellula gonadotropa
dell’adenoipofisi secerne sia l’ormone follicolo-stimolante o FSH che l’ormone luteinizzante o LH).
Gli ormoni possono essere idrosolubili o liposolubili. Gli ormoni idrosolubili non superano la membrana cellulare della cellula bersaglio e per espletare la
loro azione devono legarsi a recettori di membrana: il
legame attiva una cascata di segnali intracellulari che
porta alla risposta biologica. Un esempio di questa categoria di ormoni è la tireotropina o TSH, che si lega
a un recettore sulla superficie della cellula follicolare
tiroidea, stimolandone così il trofismo e la funzione
ormonosintetica. È interessante notare che allo stesso
recettore si legano nella malattia di Basedow (ipertiroidismo autoimmune) gli anticorpi antirecettore del
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1 • Principi di endocrinologia
3
Tab. 1.I – Classificazione degli ormoni in base alla sede di produzione e alla struttura chimica.
Struttura chimica
Sede di produzione
Steroidea
Ipotalamo
CRH, GHRH, GnRH TRH, fattore di rilascio della
prolattina (PRF), somatostatina, dopamina
Ipofisi
Adenoipofisi:
ACTH, TSH, LH, FSH, ormone della crescita (GH),
prolattina (PRL), melanostimolante (MSH)
Neuroipofisi: vasopressina (AVP), ossitocina
Tiroide
Calcitonina (cellule C parafollicolari)
Paratiroidi
Paratormone (PTH)
Pancreas
Insulina, glucagone, somatostatina, polipeptide
pancreatico (pp)
Tratto
gastrointestinale
Gastrina, colecistochinina (CCK) secretina, polipeptide inibitore gastrico (GIP), peptide glucagone-simile (GLP-1 e GLP-2), gherlin, peptide YY, motilina,
neurotensina, somastostatina, pancreastatina
Surrene
Corticale: cortisolo, aldosterone,
diidroepiandrosterone
(DHEA)
Testicolo/ovaio
Testosterone, diidrotestosterone,
estradiolo, progesterone
Inibina, ossitocina, gonadotropina corionica umana
(HCG), Somatotropina corionica umana
Melatonina, serotonina
Cuore e vasi
Peptidi natriuretici atriali (ANP, ENP, CNP), renina/
angiotensina, endotelina
Rene
Renina/angiotensina, eritropoietina
Dopamina
prostaglandine
Vitamina D
Tessuto
adiposo
Leptina, adiponectina, resistina visfatina, proteina
di trasferimento degli esteri di colesterolo (CETP),
proteina di legame del retinolo plasmatico (RBP),
angiotensinogeno, inibitore dell’attivatore del
plasminogeno (PAI-1), interleuchine (IL), tumor
necrosis factor (TNF-a)
Ubiquitaria
Fattori di crescita e citochine: fattori di crescita
insulino-simili (IGF-1, IGF-2), epidermal growth factor (EGF), fattore di crescita dell’endotelio vascolare
(VEGF), fattore di crescita derivato dalle piastrine
(PDGF), nerve growth factor (NGF), granulocytemacrophage colony stimulating factor (GM-CFS)
Intertleuchine (IL), tumor necrosis factor (TNF-a,
TNF-b), IFN a, b, y
TSH o anticorpi tireostimolanti, diretti responsabili
dell’ipertiroidismo in questa tireopatia. Gli ormoni liposolubili, invece, superano la membrana cellulare e,
attraverso il citoplasma, raggiungono il nucleo, dove
interagiscono con specifici recettori nucleari avviando
così la trascrizione dei geni da loro dipendenti. Esempi di ormoni liposolubili sono gli ormoni tiroidei e gli
ormoni steroidei.
Gli ormoni, classici e non classici, possono essere
classificati in tre principali categorie in base alla loro
struttura chimica:
Endocrinologia.indd 3
Tiroxina (T4)
Triiodotironina (T3)
Midollare:
Adrenalina
noradrenalina
dopamina
Epifisi
Cute
Aminoacidica/acidi
grassi
Peptidica/proteica
1)ormoni peptidici;
2)ormoni derivati da aminoacidi;
3)ormoni steroidei.
La tabella 1.I riporta i diversi ormoni prodotti dalle ghiandole o strutture endocrine con le loro caratteristiche chimiche.
Ormoni peptidici. – Gli ormoni peptidici sono
sintetizzati a seguito della trascrizione di specifici
geni a livello nucleare, seguita dalla traduzione a livello del reticolo endoplasmatico e dalla maturazione
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4
Uniendo – Endocrinologia Clinica
(processing) a livello dell’apparato di Golgi. Le loro
dimensioni variano dai piccoli peptidi come i peptidi
ipotalamici (TRH, fattore di rilascio delle gonadotropine o GnRH, fattore di stimolazione dei melanociti o MSH, vasopressina o ormone antidiuretico
[ADH], ossitocina), a peptidi intermedi come, ad es.,
l’insulina, il glucagone, il paratormone, alle grandi
glicoproteine come, ad es., il TSH e le gonadotropine (FSH e LH). Queste glicoproteine (che contengono catene oligosaccaridiche) sono formate da due
subunità: la subunità α, comune ai tre ormoni, e la
subunità β, specifica per ognuno di essi e responsabile della loro azione biologica. Gli ormoni possono
derivare da precursori di più alto peso molecolare che
vengono sottoposti ad azione proteolitica durante il
processo sintetico. Ad es., la corticotropina o ACTH,
l’ormone che stimola il corticosurrene, deriva da un
precursore di peso molecolare assai maggiore, la proopiomelanocortina (POMC) che contiene anche
MSH, β-lipotropina e altri peptidi. Anche l’insulina,
che contiene due catene, deriva da un precursore di
più alto peso molecolare, a singola catena polipeptidica (preproinsulina).
Ormoni derivati da aminoacidi. – Questa classe di
ormoni comprende le amine e gli ormoni tiroidei. Alcune amine (adrenalina o epinefrina, noradrenalina
o norepinefrina, dopamina) derivano dalla tirosina,
la serotonina (o 5-idrossitriptamina) e la melatonina derivano dal triptofano, la istamina dalla istidina.
Gli ormoni tiroidei (iodotironine: tiroxina o tetraiodotironina o T4; triiodotironina o T3) sono ormoni
iodati la cui sintesi si realizza nelle cellule follicolari
tiroidee sulla molecola della tireoglobulina a partire
dalla tirosina: questo aminoacido viene iodato a formare la monoiodotirosina o MIT e la diiodotirosina
o DIT; MIT e DIT poi si accoppiano a formare la T3
(MIT + DIT) e la T4 (DIT + DIT).
Ormoni steroidei. – Gli ormoni steroidei derivano
dal colesterolo e hanno un nucleo comune noto come
ciclopentanoperidrofenantrene. La sintesi degli steroidi surrenalici (glucocorticoidi, mineralocorticoidi,
androgeni) avviene a livello della corteccia surrenalica,
quella degli steroidi sessuali a livello delle gonadi (testicoli e ovaie) attraverso una complessa serie di reazioni
enzimatiche (steroidogenesi), che a cascata portano
al prodotto finale. Le prostaglandine sono derivati
dell’acido arachidonico. La vitamina D, prodotta nella
cute per l’azione delle radiazioni ultraviolette sul 7-deidrocolesterolo, è convertita enzimaticamente a livello
epatico a 25-idrossivitamina D; quest’ultima è poi ulteriormente idrossilata, a livello del tubulo renale, nella forma più attiva, la 1,25-diidrossivitamina D.
