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Dislipidemie Riassunto

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Medicina interna (prof. Ciccarelli)
14/03/2018
Sarina Varacalli
Assunta Di Domenico
MDI - Dislipidemie - prof. Ciccarelli
22/03/2017
Allora l'argomento che trattiamo oggi è quello delle dislipidemia, o meglio delle condizioni di
alterazione del metabolismo dei lipidi. Le lipoproteine sono dei complessi proteici e grassi
che vengono differenziati in base alla loro differente mobilità elettroforetica, quindi si
separano
fondamentalmente in un
gradiente elettrico in
base alla carica che
hanno che é data dal
quantitativo di proteine
che le caratterizzano,
essendo costituite da
una
parte
lipidica
principalmente
di
trigliceridi
e
colesterolo ed una parte proteica. In base al quantitativo di grassi che sono presenti
possono essere differenziati in lipoproteine a bassissima densità di cui sono caratteristici i
chilomicroni e le VLDL, in LDL e in HDL che hanno delle composizioni differenti. I
chilomicroni e le VLDL sono costituiti soprattutto da trigliceridi, sono simili per quanto
riguarda la densità ma si differenziano per la loro origine e per la loro formazione. I
chilomicroni si formano a livello intestinale, le VLDL si formano a livello epatico. E abbiamo
anche una differenza dal punto di vista qualitativo, cioè il tipo di apoproteine che sono
presenti: Apo-I, Apo-IV, B-48 per quanto riguarda i chilomicroni; e ApoB100 in particolar
modo per quando riguarda le VLDL, che approfondiremo nel corso della lezione. Dalle VLDL
originano poi le LDL che si formano quando le VLDL perdono soprattutto il loro contenuto
di acidi grassi esterificati, cioé quella componente di trigliceridi, poiché i trigliceridi vengono
scissi e vengono forniti ai vari organi e tessuti per il loro funzionamento e il loro metabolismo.
Di conseguenza, la componente di colesterolo é maggiore e diventano LDL.
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Poi esiste un'altra lipoproteina importantissima ad alta densità, l’ HDL, che ha origine
sempre a livello epatico. Le HDL svolgono una funzione fondamentale per quanto riguarda
la rimozione dei grassi e del colestorolo dai vari organi e tessuti, con funzione protettiva
importante per quanto riguarda il benessere e la salute dei vari organi, soprattutto per
quanto riguarda il calcolo del
rischio cardiovascolare. La slide a
destra riassume quanto detto,
come nascono le varie
lipoproteine ed in particolar
modo qui ci si focalizza sui
chilomicroni. Vedete che si
formano a livello intestinale e
sono costituiti soprattutto da
ApoB48 ed ApoA. Nel loro
tragitto verso i vari tessuti
extraepatici
per
poter
immagazzinare
i
vari
trigliceridi si arricchiscono di
altre componenti, che sono
cedute
fondamentalmente
dalle HDL: le ApoC e le ApoE.
Esse sono fondamentali come
ABCA1: ATP-binding cassette transporter (member 1 of human
transporter sub-family ABCA), also known as the cholesterol efflux
cofattori
per
essere
regulatory protein (CERP)
riconosciute dalle lipoproteine
ABCG1: ATP-binding cassette sub-family G member 1
nei vasi e poi consentire
l'immagazzinamento, lo storage, dei trigliceridi nei vari organi e tessuti. Una volta che
perdono la loro componente di trigliceridi, i chilomicroni diventano dei residui (Remnants)
che rientrano nel circolo verso il fegato dove, poiché hanno una ricca componente di
colesterolo, il colesterolo viene accumulato a livello epatico attraverso le ApoB48 e le ApoE,
L'ApoB48 viene introdotto a livello intestinale mentre l'ApoE viene donato successivamente
da parte delle HDL; quindi l'ApoE origina dal fegato e torna nuovamente verso il fegato.
L'immagine a destra é un pò più complessa ma si focalizza sul ruolo centrale delle HDL nel
circolo delle varie lipoproteine. Abbiamo già detto che l'intestino é dove si formano i
chilomicroni, invece a livello epatico si formano le VLDL. Esse nascono con le ApoB100, e
poi perdendo le varie componenti di trigliceridi si trasformano in LDL. Le LDL poi, per mezzo
delle ApoB100, vengono riconosciute dai vari tessuti extraepatici, quindi dalle cellule
periferiche sia dei diversi tessuti che a livello vascolare, nonché da cellule come i monocitimacrofagi, che poi vedremo nella lezione sull'aterosclerosi, che determinano delle
modificazioni che portano alla formazione delle cosiddette "foam cells", cellule spugnose.
Le HDL invece fanno praticamente l'inverso: raccolgono attraverso l'azione delle LCAT gli
accumuli di grassi e di colesterolo dai vari organi e tessuti, comprese dalle scavenger cells,
che sono appunto cellule che raccolgono il colesterolo. Quindi svolgono questa funzione
inversa che é protettiva e quindi prevengono o anche riportano indietro le cellule
infiammatorie. Altra cosa da dire riguardante le HDL è che non nascono direttamente come
lipoproteine a livello epatico, ma vengono secrete le apoproteine, in particolar modo come
detto prima l'ApoA1, la quale per non essere degradata ed eliminata a livello renale viene
protetta dai vari acidi grassi e colesterolo. Quindi la sua capacità di raccogliere deriva
proprio dalla necessità di proteggere questa apoproteina fondamentale dalla sua successiva
degradazione. Come avviene praticamente? Vedete ApoA1 nella NascentHDL e
l'accumulo avviene attraverso un particolare enzima: LCAT, che ha appunto la funzione di
trasferire il colesterolo dalle diverse lipoproteine, sia dalle VLDL che dalle LDL, che é
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HDL metabolism
possibile trovare anche a livello dei vari tessuti extraepatici. Un altro enzima fondamentale
che regola la formazione delle HDL è la ABCA1, nota anche come proteina regolatrice
dell'efflusso di colesterolo.
