Medicina interna (prof. Ciccarelli) 14/03/2018 Sarina Varacalli Assunta Di Domenico MDI - Dislipidemie - prof. Ciccarelli 22/03/2017 Allora l'argomento che trattiamo oggi è quello delle dislipidemia, o meglio delle condizioni di alterazione del metabolismo dei lipidi. Le lipoproteine sono dei complessi proteici e grassi che vengono differenziati in base alla loro differente mobilità elettroforetica, quindi si separano fondamentalmente in un gradiente elettrico in base alla carica che hanno che é data dal quantitativo di proteine che le caratterizzano, essendo costituite da una parte lipidica principalmente di trigliceridi e colesterolo ed una parte proteica. In base al quantitativo di grassi che sono presenti possono essere differenziati in lipoproteine a bassissima densità di cui sono caratteristici i chilomicroni e le VLDL, in LDL e in HDL che hanno delle composizioni differenti. I chilomicroni e le VLDL sono costituiti soprattutto da trigliceridi, sono simili per quanto riguarda la densità ma si differenziano per la loro origine e per la loro formazione. I chilomicroni si formano a livello intestinale, le VLDL si formano a livello epatico. E abbiamo anche una differenza dal punto di vista qualitativo, cioè il tipo di apoproteine che sono presenti: Apo-I, Apo-IV, B-48 per quanto riguarda i chilomicroni; e ApoB100 in particolar modo per quando riguarda le VLDL, che approfondiremo nel corso della lezione. Dalle VLDL originano poi le LDL che si formano quando le VLDL perdono soprattutto il loro contenuto di acidi grassi esterificati, cioé quella componente di trigliceridi, poiché i trigliceridi vengono scissi e vengono forniti ai vari organi e tessuti per il loro funzionamento e il loro metabolismo. Di conseguenza, la componente di colesterolo é maggiore e diventano LDL. 1 Poi esiste un'altra lipoproteina importantissima ad alta densità, l’ HDL, che ha origine sempre a livello epatico. Le HDL svolgono una funzione fondamentale per quanto riguarda la rimozione dei grassi e del colestorolo dai vari organi e tessuti, con funzione protettiva importante per quanto riguarda il benessere e la salute dei vari organi, soprattutto per quanto riguarda il calcolo del rischio cardiovascolare. La slide a destra riassume quanto detto, come nascono le varie lipoproteine ed in particolar modo qui ci si focalizza sui chilomicroni. Vedete che si formano a livello intestinale e sono costituiti soprattutto da ApoB48 ed ApoA. Nel loro tragitto verso i vari tessuti extraepatici per poter immagazzinare i vari trigliceridi si arricchiscono di altre componenti, che sono cedute fondamentalmente dalle HDL: le ApoC e le ApoE. Esse sono fondamentali come ABCA1: ATP-binding cassette transporter (member 1 of human transporter sub-family ABCA), also known as the cholesterol efflux cofattori per essere regulatory protein (CERP) riconosciute dalle lipoproteine ABCG1: ATP-binding cassette sub-family G member 1 nei vasi e poi consentire l'immagazzinamento, lo storage, dei trigliceridi nei vari organi e tessuti. Una volta che perdono la loro componente di trigliceridi, i chilomicroni diventano dei residui (Remnants) che rientrano nel circolo verso il fegato dove, poiché hanno una ricca componente di colesterolo, il colesterolo viene accumulato a livello epatico attraverso le ApoB48 e le ApoE, L'ApoB48 viene introdotto a livello intestinale mentre l'ApoE viene donato successivamente da parte delle HDL; quindi l'ApoE origina dal fegato e torna nuovamente verso il fegato. L'immagine a destra é un pò più complessa ma si focalizza sul ruolo centrale delle HDL nel circolo delle varie lipoproteine. Abbiamo già detto che l'intestino é dove si formano i chilomicroni, invece a livello epatico si formano le VLDL. Esse nascono con le ApoB100, e poi perdendo le varie componenti di trigliceridi si trasformano in LDL. Le LDL poi, per mezzo delle ApoB100, vengono riconosciute dai vari tessuti extraepatici, quindi dalle cellule periferiche sia dei diversi tessuti che a livello vascolare, nonché da cellule come i monocitimacrofagi, che poi vedremo nella lezione sull'aterosclerosi, che determinano delle modificazioni che portano alla formazione delle cosiddette "foam cells", cellule spugnose. Le HDL invece fanno praticamente l'inverso: raccolgono attraverso l'azione delle LCAT gli accumuli di grassi e di colesterolo dai vari organi e tessuti, comprese dalle scavenger cells, che sono appunto cellule che raccolgono il colesterolo. Quindi svolgono questa funzione inversa che é protettiva e quindi prevengono o anche riportano indietro le cellule infiammatorie. Altra cosa da dire riguardante le HDL è che non nascono direttamente come lipoproteine a livello epatico, ma vengono secrete le apoproteine, in particolar modo come detto prima l'ApoA1, la quale per non essere degradata ed eliminata a livello renale viene protetta dai vari acidi grassi e colesterolo. Quindi la sua capacità di raccogliere deriva proprio dalla necessità di proteggere questa apoproteina fondamentale dalla sua successiva degradazione. Come avviene praticamente? Vedete ApoA1 nella NascentHDL e l'accumulo avviene attraverso un particolare enzima: LCAT, che ha appunto la funzione di trasferire il colesterolo dalle diverse lipoproteine, sia dalle VLDL che dalle LDL, che é 2 HDL metabolism possibile trovare anche a livello dei vari tessuti extraepatici. Un altro enzima fondamentale che regola la formazione delle HDL è la ABCA1, nota anche come proteina regolatrice dell'efflusso di colesterolo. Allora, perché vi ho riassunto le varie lipoproteine? Perchè nella patologia, soprattutto aterosclerotica quindi nel danno endoteliale e poi ovviamente nel danno della malattia atersoclerotica, noi abbiamo alcuni pattern e fenotipi che sono proaterogeni e che derivano dall'alterazione di queste lipoproteine. Una di queste, che poi vedremo meglio nella lezione sull'aterosclerosi, è quella delle LDL ossidate che hanno un forte potere aterogeno. Un altro concetto che devo introdurre é quello del carico aterosclerotico o anche del potere aterogeno, che può essere calcolato in diversi modi, ed ogni soggetto può avere un diverso tipo di fenotipo. Per fare un esempio generale, uno dei parametri che noi possiamo utilizzare in clinica é il rapporto tra l'ApoA1 e l'ApoB100 che ci da il rapporto tra le HDL e le ApoB100, quindi quelle che raccolgono il colesterolo rispetto a quelle lo fanno invece depositare nei diversi organi e tessuti. Un altro indicatore del fenotipo che possiamo riscontrare in clinica é quello dell'accumulo e della formazione delle LDLossidasi, le quali: - hanno un aumentato