Gli ormoni peptidici/proteici sono tutti idrosolubili, gli ormoni steroidei sono tutti liposolubili, mentre gli ormoni di derivazione aminoacidica possono
essere sia idrosolubili (ad es., le catecolamine) che
liposolubili (ad es., gli ormoni tiroidei).
Endocrinologia.indd 4
SINTESI E MECCANISMO D’AZIONE
DEGLI ORMONI
Il termine ormone definisce una serie di segnali
chimici che includono numerose sostanze di diversa
natura, quali gli ormoni peptidici (ormoni peptidici,
proteici e glicoproteici) ormoni derivanti da aminoacidi (ormoni tiroidei e catecolamine) e ormoni steroidi
(ormoni della corteccia surrenale, gonadici e vitamina
D). La sintesi ormonale è sotto il controllo genetico, qualunque sia la natura chimica del segnale prodotto. Gli ormoni peptidici sono sintetizzati grazie al
meccanismo della sintesi proteica, gli ormoni tiroidei
sono prodotti all’interno di una proteina ad alto peso
molecolare, la tireoglobulina e il meccanismo della
steroidogenesi presuppone l’intervento di una proteina specifica (la proteina acuta steroidogenetica) e, in
sequenza, di numerose proteine enzimatiche. In una
semplificazione estrema si può quindi affermare che
la sintesi di qualunque segnale ormonale (di natura
peptidica, aminoacidica o steroidea) sia dipendente
dalla sintesi di una o più proteine.
Controllo genetico della sintesi ormonale. – Ogni
ormone peptidico viene sintetizzato sotto il controllo
di un gene codificante attraverso il complesso processo della sintesi proteica, che vede coinvolti i processi di trasduzione del segnale a livello del reticolo
endoplasmico e la successiva processazione a livello
dell’apparato di Golgi. In molti casi il gene dell’ormone peptidico codifica per una molecola molto più
complessa (pre-ormone o pre-pro-ormone) che, per
effetto dei processi intracellulari di splicing alternativo, libera il peptide attivo che progredisce fino alla
secrezione, grazie a un altro peptide codificato dallo
stesso gene che può fungere da trasportatore intracellulare. Un esempio paradigmatico di questo meccanismo è fornito dalla sintesi della vasopressina (AVP) o
ormone antidiuretico (ADH). Il gene dell’AVP è contenuto nel cromosoma 20 dei neuroni magnicellulari
dell’ipotalamo (Fig. 1.2). La trascrizione di tre esoni
e la processazione a livello del reticolo endoplasmico
rugoso porta alla produzione di pre-provasopressina
che contiene un peptide segnale, la vasopressina, la
neurofisina e un terzo peptide (GP). La provasopressina (a livello dell’apparato di Golgi) viene clivata in
tre peptidi distinti, la neurofisina, la vasopressina e il
GP. Le neurofisine tetramerizzate trasportano l’AVP
fino alla terminazione assonica nell’ipofisi posteriore, dove, dopo l’ultimo clivaggio, AVP, neurofisine
e GP passano nel liquido extracellulare, da dove
raggiungono il compartimento ematico dove circolano indipendentemente l’uno dall’altro. Analoghi
sono i meccanismi genetici della sintesi dell’insulina
(derivante da un precursore di alto peso molecolare, la preproinsulina), dell’ormone adrenocorticotropo
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1 • Principi di endocrinologia
Cromosoma 20
RNA eteronucleare
Trascrizione
A
Splicing
B
Traslazione
Nucleo
RNA maturo
Preprovasopressina
Reticolo
endoplasmatico
rugoso
5
C
D
Provasopressina
Apparato di Golgi
granuli di
neurosecrezione
Microtubuli
Assone
(peduncolo)
TRASPORTO
E
TetraMerizzazione NP
F
GP
AVP
NP
NP
NP
AVP
NP
NP
GP
GP
GP
Terminazione assone
(postipofisi)
G
AVP
NP
GP
CIRCOLAZIONE
σσ Fig. 1.2. Rappresentazione schematica della sintesi di vasopressina (AVP) in un neurone magnicellulare dell’ipotalamo. Il
nucleo è contenuto nell’ipotalamo, l’assone decorre nel peduncolo ipofisario e la terminazione (contenente le vescicole secretorie) si trova nella post-ipofisi. Il gene, localizzato sul braccio corto del cromosoma 20, codifica, successivamente e per processi di
splicing alternativo, per la pre-pro-vasopressina che nel reticolo endoplasmico rugoso viene glicosilata con clivaggio del peptide
di segnale, divenendo pro-vasopressina. Questa, impaccata nei granuli secretori all’interno dell’apparto di Golgi, viene trasportata
lungo il sistema neurotubulare. Durante il trasporto avviene il clivaggio enzimatico dalla pro-vasopressina a vasopressina, neurofisina e GP. Le neurofisine polimerizzano trasportando una singola molecola di ormone fino alla post-ipofisi, (sede di deposito dei
granuli), da dove la vasopressina, le neurofisine e il GP vengono secreti.
(ACTH), codificato da un gene (pro-opio-melanocorticotropina) che contiene, oltre all’ACTH, MSH,
β-lipotropina e altri peptidi. Nei casi di eccessiva
produzione di ACTH (come si verifica nei tumori
ipofisari secernenti ACTH o nell’insufficienza surrenalica primitiva, cui segue, per meccanismo di
feed-back negativo, un’ipersecrezione di ACTH), un
segno clinico rilevante è la melanodermia (iperpigmentazione della cute) MSH dipendente, anche per
la possibilità di aggancio della sequenza di MSH a
quella dell’ACTH. Tutti gli ormoni peptidici, dunque, sono sotto il controllo genetico e la loro sintesi
è codificata da geni complessi sotto il cui controllo
vengono sintetizzati diversi peptidi correlati che posseggono differente attività biologica e che sono definiti precursori dell’ormone biologicamente attivo
(pro-insulina, pro-somatostatina, pro-enkefalina, proparatormone, ecc.).