Allora, perché vi ho riassunto le varie lipoproteine? Perchè nella patologia, soprattutto
aterosclerotica quindi nel danno endoteliale e poi ovviamente nel danno della malattia
atersoclerotica, noi abbiamo alcuni
pattern e fenotipi che sono proaterogeni
e
che
derivano
dall'alterazione
di
queste
lipoproteine. Una di queste, che poi
vedremo meglio nella lezione
sull'aterosclerosi, è quella delle LDL
ossidate che hanno un forte potere
aterogeno. Un altro concetto che
devo introdurre é quello del carico
aterosclerotico o anche del potere
aterogeno, che può essere calcolato
in diversi modi, ed ogni soggetto può
avere un diverso tipo di fenotipo. Per
fare un esempio generale, uno dei parametri che noi possiamo utilizzare in clinica é il
rapporto tra l'ApoA1 e l'ApoB100 che ci da il rapporto tra le HDL e le ApoB100, quindi quelle
che raccolgono il colesterolo rispetto a quelle lo fanno invece depositare nei diversi organi
e tessuti. Un altro indicatore del fenotipo che possiamo riscontrare in clinica é quello
dell'accumulo e della formazione delle LDLossidasi, le quali:
- hanno un aumentato potere di uptake, di captazione, da parte dei macrofagi portando ad
una arricchimento di esteri del colesterolo;
- hanno funzioni chemiotattiche nei confronti di monociti;
-inibiscono la migrazione dei macrofagi tissutali e quindi ne favoriscono il loro accumulo a
livello tissutale;
- sono citotossiche;
- alterano l'espressione genica delle cellule vicine attraverso l'induzione di fattori
chemiotattici, come l'MCP1 (ossia il Monocyte Chemoattractant Protein) che induce esso
stesso la formazione di citochine che richiamano i monociti, che quando si trasferiscono a
livello tissutale diventano macrofagi;
- sono immunogeniche e possono indurre la formazione di autoanticorpi;
- alterano le vie della coagulazione con funzione protrombotica ed inibiscono la fibrinolisi;
- alterano le risposte vasomotorie della arterie coronarie.
Quindi esse determinano ciò che noi definiamo disfunzione endoteliale, che classicamente
viene definita come l'alterata capacità dell'endotelio di produrre ossido nitrico, che ha tutta
una serie di azioni protettive nei confronti dell'endotelio e dei vasi in generale.
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Questo non é l'unico fenotipo proaterogenico
che noi ritroviamo in clinica, ci sono diversi
fenotipi che hanno un elevato carico
aterogenico. Un altro é quello della formazione
delle cosiddette Small Dense LDL: si tratta di
LDL piccole e dense le quali:
- hanno un aumentata suscettibilità nei confronti
dell'ossidazione e sono quindi ancora più pronte
a trasformarsi in Oxydized LDL;
- hanno una ridotta affinità per il recettore delle
LDL, il che significa che vengono meno captate
da parte del fegato, e quindi si accumulano più
facilmente in circolo e più facilmente si
accumulano a livello dei diversi tessuti;
- si associano con un aumentato livello di
remnants delle VLDL e con bassi livelli di HDL.
Altro fenotipo che si può riscontrare é quello di
bassi livelli di HDL, questo fenotipo ha un
elevato potere aterogenico per le ragioni dette
prima:
-HDL promuove il trasporto inverso del
colesterolo;
-rimuove i vari remnants di VLDL e chilomicroni;
-stimola la produzione delle prostacicline, che sono altri fattori protettivi nei confronti
dell'endotelio e dei vasi in generale;
-protegge le LDL dall'ossidazione;
-ha proprietà antiinfiammatorie;
-inibisce l'adesione cellulare a livello endoteliale;
-bassi livelli di HDL sono un marker di alterazioni aterogeniche anche in presenza di altre
classi di lipoproteine, cioé non necessariamente questi fenotipi li trovate singoli ma molto
spesso tendono ad associarsi tra di loro.
Un altro fenotipo é l'eccesso di lipoproteina A. In
questa diapositiva sono riassunti in percentuali i
pazienti che hanno avuto una cardiopatia ischemica
in età giovanile, cioè prima dei 60 anni. E come
vedete questi sono i vari fenotipi che sono
responsabili dell'insorgenza precoce di malattia
aterosclerotica coronarica. Al primo posto c'è un
eccesso di lipoproteina A, poi ipertrigliceridemia con
bassi livelli di HDL, oppure iperlipidemia combinata
con bassi livelli di HDL-c, un elevazione singola di
Apo-B o abbassamento di HDL, e cosi via.
Quindi esistono nella popolazione una serie di
fenotipi che predispongono verso l'aterosclerosi
precoce, e quindi nella popolazione possiamo
riscontrare soggetti che in età inferiore ai 60 anni
hanno una malattia aterosclerotica legata ad uno di
questi fenotipi.
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Lipoprotein Cholesterol, Apolipoprotein A-I
and B and Lipoprotein (a)
Abnormalities in Men With Premature
Coronary Artery Disease
Questo vi riassume
quanto vi ho già
detto.
Classificazione delle dislipidemie
Questa é una classificazione di diversi Classification based on electrophoretic mobility
anni fa, é la classificazione di
Fredrickson. Questa classificazione
oggi non viene più utilizzata però
inquadra i vari fenotipi che noi
possiamo riscontrare. Non viene più
utilizzata perché é una classificazione
semplicistica, perché nella maggior
parte delle situazioni non ritroviamo
una singola modificazione ma una
combinazione di diversi fenotipi.
Quindi combinazione di aumento di
IDL con VLDL, e noi in genere al
quadro clinico laboratoristico li definiamo come ipercolesterolemia, ipertrigliceridemia,
dislipidemia mista e cosi via, che poi possono essere dovute sia a cause genetiche primitive
che non. In generale, questa classificazione si basava sulla mobilità elettroforetica delle
varie lipoproteine, quindi possiamo avere un fenotipo di tipo I in cui c'è un aumento
prevalente dei chilomicroni e qui poi corrisponde un quadro lipidico principale, prevalente, a
seconda del tipo di lipide che viene trasportato. Quindi tipo I chilomicroni, aumento
prevalente di trigliceridi; fenotipo di tipo II dove c'è un aumento delle LDL in cui c'è un
aumento soprattutto del colesterolo; e cosi via. Era relativamente nutritiva come
classificazione.
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Oltre
a
questa,
generalmente
utilizziamo una classificazione di tipo
clinico.
Possiamo
parlare
di
ipercolesterolemia pura, la cui causa
più frequente é l'ipercolesterolemia
poligenica comune in cui ci sono diversi
fattori e diversi geni che possono
essere responsabili di questo tipo di
fenotipo;
possiamo
avere
un'ipercolesterolemia familiare sia in
forma omozigote che eterozigote;
l'ipertrigliceridemia pura; oppure, forma
piuttosto comune, l’ipertrigliceridemia
combinata
ossia
con
ipercolesterolemia. Ha una prevalenza
di 1 su 100 nella nostra popolazione,
un rischio elevato di cardiopatia
ischemica e può manifestarsi sia con
aumento isolato di trigliceridi che di LDL-colesterolo.