potere di uptake, di captazione, da parte dei macrofagi portando ad una arricchimento di esteri del colesterolo; - hanno funzioni chemiotattiche nei confronti di monociti; -inibiscono la migrazione dei macrofagi tissutali e quindi ne favoriscono il loro accumulo a livello tissutale; - sono citotossiche; - alterano l'espressione genica delle cellule vicine attraverso l'induzione di fattori chemiotattici, come l'MCP1 (ossia il Monocyte Chemoattractant Protein) che induce esso stesso la formazione di citochine che richiamano i monociti, che quando si trasferiscono a livello tissutale diventano macrofagi; - sono immunogeniche e possono indurre la formazione di autoanticorpi; - alterano le vie della coagulazione con funzione protrombotica ed inibiscono la fibrinolisi; - alterano le risposte vasomotorie della arterie coronarie. Quindi esse determinano ciò che noi definiamo disfunzione endoteliale, che classicamente viene definita come l'alterata capacità dell'endotelio di produrre ossido nitrico, che ha tutta una serie di azioni protettive nei confronti dell'endotelio e dei vasi in generale. 3 Questo non é l'unico fenotipo proaterogenico che noi ritroviamo in clinica, ci sono diversi fenotipi che hanno un elevato carico aterogenico. Un altro é quello della formazione delle cosiddette Small Dense LDL: si tratta di LDL piccole e dense le quali: - hanno un aumentata suscettibilità nei confronti dell'ossidazione e sono quindi ancora più pronte a trasformarsi in Oxydized LDL; - hanno una ridotta affinità per il recettore delle LDL, il che significa che vengono meno captate da parte del fegato, e quindi si accumulano più facilmente in circolo e più facilmente si accumulano a livello dei diversi tessuti; - si associano con un aumentato livello di remnants delle VLDL e con bassi livelli di HDL. Altro fenotipo che si può riscontrare é quello di bassi livelli di HDL, questo fenotipo ha un elevato potere aterogenico per le ragioni dette prima: -HDL promuove il trasporto inverso del colesterolo; -rimuove i vari remnants di VLDL e chilomicroni; -stimola la produzione delle prostacicline, che sono altri fattori protettivi nei confronti dell'endotelio e dei vasi in generale; -protegge le LDL dall'ossidazione; -ha proprietà antiinfiammatorie; -inibisce l'adesione cellulare a livello endoteliale; -bassi livelli di HDL sono un marker di alterazioni aterogeniche anche in presenza di altre classi di lipoproteine, cioé non necessariamente questi fenotipi li trovate singoli ma molto spesso tendono ad associarsi tra di loro. Un altro fenotipo é l'eccesso di lipoproteina A. In questa diapositiva sono riassunti in percentuali i pazienti che hanno avuto una cardiopatia ischemica in età giovanile, cioè prima dei 60 anni. E come vedete questi sono i vari fenotipi che sono responsabili dell'insorgenza precoce di malattia aterosclerotica coronarica. Al primo posto c'è un eccesso di lipoproteina A, poi ipertrigliceridemia con bassi livelli di HDL, oppure iperlipidemia combinata con bassi livelli di HDL-c, un elevazione singola di Apo-B o abbassamento di HDL, e cosi via. Quindi esistono nella popolazione una serie di fenotipi che predispongono verso l'aterosclerosi precoce, e quindi nella popolazione possiamo riscontrare soggetti che in età inferiore ai 60 anni hanno una malattia aterosclerotica legata ad uno di questi fenotipi. 4 Lipoprotein Cholesterol, Apolipoprotein A-I and B and Lipoprotein (a) Abnormalities in Men With Premature Coronary Artery Disease Questo vi riassume quanto vi ho già detto. Classificazione delle dislipidemie Questa é una classificazione di diversi Classification based on electrophoretic mobility anni fa, é la classificazione di Fredrickson. Questa classificazione oggi non viene più utilizzata però inquadra i vari fenotipi che noi possiamo riscontrare. Non viene più utilizzata perché é una classificazione semplicistica, perché nella maggior parte delle situazioni non ritroviamo una singola modificazione ma una combinazione di diversi fenotipi. Quindi combinazione di aumento di IDL con VLDL, e noi in genere al quadro clinico laboratoristico li definiamo come ipercolesterolemia, ipertrigliceridemia, dislipidemia mista e cosi via, che poi possono essere dovute sia a cause genetiche primitive che non. In generale, questa classificazione si basava sulla mobilità elettroforetica delle varie lipoproteine, quindi possiamo avere un fenotipo di tipo I in cui c'è un aumento prevalente dei chilomicroni e qui poi corrisponde un quadro lipidico principale, prevalente, a seconda del tipo di lipide che viene trasportato. Quindi tipo I chilomicroni, aumento prevalente di trigliceridi; fenotipo di tipo II dove c'è un aumento delle LDL in cui c'è un aumento soprattutto del colesterolo; e cosi via. Era relativamente nutritiva come classificazione. 5 Oltre a questa, generalmente utilizziamo una classificazione di tipo clinico. Possiamo parlare di ipercolesterolemia pura, la cui causa più frequente é l'ipercolesterolemia poligenica comune in cui ci sono diversi fattori e diversi geni che possono essere responsabili di questo tipo di fenotipo; possiamo avere un'ipercolesterolemia familiare sia in forma omozigote che eterozigote; l'ipertrigliceridemia pura; oppure, forma piuttosto comune, l’ipertrigliceridemia combinata ossia con ipercolesterolemia. Ha una prevalenza di 1 su 100 nella nostra popolazione, un rischio elevato di cardiopatia ischemica e può manifestarsi sia con aumento isolato di trigliceridi che di LDL-colesterolo. Classificazione Clinica Le cause -I disordini genetici. Le cause di ipercolesterolemia con prevalente aumento delle LDL, sono legate a queste indicate nella diapositiva. (Legge tutta la slide) Deficienza familiare della lipoproteina lipasi, cioé automaticamente ad una ridotta eliminazione catabolitica. 