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La produzione di ormoni tiroidei presuppone la
sintesi di una glicoproteina di 660-kd (tireoglobulina)
contenente residui specifici di tirosina che vengono
iodinati, a livello della porzione apicale della cellula
follicolare tiroidea, per formare la mono- e la diodotirosina (MIT e DIT). Una complessa serie di reazioni sono catalizzate da un’altra proteina enzimatica
(la tireoperossidasi) che, accoppiando MIT e DIT in
differenti proporzioni, portano alla formazione della tetraiodotironina (T4) e della triiodotironina (T3)
che vengono depositate nella colloide (secreta nel
lume follicolare) come parte della molecola della tireoglobulina (Tg). Questa, dopo appropriata idrolisi,
riassorbimento attivo e digestione, libera gli ormoni
iodati e gli altri composti iodati vengono riciclati per
una nuova sintesi di Tg. Il complesso processo richiede l’intervento di diverse proteine tiroido-specifiche
controllate da diversi fattori di trascrizione identifi-
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Uniendo – Endocrinologia Clinica
StAR
COLESTEROLO
17 -idrossilasi
17,20-liasi
17 -idrossilasi
17,20-liasi
PREGNENOLONE
17-OH-PREGNENOLONE
DHEA
3 -idrossisteroidodeidrogenasi
3 -idrossisteroidodeidrogenasi
PROGESTERONE
17-OH-PREGNENOLONE
21-idrossilasi
21-idrossilasi
DESOSSICORTICOSTERONE
11-DESOSSICORTISOLO
11 -idrossilasi
11 -idrossilasi
ANDROSTENEDIONE
CORTICOSTERONE
CORTISOLO
ALDOSTERONE
mineralcorticoidi
glicocorticoidi
androgeni
σσ Fig. 1.3. Rappresentazione schematica delle tappe della streoidogenesi surrenalica. Dopo la captazione mitocondriale attiva
del colesterolo, mediata dalla proteina acuta regolatoria steroidogenetica (StAR), l’aldosterone (mineralottivo), il cortisolo (glicoattivo) e gli androgeni vengono sintetizzati attraverso l’azione coordinata di una serie di enzimi steroidogenetici.
cati che stimolano la trascrizione dei geni della Tg e
della tireoperossidasi.
La sintesi delle catecolamine si basa su un processo
di idrossilazione e decarbossilazione dell’aminoacido
tirosina (che è comune ai tessuti neuroendocrini capaci di captazione dei precursori di amine e di decarbossilazione, definiti APUD), e si svolge pressoché
generalmente nel citoplasma, eccetto che per l’idrossilazione della dopamina a noradrenalina, che si realizza nelle vescicole secretorie. Anche questi processi,
apparentemente semplici, sono sotto il controllo dei
geni che regolano la sintesi e l’espressione degli enzimi necessari per la trasformazione della L-tirosina in
L-dopa e di questa in dopamina a sua volta, idrossilata
a noradrenalina, viene trasformata in adrenalina per
un processo catalizzato da una metiltransferasi.
Anche la sintesi degli steroidi, derivati dal colesterolo è da considerarsi nel contesto del controllo genetico, in quanto l’attivazione della cascata è determinata
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dalla sintesi della proteina regolatoria acuta steroido
genetica (StAR) e le progressive trasformazioni dei
prodotti intermedi sono determinate dall’attività di
proteine enzimatiche della classe dei citocromi. Sono
emblematici gli effetti del deficit di alcuni di questi
enzimi che condizionano lo spostamento della cascata steroidogenetica verso prodotti per cui sono necessarie differenti enzimi (Fig. 1.3). In sostanza, quindi,
pur nelle peculiarità chimiche di ognuno dei segnali
ormonali sintetizzati, la sintesi ormonale è un processo sotto il controllo genetico.
σσModalità di trasmissione
del segnale ormonale
alla cellula bersaglio
Una volta raggiunto il torrente circolatorio il segnale
ormonale si distribuisce in ogni distretto dell’organismo dove esercita il proprio effetto su organi o tessuti,
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1 • Principi di endocrinologia
definiti bersaglio che esprimono, in relazione alla loro
specifica predeterminazione genica, recettori specifici
per quel dato segnale ormonale. Lo stesso meccanismo recettoriale si attiva, a livello della cellula bersaglio,
anche nei casi in cui l’azione del segnale ormonale si
realizza con modalità paracrina o autocrina. Se ci si riferisce alla modalità endocrina classica (secrezione da parte
di una data ghiandola, passaggio del secreto nel torrente circolatorio, raggiungimento dell’organo bersaglio a
distanza) si deve considerare che gli ormoni peptidici
sono, per loro natura, idrosolubili, e pertanto capaci liberamente di circolare nel plasma, mentre gli steroidi e
gli ormoni tiroidei sono liposolubili e pertanto non solubili nel sangue. Le catecolamine al contrario sono, come
gli ormoni peptidici, solubili in acqua, caratteristica che
ne permette la circolazione nel plasma. Questa caratteristica chimico-fisica condiziona quindi il trasporto
del segnale ormonale nel torrente circolatorio che, nel
caso degli ormoni liposolubili, implica la presenza di
una proteina di trasporto (proteina vettrice) che, attraverso la circolazione, consente alla molecola ormonale
il raggiungimento degli organi e tessuti bersaglio dove
ciascun segnale espleta il proprio effetto biologico legandosi a un recettore e innescando una serie di passaggi
metabolici intracellulari. Le proteine di trasporto per
gli ormoni tiroidei (TBG) e gli steroidi (CBG, SHBG)
sono globuline di sintesi epatica elettroforeticamente
migranti fra le α1 e le α2 globuline. Gli ormoni idrosolubili si legano a un recettore di membrana attivando
un complesso sistema a cascata, mentre quelli liposolubili attraversano la membrana cellulare e espletano il
proprio effetto biologico, dopo appropriato trasporto
intracitoplasmatico, a livello nucleare dove si legano a
uno specifico segmento di DNA responsivo a un determinato segnale (hormone responsive element, HRE).
σσAzione degli ormoni che
agiscono a livello nucleare
I recettori nucleari sono proteine multifunzionali
capaci di trasdurre il segnale dei propri specifici ligandi grazie a un complesso meccanismo che può includere la dimerizzazione del recettore e la attivazione
o disattivazione della risposta del gene bersaglio. La
maggior parte dei recettori nucleari sono presenti nel
nucleo anche in assenza del ligando, come nel caso
degli ormoni tiroidei. Non sono invece presenti, in
assenza del ligando, i recettori dei glucocorticoidi
(cortisolo) che, una volta superata la membrana cellulare, viene legato nel citoplasma, e trasportato fino al
recettore nucleare, a seguito di un cambio conformazionale di una proteina chaperon. La figura 1.4 rappresenta schematicamente il meccanismo dell’azione
dei segnali che agiscono grazie a recettori nucleari e
che comprendono gli ormoni tiroidei, gli estrogeni, il
testosterone, il progesterone e i glucocorticoidi (cortisolo)
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7
PRE-ORMONE
(PRECURSORE LIGANDO)
ORMONE
(LIGANDO)
EFFETTO ORMONALE
TRASCRIZIONE
TRASCRIZIONE
mRNA
mRNA
EFFETTO
HRE ORMONALE
PROTEINA
RECETTORE
RECETTORE
GENE ORMONORESPONSIVO
σσ Fig. 1.4. Rappresentazione schematica della trasduzione
del segnale da parte di ormoni e altri ligandi che agiscono
attraverso recettori nucleari (hormone responsive element,
HRE).
e l’aldosterone. Oltre a questi segnali ormonali “tipici”
altri ligandi non secreti da una ghiandola endocrina,
quali la vitamina D e gli acidi retinoici condividono lo
stesso meccanismo recettoriale assieme a prodotti metabolici intermedi quali gli ossisteroli, gli acidi biliari
e taluni xenobiotici. Oltre agli effetti sui recettori nucleari, taluni segnali ormonali esercitano i loro effetti
sul DNA mitocondriale (effetti non genomici). La T3,
ad es., attiva la catena respiratoria mitocondriale incrementando il consumo di ossigeno e la produzione
di calore (metabolismo basale) e condiziona l’effetto di
geni/proteine coinvolti nell’eccitabilità elettrica della
membrana di cardiomiociti.