Classificazione Clinica
Le cause
-I disordini genetici.
Le cause di ipercolesterolemia con prevalente
aumento delle LDL, sono legate a queste
indicate nella diapositiva. (Legge tutta la slide)
Deficienza familiare della lipoproteina lipasi,
cioé
automaticamente
ad
una
ridotta
eliminazione catabolitica.
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Allora
partiamo
dalle
ipercolesterolemie, e dalle
cause
genetiche.
Beta
sitosterolemia
Dobbiamo tornare un pò
indietro
su
alcuni
meccanismi biologici che
Protease PCSK9
descrivono il metabolismo
ed il catabolismo delle
LDL,
soprattutto
alla
funzione del suo recettore.
Il recettore delle LDL va
incontro a tutta una serie di
modifiche
post
trascrizionali
che
ne
regolano sia la sua
Familial
espressione
sulla
Hypercholesterolemia
Familial defective ApoB100
superficie dell'epatocita sia
Garg A , and Simha V JCEM 2007;92:1581-1589
legato
alla
sua
degradazione. Vedete, il recettore delle LDL può essere espresso a livello della superficie
dell’epatocita in forma singola o associato a una proteasi che è PCKS9, responsabile della
sua degradazione; il recettore delle LDL va incontro, dunque, ad un continuo riciclo di
espressione e di internalizzazione del recettore stesso.
Alcuni recettori, una volta che vengono internalizzati nelle vescicole lisosomiali, possono
essere riespressi oppure vengono degradati: quelli che sono associati a PCSK9 vanno
incontro a degradazione riducendone l’ espressione sulla superficie epatocitaria.
Quando poi il colesterolo è libero dalle vescicole lisosomiali, viene esternalizzato attraverso
questi altri canali che sono la BCG5 e la BCG.
LDLRs undergo posttranslational processing in the endoplasmic reticulum and are then
transported to the cell membrane where they bind to LDL particles through specific interactio
with ApoB.
Altra funzione fondamentale è svolta dall’ApoB100, che è l’ apoproteina fondamentale delle
LDL, che viene riconosciuta dai recettori delle LDL, i quali consentono di internalizzarla.
Quindi, ricapitolando, le LDL, tramite l’ ApoB100, riconoscono il recettore delle LDL, che
viene internalizzato, il colesterolo viene liberato dalle vescicole lisosomiali e quindi può
essere estruso successivamente. Il recettore delle LDL a questo punto può essere sia
degradato, sia essere nuovamente espresso sulla superficie dell’epatocita per essere
riutilizzato.
Le alterazioni geniche che noi possiamo avere nelle ipercolesterolemie hanno nella
popolazione una frequenza differente.
Per esempio, nell’ipercolesterolemia familiare, una delle mutazioni più frequenti è quella
legata alla mutazione del recettore delle LDL oppure a mutazioni a carico dell’ApoB100, che
non riesce più a riconoscere il suo recettore, e quindi determina un accumulo di LDL. Quindi,
l’ipercolesterolemia familiare è legata al recettore delle LDL oppure a difetti dell’ApoB100.
Altre, meno frequenti, sono quelle della beta-sitostorolemia, in cui il colesterolo tende ad
accumularsi a livello epatocitario, senza poi essere espulso attraverso le proteine canale.
Altra mutazione genetica da considerare, piutosto rara (con funzione protettiva), riguarda la
proteasi PCSK9. Alcuni soggetti, con la mutazione di questa proteina che degrada il
recettore delle LDL, sono intensamente protetti nei confronti del carico aterogenico, perché
hanno una maggiore espressione del recettore delle LDL e questo meccanismo è alla base
di recenti terapie su ipercolesterolemia soprattutto su base familiare, cioè lo sviluppo di
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anticorpi monoclonali che sono in grado di bloccare PCSK9 ed aumentare l’espressione dei
recettori delle LDL sulla superficie degli epatociti.
L’ipercolesterolemia monogenica può
essere,quindi, dovuta a diversi tipi di
mutazioni, che possono coinvolgere
diversi livelli, quelle più frequenti sono
legate a mutazioni del recettore delle
LDL, poi ci sono quelle legate all’
ApoB100 e quelle legate alla PCSK9.
Un’ultima mutazione è quella legata
all’LDL RAP-1, che è la proteina che si
lega alla parte interna del recettore delle
LDL e che è responsabile della sua
internalizzazione ( non so se avete mai
sentito parlare di “overpit”, che sono
quelle che vanno a formare le vescicole che poi si fondono con il lisososma ). Quindi,
l’alterazione di questa proteina determina l’alterazione del meccanismo di ricircolo del
recettore delle LDL all’interno dell’epatocita.
Dal punto di vista clinico, come si presentano i pazienti con ipercolesterolemia?
Ameno la metà presenta i cosiddetti xantomi tendinei, xantelasmi e la formazione dell’arco
corneale, che in genere compaiono tra la quarta e la quinta decade di vita.
Gli omozigoti e gli eterozigoti hanno un amento di colesterolo LDL 5 volte più alto del
normale e sviluppano aterosclerosi severa già prima di vederla. Negli eterozigoti circa 400
mg/dl mentre negli omozigoti fino a 500 mg/dl.
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Altra causa di ipercolesterolemia è
l’iperlipidemia combinata familiare,
dove oltre all’aumento delle LDL
aumentano anche le VLDL. Dato che in
questi soggetti è spesso presente
insulino-reistenza
,
si
sviluppa
iperglicemia. Questa forma è più presente
rispetto all’ipercolesterolemia familiare e
da un punto di vista laboratoristico i livelli
di colesterolo difficilmente superano i 360
mg/dl e quindi molto più trattabile e
difficilmente si riesce a riscontrare
aterosclerosi prima dei 20 anni. Anche
questi soggetti presentano un marcato
aumento del rischio cardiovascolare.
Altro quadro clinico, sempre dovuto ad un
difetto genetico, è la disbetalipoproteinemia.
In questo caso il difetto è dovuto ad un’
alterazione dell’apolipoproteina E.
In genere l’ApoE2 viene definita come fenotipo
ApoE2 – ApoE2 , cioè in genere ha bisogno di
mutazioni di entrambi gli alleli per essere
mutata ( la maggior parte dei casi si presenta
in omozigosi).
Si
ha
sia
ipercolesterolemia
sia
ipertrigliceridemia, e quindi una forma
combinata, o un accumulo di remnants e
quindi un’ipercolesterolemia tra i 250-500 mg/
dl ). La mutazione più frequente è la sostituzione dell’arginina con la cistina in posizione
158. Tutto questo perché l’ApoE ha una funzione importante nel rimuovere i remnants.
Condizioni precipitanti sono l’obesità, l’eccesso calorico, l’abuso di alcool e l’ipotiroidismo.