6 Allora partiamo dalle ipercolesterolemie, e dalle cause genetiche. Beta sitosterolemia Dobbiamo tornare un pò indietro su alcuni meccanismi biologici che Protease PCSK9 descrivono il metabolismo ed il catabolismo delle LDL, soprattutto alla funzione del suo recettore. Il recettore delle LDL va incontro a tutta una serie di modifiche post trascrizionali che ne regolano sia la sua Familial espressione sulla Hypercholesterolemia Familial defective ApoB100 superficie dell'epatocita sia Garg A , and Simha V JCEM 2007;92:1581-1589 legato alla sua degradazione. Vedete, il recettore delle LDL può essere espresso a livello della superficie dell’epatocita in forma singola o associato a una proteasi che è PCKS9, responsabile della sua degradazione; il recettore delle LDL va incontro, dunque, ad un continuo riciclo di espressione e di internalizzazione del recettore stesso. Alcuni recettori, una volta che vengono internalizzati nelle vescicole lisosomiali, possono essere riespressi oppure vengono degradati: quelli che sono associati a PCSK9 vanno incontro a degradazione riducendone l’ espressione sulla superficie epatocitaria. Quando poi il colesterolo è libero dalle vescicole lisosomiali, viene esternalizzato attraverso questi altri canali che sono la BCG5 e la BCG. LDLRs undergo posttranslational processing in the endoplasmic reticulum and are then transported to the cell membrane where they bind to LDL particles through specific interactio with ApoB. Altra funzione fondamentale è svolta dall’ApoB100, che è l’ apoproteina fondamentale delle LDL, che viene riconosciuta dai recettori delle LDL, i quali consentono di internalizzarla. Quindi, ricapitolando, le LDL, tramite l’ ApoB100, riconoscono il recettore delle LDL, che viene internalizzato, il colesterolo viene liberato dalle vescicole lisosomiali e quindi può essere estruso successivamente. Il recettore delle LDL a questo punto può essere sia degradato, sia essere nuovamente espresso sulla superficie dell’epatocita per essere riutilizzato. Le alterazioni geniche che noi possiamo avere nelle ipercolesterolemie hanno nella popolazione una frequenza differente. Per esempio, nell’ipercolesterolemia familiare, una delle mutazioni più frequenti è quella legata alla mutazione del recettore delle LDL oppure a mutazioni a carico dell’ApoB100, che non riesce più a riconoscere il suo recettore, e quindi determina un accumulo di LDL. Quindi, l’ipercolesterolemia familiare è legata al recettore delle LDL oppure a difetti dell’ApoB100. Altre, meno frequenti, sono quelle della beta-sitostorolemia, in cui il colesterolo tende ad accumularsi a livello epatocitario, senza poi essere espulso attraverso le proteine canale. Altra mutazione genetica da considerare, piutosto rara (con funzione protettiva), riguarda la proteasi PCSK9. Alcuni soggetti, con la mutazione di questa proteina che degrada il recettore delle LDL, sono intensamente protetti nei confronti del carico aterogenico, perché hanno una maggiore espressione del recettore delle LDL e questo meccanismo è alla base di recenti terapie su ipercolesterolemia soprattutto su base familiare, cioè lo sviluppo di 7 anticorpi monoclonali che sono in grado di bloccare PCSK9 ed aumentare l’espressione dei recettori delle LDL sulla superficie degli epatociti. L’ipercolesterolemia monogenica può essere,quindi, dovuta a diversi tipi di mutazioni, che possono coinvolgere diversi livelli, quelle più frequenti sono legate a mutazioni del recettore delle LDL, poi ci sono quelle legate all’ ApoB100 e quelle legate alla PCSK9. Un’ultima mutazione è quella legata all’LDL RAP-1, che è la proteina che si lega alla parte interna del recettore delle LDL e che è responsabile della sua internalizzazione ( non so se avete mai sentito parlare di “overpit”, che sono quelle che vanno a formare le vescicole che poi si fondono con il lisososma ). Quindi, l’alterazione di questa proteina determina l’alterazione del meccanismo di ricircolo del recettore delle LDL all’interno dell’epatocita. Dal punto di vista clinico, come si presentano i pazienti con ipercolesterolemia? Ameno la metà presenta i cosiddetti xantomi tendinei, xantelasmi e la formazione dell’arco corneale, che in genere compaiono tra la quarta e la quinta decade di vita. Gli omozigoti e gli eterozigoti hanno un amento di colesterolo LDL 5 volte più alto del normale e sviluppano aterosclerosi severa già prima di vederla. Negli eterozigoti circa 400 mg/dl mentre negli omozigoti fino a 500 mg/dl. 8 Altra causa di ipercolesterolemia è l’iperlipidemia combinata familiare, dove oltre all’aumento delle LDL aumentano anche le VLDL. Dato che in questi soggetti è spesso presente insulino-reistenza , si sviluppa iperglicemia. Questa forma è più presente rispetto all’ipercolesterolemia familiare e da un punto di vista laboratoristico i livelli di colesterolo difficilmente superano i 360 mg/dl e quindi molto più trattabile e difficilmente si riesce a riscontrare aterosclerosi prima dei 20 anni. Anche questi soggetti presentano un marcato aumento del rischio cardiovascolare. Altro quadro clinico, sempre dovuto ad un difetto genetico, è la disbetalipoproteinemia. In questo caso il difetto è dovuto ad un’ alterazione dell’apolipoproteina E. In genere l’ApoE2 viene definita come fenotipo ApoE2 – ApoE2 , cioè in genere ha bisogno di mutazioni di entrambi gli alleli per essere mutata ( la maggior parte dei casi si presenta in omozigosi). Si ha sia ipercolesterolemia sia ipertrigliceridemia, e quindi una forma combinata, o un accumulo di remnants e quindi un’ipercolesterolemia tra i 250-500 mg/ dl ). La mutazione più frequente è la sostituzione dell’arginina con la cistina in posizione 158. Tutto questo perché l’ApoE ha una funzione importante nel rimuovere i remnants. Condizioni precipitanti sono l’obesità, l’eccesso calorico, l’abuso di alcool e l’ipotiroidismo. Cause genetiche di ipertirgliceridemia possono essere un’aumentata secrezione di ApoB100, un’aumentata produzione di trigliceridi, un’aumentata espressione di ApoC3 o ApoC1 oppure una deficienza della lipoproteina lipasi , con una ridotta rimozione dei vari remnants. 9 Altre cause genetiche sono quelle legate ai livelli delle HDL: quella più comune è l’ ipoalfalipoproteinemia, in cui ci sono livelli di LDL al di sotto del decimo percentile corretto per età e per sesso. In genere la mutazione è quella che riguarda la BCA1, o anche detta proteina A, enzima responsabile del trasporto inverso del colesterolo dalle VLDL o LDL alle HDL nascenti. Come si può eseguire la diagnosi di ipercolesterolemia familiare? Ne esisitono due tipi: Una è la diagnosi clinica ( Make Early DIagnosis to Prevent Early Deaths ) e l’altra è basata su una diagnosi molecolare con cui si va a cercare la mutazione del gene responsabile dell’ ipercolesterolemia. Lo score MEDPED prevede un punteggio basato sulla storia familiare, storia clinica, esame fisico e determinati esami di laboratorio. Si da un punteggio e quando il punteggio è superiore ad 8 la diagnosi è sicura. D’altra parte se viene riscontrata una diagnosi causativa nei geni si fa già diagnosi di ipercolesterolemia familiare. Questo è fondamentale per quanto riguarda la descrizione degli anticorpi monoclonali, in quanto la loro prescrizione viene fatta quando si fa diagnosi certa di ipercolesterolemia familiare, ovvero quando il punteggio è superiore ad 8 oppure quando si fa una diagnosi molecolare. Perché trattiamo le ipercolesterolemie o meglio le dislipidemie? 