σσAzione degli ormoni
che agiscono per mezzo
di un recettore di membrana
I recettori di membrana appartengono a diverse
famiglie e si caratterizzano per il meccanismo molecolare che è alla base della loro funzione di segnale, come
schematicamente rappresentato nella tabella 1-II. Un
Tab. 1-II – Lista schematica e semplificata dei recettori di
membrana, delle loro caratteristiche e dei rispettivi ligandi.
Caratteristiche
del recettore
Ligando
Legato ai canali ionici
Acetilcolina
a-tirosin-chinasi
Insulina, IGF-1
a-chinasi-serina-treonina
Inibina
a-guanilato-ciclasi
Fattore natriuretico atriale
Accoppiati alle proteine G
TSH, FSH, LH, glucagone,
paratormone
Di tipo citochinico
GH, PRL, leptina
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Uniendo – Endocrinologia Clinica
MESSAGGERI
Primo
Secondo
Terzo
Quarto
FUNZIONE
Recettore
Mediatore
Effettore
Fattore di trascrizione
Molecola
Proteina
Diffusibile
Chinasi
Proteina legante il DNA
ORMONE +
DAG
RECETTORE
PKC
Fosforilazione
P
ORMONE +
cAMP
RECETTORE
PKA
DNA
P
ORMONE +
Ca
RECETTORE
2+
CaMK
TRASCRIZIONE
Nucleo
Citoplasma
Membrana
σσ Fig. 1.5. Rappresentazione schematica di tre diverse vie di trasduzione del segnale per mezzo di recettori di membrana.
Ormoni peptidici interagiscono con recettori di membrana (sensore) accoppiati a protein-chinasi-C-diacilglicerolo (PKC), alla
proteinchinasi-A-AMP ciclico dipendente (PKA) e alla calcio-calmodulina. Sono generati secondi messaggeri (piccole molecole
diffusibili) che condizionano la sintesi di effettori protein-chinasici che, a loro volta, fosforilano fattori di trascrizione modulando
infine l’attività trascrizionale del DNA.
grande numero di ormoni e di altri segnali esercitano
il proprio effetto attraverso un recettore di membrana
che, al contrario dei recettori nucleari (che agiscono
come fattori di trascrizione), legano il segnale per
mezzo di un dominio extracellulare e ne trasmettono
l’azione al nucleo della cellula bersaglio, dopo complessi processi di internalizzazione attiva del complesso recettore-ligando (endocitosi) che, in certi casi,
segue la dimerizzazione del recettore. Appartengono a
questa famiglia i recettori a-tirosin-chinasi che includono i recettori per l’insulina e per l’IGF-I. I recettori
a tirosin-chinasi sono distinti in 16 famiglie che hanno comunque in comune un meccanismo di fosforilazione di substrati e l’attivazione di una cascata di
eventi che includono anche lo stimolo alla proliferazione (Fig. 1.5). Gli ormoni glicoproteici (LH, FSH,
ACTH, TSH) si legano e agiscono tramite recettori
di membrana accoppiati alle proteine G, il cui secondo messaggero è l’AMP ciclico. Mutazioni inattivanti
(con perdita di funzione) o attivanti (con guadagno di
funzione) sono state riconosciute responsabili di numerose condizioni morbose genetiche. Tali anomalie
sono, in genere, a trasmissione autosomica recessiva e
coinvolgono i recettori di ormoni glicoproteici ipofisari o di peptidi ipotalamici. Paradigmatico è, fra
questi, il caso del diabete insipido nefrogenico (a ereditarietà, però, legata al cromosoma X) da perdita di
funzione del recettore V2 della vasopressina. Oltre ad
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alcune rare mutazioni attivanti con guadagno di funzione interessanti il recettore dell’ormone luteinizzante (LH), del TSH, il sensore del calcio e il recettore del
paratormone, è ormai definito che la patogenesi dei
noduli tiroidei funzionanti autonomamente dal TSH
sia riconducibile a mutazione somatica con guadagno
di funzione della proteina G accoppiata al recettore
del TSH. La prolattina e l’ormone della crescita (GH)
agiscono, invece, per mezzo di un recettore per le citochine.
Recettori ormonali
e resistenze ormonali
Gli ormoni sono presenti nella circolazione sanguigna in quantità estremamente limitate (ad es., il glucosio è presente in circolo in concentrazioni dell’ordine del milligrammo, mentre gli ormoni sono presenti
in concentrazioni dell’ordine nel nanogrammo o del
picogrammo, cioè fino a un milione di volte inferiore
a quella del glucosio); per tale motivo, le cellule, per
poter rispondere in maniera specifica ed efficiente ai
segnali ormonali, hanno bisogno di speciali meccanismi di risposta, rappresentati dai sistemi recettoriali.
Possono essere identificati due principali forme di
risposta degli organi bersaglio all’azione ormonale.
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1 • Principi di endocrinologia
Una di queste avviene attraverso l’interazione degli
ormoni (in genere, glicoproteine, peptidi e catecolamine) attraverso un recettore di membrana; l’altro
meccanismo coinvolge ormoni di piccole dimensioni
come gli ormoni steroidei, tiroidei e la vitamina D,
i quali entrano rapidamente all’interno delle cellule
bersaglio e interagiscono con specifici recettori endocellulari. Ciò che permette che una piccola quantità
di ormone sia in grado di determinare una risposta
biologica specifica è la sua affinità e specificità di legame al recettore e l’attività del recettore stesso.
Al di là dei differenti meccanismi di azione degli
ormoni che interagiscono con i recettori di membrana e di quelli che interagiscono con i recettori nucleari, vi sono dei principi generali che possono essere
applicati a qualsiasi interazione ormone-recettore.
–– Specificità di legame. – Il legame dell’ormone con
il proprio recettore avviene in maniera specifica;
ad es., gli ormoni glicoproteici (TSH, LH, FSH,
hCG) sono formati da due catene polipeptidiche,
di cui una (la catena a) è comune, mentre la catena b è distinta ed è quella che conferisce la specificità; ciò significa che il TSH interagisce solo con
il recettore per il TSH con alta specificità, mentre interagisce con il recettore per LH e FSH in
misura minima e con effetti biologici trascurabili.
Tuttavia, in condizioni particolari, quali la gravidanza, concentrazioni sieriche molto elevate di
hCG stimolano il recettore per il TSH e possono
determinare un modesto aumento dei livelli circolanti degli ormoni tiroidei.