Cause genetiche di ipertirgliceridemia
possono
essere
un’aumentata
secrezione di ApoB100, un’aumentata
produzione di trigliceridi, un’aumentata
espressione di ApoC3 o ApoC1 oppure
una deficienza della lipoproteina lipasi ,
con una ridotta rimozione dei vari
remnants.
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Altre cause genetiche sono quelle legate ai livelli
delle
HDL:
quella
più
comune
è
l’
ipoalfalipoproteinemia, in cui ci sono livelli di LDL al
di sotto del decimo percentile corretto per età e per
sesso. In genere la mutazione è quella che riguarda
la BCA1, o anche detta proteina A, enzima
responsabile del trasporto inverso del colesterolo
dalle VLDL o LDL alle HDL nascenti.
Come si può eseguire la diagnosi di ipercolesterolemia familiare? Ne esisitono due tipi:
Una è la diagnosi clinica ( Make Early
DIagnosis to Prevent Early Deaths ) e
l’altra è basata su una diagnosi
molecolare con cui si va a cercare la
mutazione del gene responsabile dell’
ipercolesterolemia.
Lo score MEDPED prevede un
punteggio basato sulla storia familiare,
storia clinica, esame fisico e
determinati esami di laboratorio. Si da
un punteggio e quando il punteggio è
superiore ad 8 la diagnosi è sicura.
D’altra parte se viene riscontrata una
diagnosi causativa nei geni si fa già
diagnosi
di
ipercolesterolemia
familiare. Questo è fondamentale per
quanto riguarda la descrizione degli
anticorpi monoclonali, in quanto la loro
prescrizione viene fatta quando si fa
diagnosi certa di ipercolesterolemia
familiare, ovvero quando il punteggio è
superiore ad 8 oppure quando si fa una diagnosi molecolare.
Perché trattiamo le ipercolesterolemie o meglio le dislipidemie?
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- Per il concetto che abbiamo detto
prima, e cioè di carico aterosclerotico;
- Perché in assenza di terapia, anche
in eterozigosi, avremo patologie
cardiovascolari prima dei 55 anni nei
maschi e prima dei 60 anni nelle
femmine;
- La maggior parte di questi necessita
della riduzione di oltre il 50% del
colesterolo LDL e riceve dosi
inadeguate per raggiungere il target;
- La maggior parte dei medici non
titola la statina, nonostante l’LDL non
sia a target.
Dobbiamo considerare, quindi, la riduzione di colesterolo sia in senso assoluto per
quanto riguarda il calcolo del rischio cardiovascolare sia per da un punto di vista relativo
in quanto c’è bisogno di ridurre di almeno il 50% rispetto ai suoi valori basali e questo
viene fatto soltanto titolando i livelli di statina o di altri farmaci che possono essere
utilizzati per raggiungere il cosiddetto target terapeutico.
Per esempio, il target del colesterolo nei
soggetti con ipercolesterolemia familiare in
soggetti con età inferiore ai 14 anni devono
essere minori di 135 mg/ml. Negli adulti
inferiori ai 100, e nei soggetti che hanno già
un danno, o che è stata riscontrata
un’aterosclerosi subclinica (riscontro di
placche aterosclerotiche ), il target deve
essere ancora più basso perché c’è già un
danno al livello vascolare e quindi minore di
70 mg/ml.
Bisogna sempre ricordare che una
riduzione dell’ LDL del 39% comporta una
riduzione del 22% della mortalità cardiovascolare e del 12% della mortalità totale.
Quindi parliamo sia di un valore assoluto che di un valore percentuale, in quanto una
riduzione dei livelli basali comporta una riduzione del rischio cardiovascolare.
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L’ipercolesterolemia familiare viene
trattata nei soggetti con meno di 14 anni
con le statine e con altri farmaci ( vedi
slide ) e negli adulti e nei bambini con
età maggiore di 14 anni si tendono ad
utilizzare le statine ad alto dosaggio.
Abbiamo appena accennato della lipoproteina A:
- esso è un fattore di rischio
cardiovascolare indipendente dagli altri
tradizionali perché fuoriesce un po’ dai
fenotipi dei quali abbiamo parlato
finora;
- Si forma nel fegato e nell’intestino
dal colesterolo LDL, ed è fortemente
aterogena;
- Inibisce la fibrinolisi competendo col
plasminogeno per il legame con la
fibrina.
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I livelli plasmatici di lipoproteina A sono
geneticamente determinati dal gene della
lipoproteina A ( Lpa ).
In particolare sono presenti due varianti e
sono
associate
all’aumento
della
lipoproteina A sierica.
Almeno una persona su 6 è portatrice di
una di queste due varianti ed ha un rischio
doppio di infarto rispetto ai soggetti con
genotipo normale.
Non esiste una terapia specifica per questo tipo di rischi e ci sono quindi interventi di tipo
dietetico:
- riduzione degli acidi grassi saturi,
controllare dose di carboidrati ed
alcol, assicurare adeguata dose di
vitamine idrosolubili del complesso
B;
- introdurre dosi generose di fibra
alimentare, la quale essendo
idrosolubile, controlla il picco
glicemico, insulinemico, lipidemico
postprandiale. Infatti molto spesso i
soggetti che hanno un aumento di
lipoproteina A si associano ad
insulino-resistenza ed intolleranza
glucidica.
In pratica, da un punto di vista
fisiopatologico, le lipoproteine A,
sfuggono al normale meccanismo di
reuptake del colesterolo da parte
delle HDL, per cui il cosiddetto terzo
colesterolo anziché essere trasferito
alla lipoproteina HDL passa alla
lipoproteina A, che quindi non riporta
nuovamente il colesterolo a livello
epatico.
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Non esistono terapie specifiche:
- I fibrati e le resine hanno fornito
risultati modesti o nulli, le statine risultati
discordanti.
- Un’opzione alternativa è l’uso dell’ LCarnitina, che può essere assunta
normalmente attraverso il cibo.
Abbiamo parlato di cause primitive di
dislipidemie, genetiche, ma abbiamo
anche cause secondarie che possono
essere riassunte da questa regola, la
regola delle 4D (dieta, farmaci,
disordini del metabolismo e altre
patologie concomitanti).