10 - Per il concetto che abbiamo detto prima, e cioè di carico aterosclerotico; - Perché in assenza di terapia, anche in eterozigosi, avremo patologie cardiovascolari prima dei 55 anni nei maschi e prima dei 60 anni nelle femmine; - La maggior parte di questi necessita della riduzione di oltre il 50% del colesterolo LDL e riceve dosi inadeguate per raggiungere il target; - La maggior parte dei medici non titola la statina, nonostante l’LDL non sia a target. Dobbiamo considerare, quindi, la riduzione di colesterolo sia in senso assoluto per quanto riguarda il calcolo del rischio cardiovascolare sia per da un punto di vista relativo in quanto c’è bisogno di ridurre di almeno il 50% rispetto ai suoi valori basali e questo viene fatto soltanto titolando i livelli di statina o di altri farmaci che possono essere utilizzati per raggiungere il cosiddetto target terapeutico. Per esempio, il target del colesterolo nei soggetti con ipercolesterolemia familiare in soggetti con età inferiore ai 14 anni devono essere minori di 135 mg/ml. Negli adulti inferiori ai 100, e nei soggetti che hanno già un danno, o che è stata riscontrata un’aterosclerosi subclinica (riscontro di placche aterosclerotiche ), il target deve essere ancora più basso perché c’è già un danno al livello vascolare e quindi minore di 70 mg/ml. Bisogna sempre ricordare che una riduzione dell’ LDL del 39% comporta una riduzione del 22% della mortalità cardiovascolare e del 12% della mortalità totale. Quindi parliamo sia di un valore assoluto che di un valore percentuale, in quanto una riduzione dei livelli basali comporta una riduzione del rischio cardiovascolare. 11 L’ipercolesterolemia familiare viene trattata nei soggetti con meno di 14 anni con le statine e con altri farmaci ( vedi slide ) e negli adulti e nei bambini con età maggiore di 14 anni si tendono ad utilizzare le statine ad alto dosaggio. Abbiamo appena accennato della lipoproteina A: - esso è un fattore di rischio cardiovascolare indipendente dagli altri tradizionali perché fuoriesce un po’ dai fenotipi dei quali abbiamo parlato finora; - Si forma nel fegato e nell’intestino dal colesterolo LDL, ed è fortemente aterogena; - Inibisce la fibrinolisi competendo col plasminogeno per il legame con la fibrina. 12 I livelli plasmatici di lipoproteina A sono geneticamente determinati dal gene della lipoproteina A ( Lpa ). In particolare sono presenti due varianti e sono associate all’aumento della lipoproteina A sierica. Almeno una persona su 6 è portatrice di una di queste due varianti ed ha un rischio doppio di infarto rispetto ai soggetti con genotipo normale. Non esiste una terapia specifica per questo tipo di rischi e ci sono quindi interventi di tipo dietetico: - riduzione degli acidi grassi saturi, controllare dose di carboidrati ed alcol, assicurare adeguata dose di vitamine idrosolubili del complesso B; - introdurre dosi generose di fibra alimentare, la quale essendo idrosolubile, controlla il picco glicemico, insulinemico, lipidemico postprandiale. Infatti molto spesso i soggetti che hanno un aumento di lipoproteina A si associano ad insulino-resistenza ed intolleranza glucidica. In pratica, da un punto di vista fisiopatologico, le lipoproteine A, sfuggono al normale meccanismo di reuptake del colesterolo da parte delle HDL, per cui il cosiddetto terzo colesterolo anziché essere trasferito alla lipoproteina HDL passa alla lipoproteina A, che quindi non riporta nuovamente il colesterolo a livello epatico. 13 Non esistono terapie specifiche: - I fibrati e le resine hanno fornito risultati modesti o nulli, le statine risultati discordanti. - Un’opzione alternativa è l’uso dell’ LCarnitina, che può essere assunta normalmente attraverso il cibo. Abbiamo parlato di cause primitive di dislipidemie, genetiche, ma abbiamo anche cause secondarie che possono essere riassunte da questa regola, la regola delle 4D (dieta, farmaci, disordini del metabolismo e altre patologie concomitanti). 14 In questa tabella sono riassunte alcune di queste cose, per esempio in una dieta con eccessivo introito di acidi grassi saturi o eccessivo introito calorico, avremo un aumento del colesterolo (LDL) ,oppure, con l’utilizzo di alcuni farmaci come i diuretici, il rosiglitazone, i fibrati, oppure, ancora in una sindrome nefrotica; in una dieta, invece, che comporta aumento di peso, assunzione di alcool e consumo elevato di zuccheri, avremo un aumento sia dei trigliceridi che del colesterolo (VLDL); in una dieta a basso contenuto di grassi avremo un aumento delle HDL e, infine, avremo una sindrome chilomicronica in una dieta ricca di grassi associata a consumo di alcool, oppure, all’utilizzo di farmaci come i glucocorticoidi. (Riassume un po’ la tabella) 15 Passiamo, ora, all’approccio terapeutico, che si basa su tre cardini: -la dieta -l’esercizio fisico -utilizzo di farmaci ipolipidemizzanti Per quanto riguarda la strategia conservativa, si basa principalmente sulle modifiche dello stile di vita. Ridurre l’introduzione di alimenti che aumentano i livelli di LDL, quindi, gli acidi grassi saturi (<7% delle calorie introdotte), aumentare la quota degli acidi grassi insaturi e, nel complesso, aggiustare l’introito di calorie in base all’attività fisica svolta. Naturalmente l’attività fisica, consiste di uno sforzo moderato con un dispendio energetico di almeno 200Kcal die. 16 Queste sono le raccomandazioni, per quanto riguarda i vari acidi grassi che devono essere assunti con la dieta: -gli a. grassi insaturi devono essere superiori al 10% del metabolismo totale -gli a. grassi monoinsaturi devono essere superiori al 20% delle calorie totali -i grassi totali devono essere tra il 25-35% max delle calorie totali -i carboidrati devono essere tra il 50-60% delle calorie totali -le fibre, assunte, devono essere tra i 20-30 gr al giorno -le proteine, approssimativamente, il 15% delle calorie totali Passiamo, ora, ai farmaci. Abbiamo a disposizione diverse categorie di farmaci che possono essere utilizzati. Gli inibitori della HMG-Co reduttasi (statine), enzima limitante della sintesi del colesterolo; i sequestranti gli acidi biliari che agiscono sul circolo enteroepatico; inibitori dell’assorbimento del colesterolo; la niacina, che ora non è più utilizzata, per via degli effetti collaterali; i fibrati. Come agiscono, allora gli inibitori della HMGCo reduttasi? 