–– Alta affinità di legame. – Ciò significa che gli ormoni possono legarsi al proprio recettore a concentrazioni molto basse che, in linea generale, corrispondono a quelle circolanti e che sono dell’ordine di 10-12 e 10-9 M; l’associazione e la dissociazione dell’ormone dal proprio recettore avvengono
9
in maniera bi-direzionale, in maniera tale che il
numero di recettori occupati dall’ormone dipende
dalla concentrazione dell’ormone e dall’affinità del
recettore per l’ormone.
È quindi facilmente comprensibile come un determinato effetto biologico possa manifestarsi se uno
specifico recettore è espresso in un determinato organo o tessuto (ad es., il recettore per l’ACTH è espresso esclusivamente sulla superficie delle cellule della
corticale del surrene, rendendo il cortico-surrene un
bersaglio unico per l’ACTH; all’opposto, i recettori
per il GH sono distribuiti nelle cellule di tutto l’organismo, determinando una risposta generalizzata).
σσRECETTORI DI MEMBRANA
I recettori di membrana possono essere distinti in
quattro famiglie principali (Tab. 1-III):
1)Recettori accoppiati alle G protein [G-proteincoupled receptor (GPCR). – Questi recettori sono
costituiti da una singola catena polipeptidica che
forma sette domini attraverso la membrana citoplasmatica (Fig. 1.6). A questa famiglia di recettori
si legano vari ormoni quali, ad es., TRH, somatostatina, PTH, LH, catecolamine, e alcuni elementi minerali come il calcio. Si ritiene che le regioni
trans-membrana di questo gruppo di recettori
formino una sorta di canali idrofobici all’interno
dei quali possano alloggiare specifici ormoni. In
seguito all’interazione dell’ormone con il sito di
legame recettoriale, il recettore subisce un cambiamento di conformazione a livello del dominio
intracellulare che diventa così disponibile per il
legame con le G-protein. Le G-protein sono una
famiglia di proteine che hanno la capacità di legare nucleotidi guanosinici (GTP e GDP) forman-
Tab. 1-III – Classificazione dei recettori di membrana.
Recettore
Segnale
Recettori accoppiati alle G-protein [G protein-coupled seven transmembrane receptor (GPCR)]
TSH, FSH, LH, ACTH, MSH, PTH, GHRH, CRH, glucagone
Canali del calcio
TRH, GnRH
Gq, G11
a-adrenergico
Giα
b-adrenergico
Gsα, adenilato-ciclasi
Recettori tirosino-chinasici
IGF-1, insulina
Tirosino-chinasi, IRS
Nerve growth factor, epidermal growth factor
Tirosino-chinasi, Ras
Recettori delle citochine
GH, PRL
Janus kinase, tirosino-chinasi
Recettori serino-chinasici
Transforming growth factor β, anti-mullerian hormone, activine
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Serino-chinasi
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Uniendo – Endocrinologia Clinica
Ormone s
Gs
Ormone i
R
Gi
Adenil
Ciclasi
GTP
ATP
cAMP
R
GTP
Protein-chinasi
Fosfodiesterasi
AMP
Risposta cellulare
σσ Fig. 1.6 Il legame dell’ormone al recettore determina un cambiamento conformazionale che permette il legame a subunità
con attività stimolatoria (s) o inibitoria (i). Come conseguenza si verifica l’attivazione dell’attività atpasica e l’innesco delle vie a
valle.
do un complesso etero-trimerico costituito dalla
subunità alfa e dalle subunità b-g. La subunità a
contiene un sito di legame per i nucleotidi guanosinici e possiede un’attività di idrolisi che determina la trasformazione di GTP in GDP; le subunità b-g sono strettamente associate e hanno la
funzione di regolare l’attività della subunità alfa.
L’attività delle G-protein è regolata da un ciclo
che coinvolge l’idrolisi di una molecola di GTP
e l’interazione dell’a subunità con il complesso
delle subunità b-g. Il legame dell’ormone al recettore determina la dissociazione della molecola
di GDP, lasciando vacante il sito di legame per
il residuo guanosinico, e permettendo in questo
modo che la subunità a possa legare una molecola di GTP, dissociandosi dal complesso formato
dalle subunità b-g. In questa condizione molecolare, la subunità alfa è attiva ed è in grado di
trasmettere il messaggio ormonale mediante l’attivazione di vari enzimi, come l’adenilato-ciclasi o
la fosfolipasi C. In conseguenza dell’idrolisi della
molecola di GTP in GDP si verifica una nuova
associazione del complesso formato dalle subunità b-g con la subunità a, che viene così a trovarsi in un nuovo stato di inattività. Si conoscono
almeno dodici isoforme della subunità a (G-a)
con differenti azioni; ad es., la subunità G-aq è
in grado di attivare la via della fosfolipasi C, che
porta alla formazione di diacilglicerolo e inositolo
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trifosfato, che determina, a sua volta, l’attivazione della protein-chinasi-C e il rilascio di calcio
intracellulare; all’opposto, la subunità G-as e la
subunità G-ai hanno un effetto di stimolazione e
di inibizione sull’adenilato-ciclasi, un enzima che
regola la produzione cellulare di AMP ciclico, il
secondo messaggero che determina l’attivazione
della via della protein-chinasi-A.
2)Recettori con attività tirosino-chinasica. – Sono i recettori per i vari fattori di crescita tra i quali l’insulina, l’IGF-1, nerve growth factor, fibroblast growth factor epidermal growth factor. Il sito di legame
per l’ormone (o fattore di crescita) è costituito da
un dominio extracellulare molto ricco di residui
cisteinici. Il legame dell’ormone con il recettore
comporta l’auto-fosforilazione della subunità β con
conseguente ancoraggio dei substrati del recettore
insulinico (IRS-1, -2, -3, -4…) responsabili dell’interazione con mediatori a valle quali la fosfo-inositol-3-chinasi (PI3-K) e la fosfatidil-inositol-3,4,5fosfato dipendente chinasi-1 (PDK-1). L’attivazione
di PI3-K è seguita dall’autofosforilazione della protein-chinasi B/Akt che a sua volta genera una cascata di chinasi coinvolte nella trasduzione del segnale
insulinico sul trasporto e fosforilazione del glucosio,
sulla glicolisi e sulla sintesi di glicogeno e proteine.
Il recettore per le tirosino-chinasi svolge anche un
ruolo essenziale nella regolazione della crescita tramite l’attivazione della via ERK/MAPK.
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1 • Principi di endocrinologia
3)Famiglia dei recettori delle citochine. – L’interazione
dell’ormone con il recettore delle citochine innesca
un meccanismo di auto fosforilazione del recettore,
in maniera analoga a quanto avviene per il recettore
delle tirosino-chinasi. In seguito all’autofosforilazio
ne, si verifica l’attivazione di un sistema di chinasi
intracellulari tra cui JAK (janus kinases) che a loro
volta sono in grado di catalizzare la fosforilazione di
specifici membri della famiglia STAT (signal transduction and activators of transcription) e anche
altre vie (ad es., MAPK, PI3-K, Ras). Le proteine
STAT, così attivate, sono in grado di migrare dal
citoplasma al nucleo e di modulare l’espressione di
geni sensibili; la sensibilità a STAT è data dalla presenza nel promotore dei geni bersaglio di sequenze
nucleotidiche specifiche a cui possono legarsi le proteine STAT. I recettori delle citochine sono dunque
recettori di membrana che hanno, come tutti i recettori di superficie cellulare, un’azione rapidissima
che si esplica attraverso modificazioni dell’attività di
enzimi o proteine, tramite il meccanismo della fosforilazione; in aggiunta, attraverso le proteine della famiglia STAT, questi recettori sono in grado di
dare risposte più tardive che si esplicano attraverso
la regolazione della trascrizione genica, come avviene, tipicamente, per i recettori nucleari (Fig. 1.7).