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In questa tabella sono riassunte alcune di queste cose, per esempio in una dieta con
eccessivo introito di acidi grassi saturi o eccessivo introito calorico, avremo un aumento del
colesterolo (LDL) ,oppure, con l’utilizzo di alcuni farmaci come i diuretici, il rosiglitazone, i
fibrati, oppure, ancora in una sindrome nefrotica; in una dieta, invece, che comporta
aumento di peso, assunzione di alcool e consumo elevato di zuccheri, avremo un aumento
sia dei trigliceridi che del colesterolo (VLDL); in una dieta a basso contenuto di grassi
avremo un aumento delle HDL e, infine, avremo una sindrome chilomicronica in una dieta
ricca di grassi associata a
consumo di alcool, oppure,
all’utilizzo di farmaci come i
glucocorticoidi.
(Riassume un po’ la tabella)
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Passiamo, ora, all’approccio terapeutico, che si basa su tre cardini:
-la dieta
-l’esercizio fisico
-utilizzo di farmaci ipolipidemizzanti
Per quanto riguarda la strategia conservativa, si basa
principalmente sulle modifiche dello stile di vita. Ridurre
l’introduzione di alimenti che aumentano i livelli di LDL,
quindi, gli acidi grassi saturi (<7% delle calorie
introdotte), aumentare la quota degli acidi grassi insaturi
e, nel complesso, aggiustare l’introito di calorie in base
all’attività fisica svolta. Naturalmente l’attività fisica,
consiste di uno sforzo moderato con un dispendio
energetico di almeno 200Kcal die.
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Queste
sono
le
raccomandazioni, per quanto
riguarda i vari acidi grassi che
devono essere assunti con la
dieta:
-gli a. grassi insaturi devono
essere superiori al 10% del
metabolismo totale
-gli a. grassi monoinsaturi
devono essere superiori al 20%
delle calorie totali
-i grassi totali devono essere tra
il 25-35% max delle calorie totali
-i carboidrati devono essere tra
il 50-60% delle calorie totali
-le fibre, assunte, devono
essere tra i 20-30 gr al giorno
-le
proteine,
approssimativamente, il 15% delle calorie totali
Passiamo, ora, ai farmaci. Abbiamo a
disposizione diverse categorie di farmaci che
possono essere utilizzati.
Gli inibitori della HMG-Co reduttasi (statine),
enzima limitante della sintesi del colesterolo;
i sequestranti gli acidi biliari che agiscono sul
circolo
enteroepatico;
inibitori
dell’assorbimento del colesterolo; la niacina,
che ora non è più utilizzata, per via degli
effetti collaterali; i fibrati.
Come agiscono, allora gli inibitori della HMGCo reduttasi?
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Inibiscono l’attività di questo
enzima,
e
quindi,
automaticamente,
per
meccanismo di compensazione,
portano ad un aumento della
trascrizione dei recettori LDL,
ridotta secrezione di LDL epatico e
maggiore clearance del VLDL con
riduzione della trigliceridemia.
Le statine vengono divise
in prima e seconda generazione.
Le statine di prima generazione
sono provastatina, fluvostatina,
lovostatina
e
simvastatina,
mentre quelle di seconda
generazione sono atorvastatina
e rosuvastatina.
Possiedono
capacità
differenti e usate a dosaggi
differenti hanno un ruolo nella
riduzione,
in
differenti
percentuali, di colesterolo e LDL.
L’atorvastatina, ha anche, un
ruolo
nell’aumento
del
colesterolo HDL. In generale,
però non abbiamo farmaci che
aumentano i livelli di colesterolo HDL, solo l’esercizio fisico e un corretto stile di vita, con
l’utilizzo di a. grassi insaturi può
comportarne l’aumento. La terapia
combinata ha un effetto di
potenziamento nella riduzione del
colesterolo LDL, come ad esempio
l’ezetimibe.
18
Gli effetti collaterali delle statine
sono: l’epatotossicità, le miopatie e non
possono essere utilizzate in gravidanza
per la loro sospetta teratogenicità. Effetti
minori sono la dispepsia e possono
provocare dei rush cutanei eczematosi.
I sequestranti degli acidi
biliari, invece, agiscono, andando a
bloccare il circolo enteroepatico del
colesterolo, anche in questo caso,
similmente alle statine, essendoci
una ridotto apporto di colesterolo
LDL, aumenta l’espressione dei
recettori per l’LDL e aumenta
l’attività della HMG-Co reduttasi.
Però, hanno un effetto positivo sul
controllo del diabete, specie nel
diabete di tipo II, perché inibiscono
anche
l’assorbimento
dei
carboidrati
e
probabilmente
influenzano i geni convolti nella
gluco-neogenesi e nella glicogenosintesi
Effetti collaterali: costipazione, gonfiore e bruciore.
Gli inibitori dell’assorbimento
del colesterolo, invece, agiscono a
livello intestinale su una proteina
particolare che è la niemman-pick like1, la molecola responsabile è
l’ezetimibe, che riduce, appunto,
l’assorbimento
intestinale
del
colesterolo e ne facilita l’eliminazione
nelle vie biliari. E’ un farmaco ben
tollerato e da pochi effetti collaterali,
talvolta è utilizzato in alternativa alle
statine, soprattutto nei soggetti poco
tolleranti ad esse. Avere un effetto
collaterale alle statine, non significa,
soprattutto nei soggetti ad alto rischio,
eliminarle, ma bensì, significa ridurle. Il concetto importante è titolare la statina, soprattutto
nei soggetti ad alto rischio, infatti, se si hanno effetti collaterali importanti, si può ridurre il
dosaggio e lo si può associare a un farmaco come l’ezetimibe che è un farmaco ben
19
tollerato, pur avendo una minore efficacia rispetto alle statine nella riduzione dei livelli di
colesterolo, ma che in associazione, consente un target terapeutico con una riduzione degli
effetti collaterali.
La niacina, è un farmaco
che sembrava potesse
portare tutta una serie di
effetti
benefici,
soprattutto
nelle
ipertrigliceridemie,
tuttavia, non è stato
introdotto in clinica per
via di una serie di effetti
collaterali che si sono
presentati durante gli
studi clinici. Quindi già
dal gennaio 2013 ne è
stata
proibita
la
prescrizione.
20
I fibrati, come gemfibrozil,
benzafibrato e fenofibrati, sono
attivatori dei recettori per i
perossisomi,
PPARα,
che
agiscono a livello genetico
aumentando l’espressione delle
lipo-protein-lipasi, aumentado
la secrezione delle Apo A1, A2,
ABCA1, migliorando il rapporto
tra le Apo B e le Apo A,
aumento della produzione delle
HDL, riducono espressione Apo
C2, riducono l’espressione a
livello intestinale della NPC1L1,
quindi automaticamente, i livelli
di VLDL si riducono. I fibrati,
quindi,
si
utilizzano
per
l’ipertrigliceridemia.