17 Inibiscono l’attività di questo enzima, e quindi, automaticamente, per meccanismo di compensazione, portano ad un aumento della trascrizione dei recettori LDL, ridotta secrezione di LDL epatico e maggiore clearance del VLDL con riduzione della trigliceridemia. Le statine vengono divise in prima e seconda generazione. Le statine di prima generazione sono provastatina, fluvostatina, lovostatina e simvastatina, mentre quelle di seconda generazione sono atorvastatina e rosuvastatina. Possiedono capacità differenti e usate a dosaggi differenti hanno un ruolo nella riduzione, in differenti percentuali, di colesterolo e LDL. L’atorvastatina, ha anche, un ruolo nell’aumento del colesterolo HDL. In generale, però non abbiamo farmaci che aumentano i livelli di colesterolo HDL, solo l’esercizio fisico e un corretto stile di vita, con l’utilizzo di a. grassi insaturi può comportarne l’aumento. La terapia combinata ha un effetto di potenziamento nella riduzione del colesterolo LDL, come ad esempio l’ezetimibe. 18 Gli effetti collaterali delle statine sono: l’epatotossicità, le miopatie e non possono essere utilizzate in gravidanza per la loro sospetta teratogenicità. Effetti minori sono la dispepsia e possono provocare dei rush cutanei eczematosi. I sequestranti degli acidi biliari, invece, agiscono, andando a bloccare il circolo enteroepatico del colesterolo, anche in questo caso, similmente alle statine, essendoci una ridotto apporto di colesterolo LDL, aumenta l’espressione dei recettori per l’LDL e aumenta l’attività della HMG-Co reduttasi. Però, hanno un effetto positivo sul controllo del diabete, specie nel diabete di tipo II, perché inibiscono anche l’assorbimento dei carboidrati e probabilmente influenzano i geni convolti nella gluco-neogenesi e nella glicogenosintesi Effetti collaterali: costipazione, gonfiore e bruciore. Gli inibitori dell’assorbimento del colesterolo, invece, agiscono a livello intestinale su una proteina particolare che è la niemman-pick like1, la molecola responsabile è l’ezetimibe, che riduce, appunto, l’assorbimento intestinale del colesterolo e ne facilita l’eliminazione nelle vie biliari. E’ un farmaco ben tollerato e da pochi effetti collaterali, talvolta è utilizzato in alternativa alle statine, soprattutto nei soggetti poco tolleranti ad esse. Avere un effetto collaterale alle statine, non significa, soprattutto nei soggetti ad alto rischio, eliminarle, ma bensì, significa ridurle. Il concetto importante è titolare la statina, soprattutto nei soggetti ad alto rischio, infatti, se si hanno effetti collaterali importanti, si può ridurre il dosaggio e lo si può associare a un farmaco come l’ezetimibe che è un farmaco ben 19 tollerato, pur avendo una minore efficacia rispetto alle statine nella riduzione dei livelli di colesterolo, ma che in associazione, consente un target terapeutico con una riduzione degli effetti collaterali. La niacina, è un farmaco che sembrava potesse portare tutta una serie di effetti benefici, soprattutto nelle ipertrigliceridemie, tuttavia, non è stato introdotto in clinica per via di una serie di effetti collaterali che si sono presentati durante gli studi clinici. Quindi già dal gennaio 2013 ne è stata proibita la prescrizione. 20 I fibrati, come gemfibrozil, benzafibrato e fenofibrati, sono attivatori dei recettori per i perossisomi, PPARα, che agiscono a livello genetico aumentando l’espressione delle lipo-protein-lipasi, aumentado la secrezione delle Apo A1, A2, ABCA1, migliorando il rapporto tra le Apo B e le Apo A, aumento della produzione delle HDL, riducono espressione Apo C2, riducono l’espressione a livello intestinale della NPC1L1, quindi automaticamente, i livelli di VLDL si riducono. I fibrati, quindi, si utilizzano per l’ipertrigliceridemia. Utilizzo di terapie combinate: La ragione per la quale viene utilizzata una terapia combinata è massimizzare la riduzione delle LDL e delle VLDL; ridurre al minimo gli effetti collaterali, utilizzando la minore dose efficace del farmaco; consentire l’uso dei sequestranti degli acidi biliari nei pazienti con ipertrigliceridemia e elevati livelli di LDL, nei soggetti con un fenotipo di ipertrigliceridemia combinata; infine, trattare con i fibrati i soggetti che presentano un incremento di colesterolo e LDL combinato ai i trigliceridi. 21 Tuttavia, bisogna fare un pò di attenzione quando vengono combinate le statine con i fibrati, soprattutto per un aumento degli effetti citolitici, soprattutto miolisi del muscolo scheletrico. Come potete vedere la statina c’è sempre, sia in combinazione con i sequestranti gli acidi biliari, sia con l’ezetimibe, ottenendo delle modificazioni percentuali più o meno consistenti delle LDL e HDL. La terapia più utilizzata è quella della statina in associazione all’ezetimibe, perché è quella meglio tollerata da parte dei pazienti. 22 Esistono, poi, tutta una serie di strategie che sono state introdotte recentemente, basate soprattutto sul consumo degli alimenti funzionali sani e di supplementazioni dietetiche che sono globalmente intese come sostanze nutraceutiche ed impiegate attualmente nella pratica clinica, sia singolarmente che in associazione con la terapia ipolipemizzante, in alternativa soprattutto nei pazienti dislipidemici a rischio non elevato. Questi sono i vari nutraceutici che sono utilizzati, come ad esempio i policosanoidi, i polifenoli, il riso rosso fermentato, la berberina, adesso ci sono una serie di formulazione di queste sostanze. Tuttavia, siccome non sono dei veri e propri farmaci, sono difficili da dosare le varie componenti, per cui il loro effetto ipocolesterolizzante è piuttosto variabile a seconda delle formulazioni. 23 Il lievito di riso rosso fermentato è un componente attivo della monacolina K che agisce, come una sorta di statina naturale, inibendo l’HMG-Co reduttasi (è simile alla lovastatina ma è di origine naturale). Tuttavia, le concentrazioni sono differenti nelle diverse preparazioni disponibili e quindi hanno un’ampia variabilità dell’effetto ipocolesterolizzante. Il problema è che non è documentata la sicurezza di questi composti a lungo termine, non esistono degli studi clinici. L’unico studio controllato è stato fatto su 5mila pazienti coronaropatici, in cui è un estratto di riso rosso purificato ha ridotto le recidive coronariche del 45% rispetto al placebo, tuttavia, necessita di altri studi conferma. Quando si può pensare a questi tipi di composti? Quando ci sono pazienti intolleranti alle statine, soprattutto con mialgie; per evitare gli effetti collaterali ad alto dosaggio delle statine, usandolo in associazione per ottenere lo stesso target terapeutico; nei soggetti in cui si vuole ritardare l’inizio della terapia con farmaci in associazione con le statine. 