4)Recettori delle serino-chinasi. – È attraverso questi
recettori che le activine, il transforming growth
11
factor b, mullerian-inhibiting substance (MIS,
o ormone anti-mulleriano) e bone morphogenic
proteins (BMP) esercitano le proprie azioni. I recettori delle serino-chinasi sono costituiti da due
subunità (tipo I e II) e propagano il segnale ormonale attraverso l’attivazione delle proteine smad;
le proteine sma hanno un duplice ruolo analogamente a quanto descritto per le proteine STAT;
infatti, propagano il segnale ormonale all’interno
della cellula e agiscono anche da fattori di trascrizione nucleari. Questi recettori veicolano azioni
pleiomorfe di vari fattori di crescita che esplicano
la propria azione prevalentemente a livello locale
(azione paracrina e autocrina).
σσRECETTORI NUCLEARI
I recettori nucleari sono raggruppati nella grande
famiglia (comprende oltre 100 recettori) dei recettori per gli ormoni steroidei e tiroidei. Molti recettori
sono definiti orfani perché non è ancora stato identificato un ligando naturale. Tutti hanno in comune lo
stesso meccanismo d’azione che consiste nel modulare la trascrizione di geni sensibili. In linea generale, i recettori di questa super-famiglia possono essere
divisi sulla base della loro localizzazione cellulare che,
in assenza di ligando (cioè dell’ormone), è rappresentata dal citoplasma (ad es., il recettore per gli androgeni o per i glucocorticoidi) o
dal nucleo (ad es., il recettore
Citochina
per gli ormoni tiroidei). Sebbene il meccanismo d’azione
dei recettori con localizzazione
Dimerizzazione
del recettore
citoplasmatica e di quelli con
localizzazione nucleare consista
nella regolazione trascrizionale
in presenza di ligando, in assenJAK
JAK
JAK JAK
Fosforilazione dei
za di ormone esercitano effetti
residui tirosinici
differenti. Infatti, i geni target
P
P
per i glucocorticoidi, quando il
recettore non è legato al cortisolo e si trova nel citoplasma,
P
P
avranno una loro espressione
Recruitment
Dimerizzazione
del recettore
di STAT
di base che non è influenzata
dal recettore dei glucocorticoidi; quando il cortisolo si lega al
recettore per i glucocorticoidi,
la trascrizione genica aumenSTAT
ta. All’opposto, i recettori che
P
P
si trovano nel nucleo anche in
assenza del proprio ligando,
esercitano una funzione di repressione genica. Ad esempio,
il recettore nucleare per gli
σσ Fig. 1.7. In seguito al contatto dell’ormone, il recettore subisce un processo di
ormoni tiroidei in assenza di
dimerizzazione e di autofosforilazione. In seguito alla fosforilazione delle chinasi Janus
si verifica l’attivazione delle proteine STAT che possono migrare nel nucleo e regolare triiodotironina è associato alla
sequenza specifica di DNA del
l’espressione di geni sensibili.
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Uniendo – Endocrinologia Clinica
promotore dei geni sensibili agli ormoni tiroidei, e
determina una riduzione dell’attività trascrizionale
basale di quel gene. Quindi, anche in assenza di ormone, il recettore per gli ormoni tiroidei, esercita una
funzione di regolazione genica riducendo l’espressione basale dei geni sensibili. Quando la triiodotiroinina si lega al recettore per gli ormoni tiroidei, viene
abolito l’effetto inibitorio esercitato dal recettore non
legato portando l’espressione genica al livello basale
(che si avrebbe in assenza di recettore); inoltre, si verifica un ulteriore aumento della trascrizione genica
determinando quindi, non solo una “de-repressione”,
ma anche una vera e propria attivazione.
Inoltre, gli ormoni che agiscono attraverso i recettori nucleari, possono regolare il livello di espressione
delle proteine che fanno parte delle vie di trasduzione
del segnale da parte dei recettori di membrana, rappresentando così un esempio di interazione tra recettori nucleari e recettori di membrana.
dimeri potranno legarsi preferibilmente a HRE con
struttura “direct repeat”. La specificità di legame del
recettore al DNA è quindi dovuta: 1) alla sequenza
nucleotidica di HRE; 2) all’orientamento degli emisiti che costituiscono HRE; 3) al numero di nucleotidi
interposti tra i due emisiti dell’HRE. Ad esempio, il
recettore attivato dai proliferatori dei perossisomi, il
recettore per la vitamina D, il recettore per gli ormoni
tiroidei e il recettore per l’acido retinoico riconoscono
simili emisiti di legame ma separati da 1, 3, 4 o 5
nucleotidi.
Tab. 1-IV – La superfamiglia dei recettori nucleari
Recettori steroidei
Glucocorticoidi
(GR)
Mineralcorticoidi
(MR)
Progesterone
(PR)
Androgeni
(AR)
Struttura generale dei recettori nucleari
Estrogeni
(ER)
I recettori di questa superfamiglia sono accomunati
da una stessa struttura: mediante studi di cristallografia ai raggi X e metodiche di biologia molecolare è stato possibile identificare regioni recettoriali con specifiche funzioni (domini); il dominio amino-terminale
serve principalmente per la localizzazione nucleare
del recettore; il dominio “centrale” (DNA-binding domain) consente al recettore di riconoscere specifiche
sequenze nucleotidiche e di legarsi al DNA dei geni
sensibili; la regione carbossi-terminale costituisce il
sito di legame per l’ormone (binding domain).
Recettori che formano eterodimeri con RXR
Elementi di risposta dei geni sensibili
Acido 9-cis retinoico
I recettori nucleari agiscono in forma di dimeri.