Utilizzo di terapie combinate:
La ragione per la quale viene
utilizzata una terapia combinata
è massimizzare la riduzione delle
LDL e delle VLDL; ridurre al
minimo gli effetti collaterali,
utilizzando la minore dose
efficace del farmaco; consentire
l’uso dei sequestranti degli acidi
biliari
nei
pazienti
con
ipertrigliceridemia e elevati livelli
di LDL, nei soggetti con un
fenotipo di ipertrigliceridemia
combinata; infine, trattare con i
fibrati i soggetti che presentano
un incremento di colesterolo e
LDL combinato ai i trigliceridi.
21
Tuttavia, bisogna fare un pò di
attenzione quando vengono
combinate le statine con i
fibrati, soprattutto per un
aumento degli effetti citolitici,
soprattutto miolisi del muscolo
scheletrico.
Come potete vedere la
statina c’è sempre, sia in
combinazione
con
i
sequestranti gli
acidi
biliari, sia con l’ezetimibe,
ottenendo
delle
modificazioni percentuali
più o meno consistenti
delle LDL e HDL. La
terapia più utilizzata è
quella della statina in
associazione
all’ezetimibe, perché è
quella meglio tollerata da
parte dei pazienti.
22
Esistono, poi, tutta una serie di strategie che sono state introdotte recentemente, basate
soprattutto sul consumo degli alimenti funzionali sani e di supplementazioni dietetiche che
sono globalmente
intese
come
sostanze
nutraceutiche ed
impiegate
attualmente nella
pratica clinica, sia
singolarmente che
in
associazione
con la terapia
ipolipemizzante, in
alternativa
soprattutto
nei
pazienti
dislipidemici
a
rischio
non
elevato.
Questi sono i vari
nutraceutici
che
sono
utilizzati,
come ad esempio i
policosanoidi,
i
polifenoli, il riso rosso
fermentato,
la
berberina, adesso ci
sono una serie di
formulazione di queste
sostanze.
Tuttavia,
siccome non sono dei
veri e propri farmaci,
sono difficili da dosare
le varie componenti, per
cui il loro
effetto
ipocolesterolizzante è
piuttosto variabile a
seconda
delle
formulazioni.
23
Il lievito di riso rosso
fermentato è un
componente attivo
della monacolina K
che agisce, come
una sorta di statina
naturale,
inibendo
l’HMG-Co reduttasi
(è
simile
alla
lovastatina ma è di
origine
naturale).
Tuttavia,
le
concentrazioni sono
differenti
nelle
diverse preparazioni
disponibili e quindi
hanno
un’ampia
variabilità dell’effetto
ipocolesterolizzante.
Il problema è che non
è documentata la sicurezza di questi composti a lungo termine, non esistono degli studi
clinici. L’unico studio controllato è stato fatto su 5mila pazienti coronaropatici, in cui è un
estratto di riso rosso purificato ha ridotto le recidive coronariche del 45% rispetto al placebo,
tuttavia, necessita di altri studi conferma.
Quando
si
può
pensare a questi tipi di
composti? Quando ci
sono
pazienti
intolleranti alle statine,
soprattutto
con
mialgie; per evitare gli
effetti collaterali ad
alto dosaggio delle
statine, usandolo in
associazione
per
ottenere lo stesso
target terapeutico; nei
soggetti in cui si vuole
ritardare l’inizio della
terapia con farmaci in
associazione con le
statine.
24
Non si è sempre certi
dell’effetto clinico, in
quanto,
essendo
commercializzate
come miscele di
differenti composti, vi
è
difficoltà
prescrittiva da parte
del
medico,
esponendo i pazienti
a rischio e non
esistono
chiare
evidenze scientifiche
per la mancanza di
trials clinici di durata
sufficiente.
Problema: abbiamo diverse alternative
quando la terapia con statine ed
ezetimibe non è completamente
efficace:
- L’acido nicotinico non può essere
utilizzato, il suo ruolo è stato
ridimensionato o possono essere
utilizzate delle Resine sintetiche;
- I
FIBRATI
possono
essere
ulteriormente associati, sono più
indicati soprattutto nelle forme familiari
combinate e nei pazienti con sindrome
metabolica e diabetica, grazie appunto
all’effetto sull’ipertrigliceridemia e agli
effetti
positivi
sul
metabolismo
-
glucidico;
oppure possono essere introdotti gli acidi grassi omega 3;
oppure adesso sono stati introdotti nuovi approcci terapeutici, quali gli Inibitori
della PCSK9.
25
PCSK9
Questa è la struttura.
PC SK 9 Str uctur e
FARMACI BIOLOGICI:INIBITORI PCSK9
(ANTICORPI MONOCLONALI)
È una proteina, abbiamo detto,
secreta dagli epatociti, che si
lega
sulla
membrana
plasmatica,
sulla
parte
• LA PCSK9(ProteinaConvertasi Sublisina Kexina tipo 9)
extracellulare
dei
recettori
LDL
e’ una proteina secreta dagli epatociti che si lega sulla
m. plasmatica alla parte extracell. del recettore LDL,
e ne favorisce la sua
favorendo la sua degradazione lisosomiale ed
degradazione lisosomiale e
impedendone il riciclo intracellulare con conseguente
quindi riduce il suo riciclo
riduzione di numero di recettori LDL ed effetto
intracellulare. Le mutazioni del
ipercolesterolemizzante. Mutazioni del gene PCSK9 che
gene PCSK9 determinano una
comportano una perdita di funzione della PCSK9 si
associano ad ipocolesterolemia; ecco perché gli
perdita di funzione e si
INIBITORI PCSK9 e soprattutto gli anticorpi
associano ad un fenotipo
monoclonali
protettivo, perché determinano
ipocolesterolemia. E quindi da
qui sono stati poi sintetizzati gli
anticorpi monoclonali in grado
di legarsi alla proteina secreta bloccandola, perché appunto si lega alla parte extracellulare.
Quindi viene secreto dagli epatociti e ne blocca la sua funzione.
R e g o l a z i o n e dell’espressione di L D L R per opera di P C S K 9
L a m b e r t G. et al, Atherosclerosis 2 0 3 ( 2 0 0 9 ) 1–7
26
Gli anticorpi monoclonali sono in
grado di legarsi a questa proteina e
quindi
favorire
la
ridotta
degradazione del recettore LDL e
aumentarne automaticamente la sua
espressione.