24 Non si è sempre certi dell’effetto clinico, in quanto, essendo commercializzate come miscele di differenti composti, vi è difficoltà prescrittiva da parte del medico, esponendo i pazienti a rischio e non esistono chiare evidenze scientifiche per la mancanza di trials clinici di durata sufficiente. Problema: abbiamo diverse alternative quando la terapia con statine ed ezetimibe non è completamente efficace: - L’acido nicotinico non può essere utilizzato, il suo ruolo è stato ridimensionato o possono essere utilizzate delle Resine sintetiche; - I FIBRATI possono essere ulteriormente associati, sono più indicati soprattutto nelle forme familiari combinate e nei pazienti con sindrome metabolica e diabetica, grazie appunto all’effetto sull’ipertrigliceridemia e agli effetti positivi sul metabolismo - glucidico; oppure possono essere introdotti gli acidi grassi omega 3; oppure adesso sono stati introdotti nuovi approcci terapeutici, quali gli Inibitori della PCSK9. 25 PCSK9 Questa è la struttura. PC SK 9 Str uctur e FARMACI BIOLOGICI:INIBITORI PCSK9 (ANTICORPI MONOCLONALI) È una proteina, abbiamo detto, secreta dagli epatociti, che si lega sulla membrana plasmatica, sulla parte • LA PCSK9(ProteinaConvertasi Sublisina Kexina tipo 9) extracellulare dei recettori LDL e’ una proteina secreta dagli epatociti che si lega sulla m. plasmatica alla parte extracell. del recettore LDL, e ne favorisce la sua favorendo la sua degradazione lisosomiale ed degradazione lisosomiale e impedendone il riciclo intracellulare con conseguente quindi riduce il suo riciclo riduzione di numero di recettori LDL ed effetto intracellulare. Le mutazioni del ipercolesterolemizzante. Mutazioni del gene PCSK9 che gene PCSK9 determinano una comportano una perdita di funzione della PCSK9 si associano ad ipocolesterolemia; ecco perché gli perdita di funzione e si INIBITORI PCSK9 e soprattutto gli anticorpi associano ad un fenotipo monoclonali protettivo, perché determinano ipocolesterolemia. E quindi da qui sono stati poi sintetizzati gli anticorpi monoclonali in grado di legarsi alla proteina secreta bloccandola, perché appunto si lega alla parte extracellulare. Quindi viene secreto dagli epatociti e ne blocca la sua funzione. R e g o l a z i o n e dell’espressione di L D L R per opera di P C S K 9 L a m b e r t G. et al, Atherosclerosis 2 0 3 ( 2 0 0 9 ) 1–7 26 Gli anticorpi monoclonali sono in grado di legarsi a questa proteina e quindi favorire la ridotta degradazione del recettore LDL e aumentarne automaticamente la sua espressione. ANTICORPI MONOCLONALI Mecc. d’azione:interagiscono con la proteina PCSK9, nel torrente circolatorio ,impedendo il suo legame col recettore LDL Somministrazione :sottocute 1 o 2 volte al mese Emivita lunga: 3 settimane Profilo sicurezza e tollerabilta’ favorevoli Effetti: (---) LDL col fino al 70 %,Lp(a) fino a 32 %, non HDL col. fino al 60 % L’emivita di questi anticorpi monoclonali è piuttosto lunga. La somministrazione si fa una o due volte massimo al mese, in quanto l’emivita è di circa tre settimane. Il profilo di sicurezza e la tollerabilità sono favorevoli, anche se non esistono ancora i trial clinici di lunga durata. Vengono quindi indicati soltanto nelle forme appunto di ipercolesterolemia familiare, quando abbiamo uno score superiore o uguale ad 8 oppure abbiamo una diagnosi molecolare di ipercolesterolemia familiare. DOMANDA STUDENTE: ma in questo caso si usa comunque prima la statina e l’ezetimibe o si parte direttamente così? RISPOSTA: no, si possono utilizzare anche direttamente questi qui, perché il rischio cardiovascolare è talmente alto che se c’è la diagnosi possono esserci le indicazioni. Oppure possono essere utilizzati in alternativa in pazienti che usano dosaggi alti di statine, in associazione, in cui non vengono raggiunti i target terapeutici. 27 Questi sono gli anticorpi monoclonali. Quello che T her apeuti c A ppr oaches T ar get i ng PC SK 9 viene utilizzato attualmente è quello dell’Amgen, che è stato recentemente introdotto in clinica. Tuttavia stanno per essere introdotti anche altri tipi di farmaci molecolari, che sono in grado sempre di ridurre la sintesi della proteina, come gli small RNA interference. Essi si legano all’RNA messaggero della proteina e deviano la traduzione della proteina, inducendo la sua degradazione. Quindi fondamentalmente blocca la produzione stessa della proteina. E vol ocumab: Sviluppo Clinico • >2 5 .0 0 0 p z co n d iv e rsi liv e lli d i risc h io C V e co n d iv e rsi trattamenti ipolipemizzanti – M o n o t e r a p ia – Terapia c o m b i n a t a c o n st atine – I n t o ll e r a n z a a s tat in e – I per c olest erolem ia familiare e t e r o z i g o t e – P r e g r e s s a pat ologia C V ( p r e v e n z i o n e s e c o n d a r i a ; 2 2 . 5 0 0 paz ient i) L’anticorpo monoclonale di cui stiamo parlando, che è l’Evolocumab, è stato sperimentato su più di venticinquemila pazienti con diversi livelli di rischio cardiovascolare e in trattamento con diversi farmaci ipolipemizzanti. È stato utilizzato: - in monoterapia; - in terapia combinata con statine; - nell’intolleranza alle statine; - nell’ipercolesterolemia familiare eterozigote; quindi anche in quella eterozigote, se abbiamo il punteggio può essere utilizzato; - in prevenzione in caso di pregressa patologia cardiovascolare; Queste erano le caratteristiche di questo studio clinico. Tuttavia le indicazioni che abbiamo ancora oggi, ripeto, sono l’ipercolesterolemia familiare eterozigote od omozigote. 28 quelle per MIPOMERSEN diretto contro l’APO B epatica • Nuova classe di farmaci biologici: (ASO:oligonucleotidi anti senso) • Sono frammenti di RNA che favoriscono la degradazione dell’RNA messaggero della proteina bersaglio, riducendone la produzione,in questo caso dell’’APO B100 epatica, con conseguente riduzione delle lipoproteine aterogene che contengono la suddetta APO B Mipomersen: Novel First -in-Class Treatment Antisense mechanism of action A n Antisense Oligonucleotide (ASO) blocks the m R N A translation into protein, therefore blocking the protein synthesis Questo invece è quello che dicevo prima: sono una nuova classe di farmaci biologici. Sono oligonucleotidi anti senso, frammenti di RNA che favoriscono la degradazione dell’RNA messaggero della proteina bersaglio, riducendone la produzione, in questo caso non dell’PCSK9, ma dell’APOB100. Quindi automaticamente riduciamo il carico aterogeno, perché riduce la produzione delle proteine che hanno appunto una maggiore caratteristica aterogena. Ecco come funzionano. Ap o B - 10 0 as target Essential for the synthesis and transport of