Alcuni recettori (ad es., recettore per gli androgeni,
per gli estrogeni o per i glucocorticoidi) formano
omodimeri (cioè due molecole dello stesso recettore);
altri recettori (ad es., recettore per gli ormoni tiroidei,
per la vitamina D, per l’acido retinoico o il recettore
attivato dai proliferatori dei perossisomi) si legano al
DNA preferibilmente in forma di eterodimeri (complesso di proteine costituito da due recettori differenti; in genere si trovano in associazione con il recettore
dell’acido cis-retinoico, RXR) (Tab. 1-IV). Il sito di
risposta agli ormoni della superfamiglia (hormone response element, HRE) situato nella regione regolatrice
dei geni sensibili è costituito da una breve sequenza
di nucleotidi a cui si lega un recettore (emisito di legame). Un HRE è costituito da due emisiti; l’orientamento dei due emisiti (in sequenza, “direct repeat” o
in direzione opposta “palindromica”) contribuisce alla
specificità del legame; infatti, i recettori che formano
omodimeri (glucocorticoidi e ormoni steroidei) potranno legarsi solamente a HRE con orientamento
palindromico, mentre i recettori che formano etero-
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Ormoni tiroidei
(TR)
Acido trans-retinoico
(RAR)
Vitamina D
(VDR)
15d-∆-PGJ
(PPAR)
Androstano
(CAR)
Ossisterolo
(LXR)
Acidi biliari
(FXR)
Xenobiotici
(PXR/SXR)
Recettori orfani che agiscono come dimeri
(RXR)
(COUP)
(HNF-4)
(TR2)
(TLX)
(GCNF)
Recettori orfani che agiscono come monomeri
(NGFI-B)
(SF-1)
(Rev-erb)
(ROR)
(ERR)
I recettori steroidei trasmettono il segnale ormonale mediante la
formazione di omodimeri (due molecole dello stesso recettore);
la conseguenza è che questo complesso dimerico potrà prendere
contatto solo con elementi di risposta ormonale (HRE, localizzati
sulle regioni di regolazione dei geni sensibili) che hanno un’organizzazione palindromica come indicato dalle frecce contrapposte; i
recettori che formano etero dimeri con RXR riconoscono principalmente HRE con orientamento “direct repeat” ossia con gli emisiti
che hanno lo stesso orientamento; alcuni recettori orfani possono
invece agire come monomeri legandosi a HRE organizzati in forma
di singoli emisiti.
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1 • Principi di endocrinologia
Meccanismo d’azione dei recettori nucleari
I recettori nucleari (ad es., il recettore per gli ormoni tiroidei) hanno la capacità di legare altre proteine,
in aggiunta a RXR. In assenza di ormone, si forma
un complesso trimerico (TR-RXR e co-repressore)
che esercita, come già detto, un effetto di repressione
genica. L’interazione dell’ormone con il recettore determina un cambiamento di conformazione in conseguenza del quale il co-repressore viene rilasciato,
determinando la perdita dell’effetto di repressione genica; in aggiunta, in seguito alla nuova conformazione
tridimensionale del complesso recettoriale si rendono
disponibili siti di legame per co-attivatori. Si verifica così un forte aumento dell’attività di trascrizione
genica. Quest’ultima si verifica perché il complesso
recettore-coattivatore interagisce direttamente con la
complessa macchina trascrizionale, sia perché interagisce con altri fattori di trascrizione posti sui geni
bersaglio sia perché in grado di reclutare istoni con
attività acetil-transferasica che modificano la struttura della cromatina.
σσRESISTENZA ALL’AZIONE
DEGLI ORMONI
Se da un lato l’esclusività di espressione recettoriali è un parametro determinante per la specificità
dell’azione ormonale, dall’altro, il grado di espressione di un determinato recettore in tessuti differenti,
rappresenta un ulteriore livello di controllo dell’azione ormonale. In aggiunta a questi due fattori, un
altro elemento di complessità dell’azione ormonale
è rappresentato dalla ridondanza recettoriale. Un
esempio tipico è dato dal recettore nucleare per gli
ormoni tiroidei. In linea generale sono presenti due
forme recettoriali (a e b) che sono distribuiti, seppur in quantità diverse, in tutti i tessuti; nei pazienti
con sindrome da resistenza agli ormoni tiroidei, nei
quali si verifica una alterazione (mutazioni missenso
o delezioni) del recettore b per gli ormoni tiroidei
che ne determina una ridotta affinità di legame per
il ligando, vi sono organi che, anziché mostrare una
ridotta azione degli ormoni tiroidei, presentano una
condizione di ipertiroidismo tissutale. Un esempio
paradigmatico è rappresentato dal miocardio dove
sono presenti sia l’isoforma b che quella a del recettore per gli ormoni tiroidei. Tuttavia, la forma
di gran lunga più rappresentata è quella a; all’opposto la forma più rappresentata (in maniera quasi
esclusiva) a livello ipofisario e ipotalamico è la b; ne
consegue che un paziente con resistenza agli ormoni
tiroidei (dovuta a mutazione del recettore b) avrà
un set-point ipotalamo-ipofisario più elevato; ciò
comporterà il tipico assetto ormonale sierico (valori
degli ormoni tiroidei circolanti superiori alla norma
con ormone tireotropo “normale”); dall’altra parte
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gli elevati valori degli ormoni tiroidei circolanti rappresentano un eccesso per l’isoforma a (che non è
mutata); per tale motivo, organi che, come il cuore, hanno una prevalente espressione dell’isoforma
a rilevano l’eccesso degli ormoni tiroidei circolanti
come una condizione di vero e proprio ipertiroidismo tissutale. Difetti ereditari dei recettori di membrana, dei recettori nucleari o delle componenti delle vie che mediano il messaggio ormonale all’interno
delle cellule sono responsabili delle sindromi da resistenza agli ormoni. Questi disordini hanno come
caratteristica comune quella di un’azione ormonale
deficitaria, nonostante siano presenti concentrazioni
sieriche di ormone normali o superiori alla norma
(Tab. 1-V).
La prima descrizione di resistenza all’azione ormonale risale a Albright che, nel 1942, descrisse le caratteristiche cliniche di pazienti con pseudoipoparatiroidismo. Oggi sappiamo che questo disordine è dovuto
ad alterazione di una subunità delle G-protein. I pazienti con pseudoipoparatiroidismo hanno ipocalcemia ed elevati livelli circolanti di paratormone.
Malgrado le sindromi da resistenza all’azione del­
l’ormone abbiano una base ereditaria, gli individui
affetti, anche della stessa famiglia, possono presentare
una notevole eterogeneità di espressione fenotipica;
inoltre, nella stessa sindrome si può assistere a una
eterogeneità genetica e molecolare come pure a livello
della cellula bersaglio.
La più frequente sindrome da resistenza si verifica
nei pazienti obesi con diabete mellito di tipo 2. In
generale, l’insulino-resistenza può riconoscere cause
pre-recettoriali, recettoriali e post-recettoriali. Le prime sono dovute a processi (ad es., anticorpi anti-insulina) che impediscono un pieno legame dell’ormone
al recettore. Le seconde sono tipicamente condizioni
dovute a mutazioni puntiformi del recettore insulinico come nel leprecaunismo (sindrome di Donohue)
o nelle sindromi da Acanthosis nigricans (sindrome di
Rabson-Mendenhall). Ma sono i meccanismi postrecettoriali che rendono conto delle forme più diffuse di insulino-resistenza come, appunto, quelle del
soggetto obeso e diabetico. In questi soggetti è poco
comune osservare una riduzione del numero dei recettori, del legame o della fosforilazione del recettore.
Studi condotti su biopsie muscolari ottenute da soggetti con insulino-resistenza suggeriscono l’esistenza
di un difetto di associazione della fosfo-inositol-3chinasi (PI3-K) con IRS-1 che correla con il difetto
di utilizzazione muscolare di glucosio insulino-mediata.
Altre condizioni di resistenza acquisita all’azione
ormonale sono la resistenza alla leptina nei pazienti obesi e la resistenza all’ormone della crescita nelle
condizioni di ipercatabolismo.