ANTICORPI MONOCLONALI
Mecc. d’azione:interagiscono con la proteina PCSK9,
nel torrente circolatorio ,impedendo il suo legame col recettore
LDL
Somministrazione :sottocute 1 o 2 volte al mese
Emivita lunga: 3 settimane
Profilo sicurezza e tollerabilta’ favorevoli
Effetti: (---) LDL col fino al 70 %,Lp(a) fino a 32 %, non
HDL col. fino al 60 %
L’emivita di questi anticorpi monoclonali
è piuttosto lunga. La somministrazione
si fa una o due volte massimo al mese,
in quanto l’emivita è di circa tre
settimane.
Il profilo di sicurezza e la tollerabilità
sono favorevoli, anche se non esistono
ancora i trial clinici di lunga durata.
Vengono quindi indicati soltanto nelle
forme appunto di ipercolesterolemia
familiare, quando abbiamo uno score
superiore o uguale ad 8 oppure
abbiamo una diagnosi molecolare di
ipercolesterolemia familiare.
DOMANDA STUDENTE: ma in questo caso si usa comunque prima la statina e l’ezetimibe
o si parte direttamente così?
RISPOSTA: no, si possono utilizzare anche direttamente questi qui, perché il rischio
cardiovascolare è talmente alto che se c’è la diagnosi possono esserci le indicazioni.
Oppure possono essere utilizzati in alternativa in pazienti che usano dosaggi alti di statine,
in associazione, in cui non vengono raggiunti i target terapeutici.
27
Questi sono gli anticorpi
monoclonali. Quello che
T her apeuti c A ppr oaches T ar get i ng PC SK 9
viene
utilizzato
attualmente
è
quello
dell’Amgen, che è stato
recentemente introdotto in
clinica. Tuttavia stanno
per
essere
introdotti
anche altri tipi di farmaci
molecolari, che sono in
grado sempre di ridurre la
sintesi della proteina,
come gli small RNA
interference. Essi si
legano
all’RNA
messaggero
della
proteina e deviano la
traduzione della proteina,
inducendo
la
sua
degradazione. Quindi fondamentalmente blocca la produzione stessa della proteina.
E vol ocumab: Sviluppo Clinico
•
>2 5 .0 0 0 p z co n d iv e rsi liv e lli d i risc h io C V e co n d iv e rsi
trattamenti ipolipemizzanti
–
M o n o t e r a p ia
–
Terapia c o m b i n a t a c o n st atine
–
I n t o ll e r a n z a a s tat in e
–
I per c olest erolem ia familiare e t e r o z i g o t e
–
P r e g r e s s a pat ologia C V ( p r e v e n z i o n e s e c o n d a r i a ; 2 2 . 5 0 0 paz ient i)
L’anticorpo monoclonale di cui
stiamo
parlando,
che
è
l’Evolocumab,
è
stato
sperimentato
su
più
di
venticinquemila pazienti con
diversi
livelli
di
rischio
cardiovascolare e in trattamento
con
diversi
farmaci
ipolipemizzanti.
È stato utilizzato:
- in monoterapia;
- in terapia combinata con
statine;
- nell’intolleranza alle statine;
- nell’ipercolesterolemia
familiare eterozigote; quindi
anche in quella eterozigote, se
abbiamo il punteggio può essere utilizzato;
- in prevenzione in caso di pregressa patologia cardiovascolare;
Queste erano le caratteristiche di questo studio clinico.
Tuttavia le indicazioni che abbiamo ancora oggi, ripeto, sono
l’ipercolesterolemia familiare eterozigote od omozigote.
28
quelle
per
MIPOMERSEN diretto contro
l’APO B epatica
• Nuova classe di farmaci biologici:
(ASO:oligonucleotidi anti senso)
• Sono frammenti di RNA che favoriscono la
degradazione dell’RNA messaggero della
proteina bersaglio, riducendone la
produzione,in questo caso dell’’APO B100
epatica, con conseguente riduzione delle
lipoproteine aterogene che contengono la
suddetta APO B
Mipomersen: Novel First -in-Class Treatment
Antisense mechanism of action
A n Antisense Oligonucleotide (ASO)
blocks the m R N A translation into
protein, therefore blocking the protein
synthesis
Questo invece è quello che dicevo
prima: sono una nuova classe di
farmaci
biologici.
Sono
oligonucleotidi
anti
senso,
frammenti di RNA che favoriscono
la
degradazione
dell’RNA
messaggero
della
proteina
bersaglio,
riducendone
la
produzione, in questo caso non
dell’PCSK9, ma dell’APOB100.
Quindi
automaticamente
riduciamo il carico aterogeno,
perché riduce la produzione delle
proteine che hanno appunto una
maggiore caratteristica aterogena.
Ecco come funzionano.
Ap o B - 10 0 as target
Essential for the synthesis and
transport of V L D L a n d L D L
ð Plays a crucial role in lipid
management
Mipomersen
Sottocute 200 mg 1 volta a settimana
Conc.max in 3-4 h Emivita lunga:1-2 mesi
Dopo 24 h meno del 4 % nelle urine
In soggetti FH eterozigoti gia’ trattati con dose
max di statine, riduce LDL col 28 %,
Lpa 21 % e APO B 26 %
Eventi avversi: reazioni locali e sintomi
influenzali
29
Anche in questo caso il Mipomersen
viene iniettato sottocute una volta alla
settimana e nei soggetti con
ipercolesterolemia
familiare
eterozigoti, già trattati con dosi
massive di statine, si è visto che si
riducono i livelli di colesterolo LDL del
28%, di lipoproteinaA del 21% e di
APO B del 26%. Può dare reazioni
locali o sintomi influenzali.
Questi sono oligonucleotidi anti
senso. L’RNA è molto più fragile
rispetto ad una proteina, quindi si
degrada molto più rapidamente.
LOMITAPIDE
• E’ una piccola molecola sintetica somministrata per os che inibisce la MTP (proteina di
trasferimento microsomiale dei trigliceridi)
che si trova nell’intestino e nel fegato; in tal
modo inibisce il trasferimento dei TG sull’APO
B con conseguente
• soprattutto del col. VLDL(79 %),col.LDL (51
%),APO B (56 %),Lip (a) 15 %E
Treatment Algoritm
ACT:
Assemble lipid panel and coronary heart disease
risk factors
Calculate risk status and goals
Treat to Goals
30
La LOMITAPIDE invece è una piccola
molecola
sintetica
che
viene
somministrata per via orale e che
impedisce invece la proteina di
trasferimento
microsomiale
dei
trigliceridi (MTP), la quale si trova
nell’intestino e nel fegato. Quindi
automaticamente
blocca
il
trasferimento dei trigliceridi sull’APO
B, con conseguente riduzione dei
livelli
di
trigliceridi.