V L D L a n d L D L ð Plays a crucial role in lipid management Mipomersen Sottocute 200 mg 1 volta a settimana Conc.max in 3-4 h Emivita lunga:1-2 mesi Dopo 24 h meno del 4 % nelle urine In soggetti FH eterozigoti gia’ trattati con dose max di statine, riduce LDL col 28 %, Lpa 21 % e APO B 26 % Eventi avversi: reazioni locali e sintomi influenzali 29 Anche in questo caso il Mipomersen viene iniettato sottocute una volta alla settimana e nei soggetti con ipercolesterolemia familiare eterozigoti, già trattati con dosi massive di statine, si è visto che si riducono i livelli di colesterolo LDL del 28%, di lipoproteinaA del 21% e di APO B del 26%. Può dare reazioni locali o sintomi influenzali. Questi sono oligonucleotidi anti senso. L’RNA è molto più fragile rispetto ad una proteina, quindi si degrada molto più rapidamente. LOMITAPIDE • E’ una piccola molecola sintetica somministrata per os che inibisce la MTP (proteina di trasferimento microsomiale dei trigliceridi) che si trova nell’intestino e nel fegato; in tal modo inibisce il trasferimento dei TG sull’APO B con conseguente • soprattutto del col. VLDL(79 %),col.LDL (51 %),APO B (56 %),Lip (a) 15 %E Treatment Algoritm ACT: Assemble lipid panel and coronary heart disease risk factors Calculate risk status and goals Treat to Goals 30 La LOMITAPIDE invece è una piccola molecola sintetica che viene somministrata per via orale e che impedisce invece la proteina di trasferimento microsomiale dei trigliceridi (MTP), la quale si trova nell’intestino e nel fegato. Quindi automaticamente blocca il trasferimento dei trigliceridi sull’APO B, con conseguente riduzione dei livelli di trigliceridi. Quindi fondamentalmente blocca la sintesi del colesterolo VLDL. Come bisogna trattare i pazienti con le dislipidemie? Lo possiamo riassumere in questi tre brevi concetti: - assemblare il pannello lipidico, cioè il profilo lipidico, il fenotipi di ciascun paziente, con i fattori di rischio di malattia coronarica; - calcolare il rischio e di conseguenza l’obiettivo terapeutico; - scegliere i Treat to Goals, la terapia con la quale si devono raggiungere gli obiettivi terapeutici. Come si assembla. Assemble Lipid panel: • Total cholesterol • TG • HDL-c • Calculation of LDL-c Risk Factors: Hypertension (>140/90) or under medication Family history of premature CHD Cigarette use Age Metabolic status (Obesity, IR) Presence of CHD or CHD equivalents: Diabetes, PAD, symptomatic carotid disease, abdominal aorta aneurysm, 10 year risk>20% Calculate 70 100 Il pannello lipidico sapete com’è costituito: colesterolo totale; trigliceridi; HDL; Il calcolo del terzo colesterolo, cioè l’LDL. I fattori di rischio li conoscete: Ipertensione; Storia familiare; Tabagismo; Età; Stato metabolico (obesità e/o insulino resistenza) Presenza di coronary heart disease o di equivalenti, quali il diabete; Presenza di peripheral arterial disease, di malattia carotidea sintomatica, o di aneurisma dell’aorta addominale o di un rischio cardiovascolare, a 10 anni superiore al 20%. Quindi si calcola il rischio e di vede qual è l’obiettivo che bisogna raggiungere. Qui ho apportato alcune modifiche, perché rispetto a questo grafico sono state più recentemente modificate. Come vedete, quei soggetti che hanno un rischio cardiovascolare alto, cioè soggetti che hanno già una storia, una coronary heart disease, oppure hanno un equivalente, cioè il diabete, o due fattori di rischio o un rischio calcolato superiore ai 20 anni il target deve essere di 70 mg/dl di colesterolo LDL. E naturalmente il target di riduce a mano a mano che abbiamo un rischio relativamente più basso. Come si calcola il rischio? Si calcola con delle tabelle, per calcolare lo score. 31 In Italia invece si utilizzano le carte del progetto “cuore”, che sono fondamentalmente le carte dello score di rischio europeo modificate per la popolazione italiana, in base alle sue caratteristiche. Come funzionano queste tabelle? Come vedete, sono differenziate per sesso, tabagismo e colesterolo. In questo caso vengono riportate in ascissa i livelli di colesterolo ed incrociate con i livelli di pressione arteriosa. Quindi, anche in base all’età, aumentano i livelli di colesterolo e si incrociano con i livelli di pressione arteriosa. Quindi più alti saranno i livelli di colesterolo, più alti saranno i livelli di pressione, maggiore sarà il rischio cardiovascolare relativo. Quindi se finisce nel rosso il rischio a 10 anni è superiore al 15%. Come vedete il calcolo del rischio non dipende soltanto dai livelli di colesterolo, si può avere anche un soggetto che ha teoricamente livelli di colesterolo considerati normali, ma altri fattori di rischio, quali l’ipertensione, che lo portano comunque ad avere un rischio elevato. Quindi in questo caso si può raggiungere un obiettivo terapeutico stringente, che dovete raggiungere o con modificazioni dello stile di vita, o se questo è insufficiente con l’introduzione di una farmacoterapia. Ripetendo, gli obiettivi terapeutici che dovete raggiungere non sono assoluti, ma sono relativi al campo del rischio cardiovascolare e quindi ai target terapeutici che dovete raggiungere, sia in senso assoluto, come vi ho fatto vedere, ma anche relativo, perché naturalmente ci sono soggetti che hanno quadri fenotipici piuttosto importanti, in cui è quasi impossibile raggiungere i classici target terapeutici in senso assoluto, quelli per esempio di una ipercolesterolemia familiare, ma che comunque con una riduzione del 30-40% comportano comunque una riduzione significativa del rischio di sviluppare una coronary heart disease. Come vedete, in base al rischio cardiovascolare calcolato, in base al punteggio, si possono idenficare le varie classi di rischio, alle quali poi corrispondono i diversi interventi terapeutici. Soggetti a basso rischio, con un punteggio inferiore ad 1, se i livelli di colesterolo sono normali, sotto i 70 mg/dl o fra i 70 ed i 100 mg/dl, non c’è bisogno di alcun tipo di intervento. Se abbiamo livelli fra i 100 ed i 150 mg/dl sono indicate le modificazioni dello stile di vita. Se i livelli sono superiori ai 190 mg/dl allora sono necessarie le modificazioni dello stile di vita o considerare i farmaci. Naturalmente il tipo di trattamento aumenta a seconda dell’obiettivo che noi dobbiamo raggiungere. Quindi questo è il treat to goal. Ripetendo: assemblare, mettere insieme il profilo lipidico con tutti gli altri fattori di rischio; calcolare il rischio cardiovascolare e trovare qual è il vostro obiettivo, target terapeutico; e quindi utilizzare questa strategia terapeutica per raggiungere il vostro target. 