La sindrome da resistenza agli ormoni tiroidei è
caratterizzata da una ridotta sensibilità agli ormoni
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Uniendo – Endocrinologia Clinica
Tab. 1-V – Principali forme di resistenza all’azione ormonale.
Sindrome
Recettore
Manifestazione clinica
Resistenza al GHRH
GHRH
Nanismo
Resistenza al GH (Sindrome di Laron)
GH
Nanismo
Pseudoiopoparatiroidismo
GNAS-Gsα
Variabili
Resistenza alla vitamina D
Vitamina D
Rachitismo vitamina d dipendente
Ridotta sensibilità al calcio
Sensore del calcio
Ipercalcemia familiare ipocalciurica
Iperparatiroidismo primitivo neonatale
Resistenza al TSH
TSH
Resistenza familiare al TSH
Ipotiroidismo congenito
Resistenza agli ormoni tiroidei
TR
Resistenza all’azione degli ormoni tiroidei
Resistenza insulinica
Insulina
Diabete mellito tipo 2
Ridotta sensibilità a LH
LH
Pseudoermafroditismo maschile
Resistenza a FSH
FSH
Disgenesia ovarica ipergonadotropa
Resistenza agli androgeni
AR
Femminilizzazione testicolare
Pseudoermafroditismo maschile
Resistenza all’ormone antimulleriano
AMH
sindrome da persistenza del dotto di Muller
Resistenza all’ACTH
ACTH
Deficit familiare di glucocorticoidi
Resistenza ai glucocorticoidi
GR
Ipertensione con eccesso di mineralcorticoidi
Resistenza all’ADH
ADH
Diabete insipido nefrogenico
Resistenza al TRH
TRH
Ipotiroidismo centrale
Resistenza agli estrogeni
ER
Resistenza agli estrogeni (soggetti di sesso maschile)
Resistenza al GnRH
GnRH
Ipogonadismo ipogonadotropo
Resistenza all’aldosterone
Aldosterone
Pseudoiperaldosteronismo
tiroidei a livello dei tessuti bersaglio (Fig. 1.8); questa
sindrome è dovuta a mutazioni o delezioni del dominio di legame per le T3 del recettore per gli ormoni
tiroidei ed è trasmessa come carattere autosomico do-
minante. Le manifestazioni cliniche sono gozzo, una
ridotta risposta metabolica agli ormoni tiroidei, deficit
di attenzione, ritardata maturazione scheletrica e lieve
deficit intellettivo. I sintomi da ipotiroidismo conclamato non sono generalmente
presenti perché molto spesso la
resistenza è parziale.
Citoplasma
La sindrome è dovuta, a livello molecolare, a mutazioni
del ligand binding domain che
Nucleo
riducono l’affinità di legame
della T3 con il recettore. D’altra parte, però, il recettore
mutato mantiene la capacità
PI3K
di formare dimeri con RXR,
di legarsi al DNA e di interagire con le proteine che hanno funzione di co-repressore.
In questo modo il recettore
mutato si comporta come un
antagonista nei confronti del
Membrana plasmatica
recettore non mutato. Questa
proprietà è nota come attività
σσ Fig. 1.8. Una ridotta sensibilità agli ormoni o la resistenza all’azione può coinvolgere “dominant negative” ed è alla
più tappe dell’azione ormonale, che includono il trasporto degli ormoni all’interno delle
cellule (mutazione del trasportatore di membrana MTC8), la conversione periferica di T4 base del modo di azione auin T3 (mutazione delle desiodasi), l’interazione con il recettore nucleare (mutazioni del tosomico dominante. Recenrecettore b per gli ormoni tiroidei).
temente è stata descritta una
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1 • Principi di endocrinologia
nuova sindrome da resistenza agli ormoni tiroidei
caratterizzata da anomalie neurologiche e del metabolismo degli ormoni tiroidei dovuta a mutazioni
del gene che codifica per il trasportatore del monocarbossilato 8.
Un altro esempio è la sindrome dell’ovaio resistente
o insensibile; le pazienti con questa sindrome hanno
amenorrea, un normale sviluppo e una normale crescita; il quadro biochimico è caratterizzato da elevati
valori circolanti di gonadotropine e dalla presenza di
follicoli ovarici. La sindrome può anche presentarsi
nella forma di pubertà ritardata. In questa sindrome
i follicoli ovarici non sono in grado di rispondere allo
stimolo gonadotropinico a differenza di quanto accade per la progressiva deplezione follicolare che si
verifica nelle più comuni forme di insufficienza ovarica prematura. Il difetto consiste nella mancanza di
recettore per le gonadotropine sulla membrana delle
cellule follicolari o nella presenza di mutazioni recettoriali o di difetti post-recettoriali.
σσBibliografia
Bassett JH, Harvey CB, Williams GR. Mechanisms of thyroid hormone receptor-specific nuclear and extra nuclear actions. Mol Cell Endocrinol 2003;213:1-11.
Gill GN. Principles of Endocrinology. In: Cecil Textbook
of Medicine, 22nd ed. New York: W.B. Saunders Company; 2004.p.1348.
Greenspan FS, Gardner DG (Editors). Basic and clinical
Endocrinology, 7th ed. New York: McGraw-Hill; 2004.
Endocrinologia.indd 15
15
Jameson JL (Editor). Hormone resistance syndromes. Humana Press; 2008.
Jameson JL. Principles of Endocrinology. In: Kasper DL,
Braunwald E, Fauci AS, Hauser S, Longo D, Jameson
JL (Editors). Harrison’s Principles of Internal Medicine,
16th ed. New York: McGraw-Hill; 2005.p.2067.
Jameson JL, De Groot L (Editors). Endocrinology, 6th ed.
Philadelphia: Elsevier Saunders; 2010.
Larsen PR, Kronenberg HM, Melmed S, Polonsky KS.
Williams Textbook of Endocrinology, 10th ed. Philadelphia: Saunders; 2003.
Lingappa VR, Mellon SH. Hormone synthesis and release. In: Greenspan FS, Gardner DG (Editors). Basic
& Clinical Endocrinology. New York: McGraw-Hill;
2004.p.38.
Lonard DM, Lanz RB, O’Malley BW. Nuclear receptor
coregulators and human disease. Endocr Rev 2007;
28:575-87.
Nakae J, Kido Y, Accili D. Distinct and overlapping functions of insulin and IGF-1 receptor. Endocr Rev 2001;
22:818-35
Olefsky JM. Nuclear receptor minireview series. J Biol
Chem 2001;276:36863-4.
Spiegel A, Carter-Su C, Taylor S. Mechanism of action of
hormones that act at the cell surface. In: Larsen PR,
Kronenberg HM, Melmed S, Polonsky KS (editors).
Philadelphia: Williams Textbook of Endocrinology, 10th
ed. Philadelphia: WB Saunders Co; 2003.p.45-64.
Weinstein LS, Liu J, Sakamoto A et al. Minireview: GNAS:
normal and abnormal functions. Endocrinology 2004;
145:5459-64.
21-10-2010 17:52:38