32 Trattamento: Considerare la terapia più Treat appropriata: life style modification, le statine, i fibrati o l’Ezetimibe, e nuovamente l’ultima generazione gli Consider appropiate therapy: TLC, statins, fibrate, Ezetimibe anticorpi monoclonali, gli inibitori del Combination of Drugs to meet goals PCSK9 e spero successivamente altri farmaci che hanno un’azione molecolare Treatment of other risk factors in grado di bloccare sia la PCSK9 che l’espressione dell’APOB 100; Considerare la combinazione di più farmaci per raggiungere i target terapeutici, ma anche per ridurre la possibilità di effetti collaterali; - Il trattamento degli altri fattori di rischio, quindi per il diabete, per l’ipertensione arteriosa, naturalmente eliminazione del tabagismo se presente e così via. Qui ci sono diversi casi clinici, che potrete vedere tranquillamente da soli. (Slide saltate) Altre valutazioni effe uate sul paz. Flow Mediated Dilation (FMD): 16,72 % Intima Media Thickness (IMT): 0,82 mm (presenza di placche ad entrambi I bulbi carotidei, sinistra: stenosi 23,6% , destra: stenosi 34% ) Ecografia tendine di Achille: spessore: 14,5 mm (v.n. < 5 mm) 33 E poi ci sono le varie diagnosi differenziali. Come potete distinguere le varie forme di ipercolesterolemia in base ai diversi quadri clinici. Diagnosi Differenziale: - Ipercolesterolemia Familiare (FH) - Ipercolesterolemia Familiare Poligenica - Dislipidemia Familiare Combinata (FCH) - Ipercolesterolemia Secondaria Escluse le ipercolesterolemie secondarie, I parametri da valutare per giungere ad una diagnosi sono: Ipercolesterolemie Secondarie: - Livelli della Ipercolesterolemia - Livelli di ipertrigliceridemia se associati - Ipotiroidismo - Epoca di insorgenza - Insufficienza Renale - Presenza di arco corneale - Presenza di depositi di lipidici cutanei/tendinei -familiarità dell’ipercolesterolemia/trigliceridemia - Diabete - familiarità per eventi cardiaci precoci - Farmaci - tipologia dell’ereditarietà della dislipidemia - situazione cardiovascolare: tipologia delle - altre…. lesioni vascolari presenti Dislipidemia Familiare Combinata (FCH): Ipercolesterolemia Familiare Poligenica: -Ereditarietà Multigenica-Fenotipo variabile nel paz e nei fam. -Presenza di almeno un familiare di 1 grado con un fenotipo lipoproteico differente da quello del paz. - ereditarietà multigenica -Familiarita’ per MV precoce e/o segni di aterosclerosi carotid. - insorgenza dopo i 40 anni o post-menopausa -Assenza di diabete Mellito 2 e di obesita’ - ipercolester.modesta(LDLC130-160mg%ml) -Presenza di ipercolest. Modesta(LDL-C>160 e/oTG>200) - non xantomi tendinei -Aumento diagnostico del liv sierico APO B>130 mg%ml - non associata a malattia coronarica prematura - Presenza di striatosi epatica - insorgenza nella terza/quarta decade di vita - Buona risposta alla dieta -rari xantomi - Parziale risposta alla dietoterapia 34 Ipercolesterolemia Familiare (FH) Diagnosi di FH E’ la più importante dislipidemia genetica. Ereditarietà autosomica dominante. • diagnosi clinica ( score MEDPED) caratterizata da un alto rischio cardiovascolare specialmente a livello coronarico. (Make Early Diagnosis to Prevet Early Deaths) Diagnosi precoce di pazienti FH è cruciale per individuare pazienti ad alto rischio cardiovascolare • diagnosi molecolare score MEDPED (Make Early Diagnosis to Prevent Early Deaths) SCORE STORI A FAMI LI ARE 1. Parenti di 1 grado con CHD prematura(<55 ANNI uomini,<60 ANNI donne ) 2. Parenti di 1 grado con LDL colesterolo >_310mg%ml (o >95 % percentile del Paese) 3. Presenza di xantomi tendinei e/o arco corneale in parenti di 1 grado 4. Bambini < 18 anni con LDL col. >_230 mg % ml ( o > 95 % percentile del Paese) 1 2 2 2 STORI A CLI NI CA 1. Presenza di malattia coronarica prematura 2. Presenza di malattia cerebrovascoalre o periferica prematura ESAM E OBI ETTI VO 2 1 1. Xantomi 2. Arco corneale ESAME FI SI CO 1. Xantomi 2. Arco Corneale in soggetto <45 anni 6 2 score 6 2 ESAMI DI LABORATORI O 1. Colesterol-LDL > 320 mg%ml 2. Colesterol-LDL 250-319 mg%ml 3. Colesterol-LDL 193-249 mg%ml 4. Colesterol-LDL 155-192 mg%ml ANALI SI DEL DNA Mutazione causativa nei geni 8 5 3 1 8 DI AGNOSI Di FH 1. Sicura 2. Probabile 3. Possibile ESAMI DI LABORATORIO 1. Cholesterol-LDL 2. Cholesterol-LDL 3. Cholesterol-LDL 4. Cholesterol-LDL > 320 mg/dL 250-319 mg/dL 193-249 mg/dL 155-192 mg/dL >8 punti 6-8 punti 3-5 punti score APPROCCI O SUGGERI TO 8 5 3 1 Intima Media Thickness (IMT) ogni anno Flow Mediated Dilatation (FMD) ogni anno ECG da sforzo ogni anno od in relazione alle condizioni cliniche del paziente Xantomi tendinei (misurazione ecografica) ogni anno 35 Altre valutazioni Terapia Livelli plasmatici di colesterolo HDL Livelli plasmatici di Lpa Fumo LDL-cholesterol target: < 70 mg/ dl Fattori di rischio protrombotico per controllare la progressione cardiovascolare Tipo di alimentazione Associazione con altri disordini metabolici LDL-cholesterol target: < 70 mg/dl Simvastatina 60mg + ezetimibe 10 mg Atorvastatina 80 mg +/- ezetimibe 10 mg Rosuvastatina 40 mg +/- ezetimibe 10 mg Uso di statine + / - ezetimibe possono ridurre il colesterolo LDL > 50% Analisi di laboratorio alla prima visita (in terapia con atorvastatina 40 mg/die) Col. Tot. Col. HDL 287 mg/dL 46 mg/dL Trigliceridi Col LDL Paziente n°1 ALT 42 UI/L AST 34 UI/L GGT 36 UI/L CPK 115 UI/L Glicemia Acido Urico Creatinina ApoA1 ApoB 36 76 mg/dL 226 mg/dL 109 mg/dL 6.1 mg/dL 0.6 mg/dL 134 mg/dl 158 mg/dl Altre valutazioni MEDPED score: Flow Mediated Dilation (FMD): 16,72 % Intima Media Thickness (IMT): 0,82 mm = 18 (presenza di placche ad entrambi I bulbi carotidei, sinistra: stenosi 25% , destra: stenosi 30% ) Ecografia tendine di Achille: spessore: 14,5 mm (v.n. < 5 mm) TraHamento: Diagnosi Clinica: Ipercolesterolemia Familiare (FH). Rosuvastatina 40 mg/day - Ezetimibe 10 mg/day - aspirinetta 100 mg/die - Diagnosi molecolare: Splicing in LDLR c.2140+5 G>A Analisi di laboratorio dopo terapia: Col. Tot. mg/d Col. HDL 56 Trigliceridemia L mg/dL Col LDL 131 mg/dL AST 38 UI/L GGT 33 UI/L Glicemia 45 UI/L 165mg/dL UI/L 100 Acido Urico 5.2 mg/dL Creatinina 0.8 mg/dL ApoA1 ApoB Flow Mediated Dilatation: 18,45 % (precedente 16,72 %) 84 mg/dL ALT CPK Risultati Clinici dopo 2 anni di terapia, anche senza raggiungimento target 208 Intima Media Thickness (IMT): 0,84 mm (precedente 0.82 mm) (conferma della stessa entita’ delle placche ad entrambi i bulbi carotidei: a sinistra stenosi del 25% , a destra stenosi del 30% ) Spessore tendine di Achille: 11,5 mm (precedente: 14,5mm) ECG da sforzo: nessuna variazione. 139 mg/dl 119 mg/dl 37