Quindi
fondamentalmente blocca la sintesi
del colesterolo VLDL.
Come bisogna trattare i pazienti con le
dislipidemie?
Lo possiamo riassumere in questi tre
brevi concetti:
- assemblare il pannello lipidico, cioè il
profilo lipidico, il fenotipi di ciascun
paziente, con i fattori di rischio di
malattia coronarica;
- calcolare il rischio e di conseguenza
l’obiettivo terapeutico;
- scegliere i Treat to Goals, la terapia
con la quale si devono raggiungere gli
obiettivi terapeutici.
Come si assembla.
Assemble
Lipid panel:
• Total cholesterol
• TG
• HDL-c
• Calculation of LDL-c
Risk Factors:
Hypertension (>140/90) or under
medication
Family history of premature CHD
Cigarette use
Age
Metabolic status (Obesity, IR)
Presence of CHD or CHD equivalents:
Diabetes,
PAD, symptomatic carotid disease,
abdominal aorta aneurysm, 10 year
risk>20%
Calculate
70
100
Il pannello lipidico sapete com’è costituito:
colesterolo totale;
trigliceridi;
HDL;
Il calcolo del terzo colesterolo, cioè
l’LDL.
I fattori di rischio li conoscete:
Ipertensione;
Storia familiare;
Tabagismo;
Età;
Stato metabolico (obesità e/o
insulino resistenza)
Presenza di coronary heart disease
o di equivalenti, quali il diabete;
Presenza di peripheral arterial
disease, di malattia carotidea sintomatica, o
di aneurisma dell’aorta addominale o di un
rischio cardiovascolare, a 10 anni superiore
al 20%.
Quindi si calcola il rischio e di vede qual è
l’obiettivo che bisogna raggiungere.
Qui ho apportato alcune modifiche, perché
rispetto a questo
grafico sono state
più
recentemente
modificate.
Come vedete, quei
soggetti che hanno
un
rischio
cardiovascolare alto,
cioè soggetti che
hanno già una storia,
una coronary heart
disease,
oppure
hanno
un
equivalente, cioè il
diabete, o due fattori
di rischio o un rischio
calcolato superiore
ai 20 anni il target
deve essere di 70
mg/dl di colesterolo
LDL. E naturalmente
il target di riduce a mano a mano che abbiamo un rischio relativamente più basso.
Come si calcola il rischio?
Si calcola con delle tabelle, per calcolare lo score.
31
In Italia invece si utilizzano le carte del progetto “cuore”, che sono fondamentalmente le
carte dello score di rischio europeo modificate per la popolazione italiana, in base alle sue
caratteristiche.
Come funzionano queste tabelle? Come vedete, sono differenziate per sesso, tabagismo e
colesterolo.
In questo caso vengono riportate in ascissa i livelli di colesterolo ed incrociate con i livelli di
pressione arteriosa. Quindi, anche in base all’età, aumentano i livelli di colesterolo e si
incrociano con i livelli di pressione arteriosa. Quindi più alti saranno i livelli di colesterolo,
più alti saranno i livelli di pressione, maggiore sarà il rischio cardiovascolare relativo.
Quindi se finisce nel rosso il rischio a 10 anni è superiore al 15%.
Come vedete il calcolo del rischio non dipende soltanto dai livelli di colesterolo, si può avere
anche un soggetto che ha teoricamente livelli di colesterolo considerati normali, ma altri
fattori di rischio, quali l’ipertensione, che lo portano comunque ad avere un rischio elevato.
Quindi in questo caso si può raggiungere un obiettivo terapeutico stringente, che dovete
raggiungere o con modificazioni dello stile di vita, o se questo è insufficiente con
l’introduzione di una farmacoterapia.
Ripetendo, gli obiettivi terapeutici che dovete raggiungere non sono assoluti, ma sono
relativi al campo del rischio cardiovascolare e quindi ai target terapeutici che dovete
raggiungere, sia in senso assoluto, come vi ho fatto vedere, ma anche relativo, perché
naturalmente ci sono soggetti che hanno quadri fenotipici piuttosto importanti, in cui è quasi
impossibile raggiungere i classici target terapeutici in senso assoluto, quelli per esempio di
una ipercolesterolemia familiare, ma che comunque con una riduzione del 30-40%
comportano comunque una riduzione significativa del rischio di sviluppare una coronary
heart disease.
Come vedete, in base al rischio
cardiovascolare calcolato, in base al
punteggio, si possono idenficare le
varie classi di rischio, alle quali poi
corrispondono i diversi interventi
terapeutici.
Soggetti a basso rischio, con un
punteggio inferiore ad 1, se i livelli di
colesterolo sono normali, sotto i 70
mg/dl o fra i 70 ed i 100 mg/dl, non c’è
bisogno di alcun tipo di intervento.
Se abbiamo livelli fra i 100 ed i 150
mg/dl sono indicate le modificazioni
dello stile di vita.
Se i livelli sono superiori ai 190 mg/dl
allora sono necessarie le modificazioni dello stile di vita o considerare i farmaci.
Naturalmente il tipo di trattamento aumenta a seconda dell’obiettivo che noi dobbiamo
raggiungere.
Quindi questo è il treat to goal.
Ripetendo: assemblare, mettere insieme il profilo lipidico con tutti gli altri fattori di rischio;
calcolare il rischio cardiovascolare e trovare qual è il vostro obiettivo, target terapeutico; e
quindi utilizzare questa strategia terapeutica per raggiungere il vostro target.
32
Trattamento:
Considerare
la
terapia
più
Treat
appropriata: life style modification, le
statine, i fibrati o l’Ezetimibe, e
nuovamente l’ultima generazione gli
Consider appropiate therapy: TLC, statins, fibrate, Ezetimibe
anticorpi monoclonali, gli inibitori del
Combination of Drugs to meet goals
PCSK9 e spero successivamente altri
farmaci che hanno un’azione molecolare
Treatment of other risk factors
in grado di bloccare sia la PCSK9 che
l’espressione dell’APOB 100;
Considerare la combinazione di più
farmaci per raggiungere i target
terapeutici, ma anche per ridurre la
possibilità di effetti collaterali;
- Il trattamento degli altri fattori di rischio, quindi per il diabete, per l’ipertensione
arteriosa, naturalmente eliminazione del tabagismo se presente e così via.
Qui ci sono diversi casi clinici, che potrete vedere tranquillamente da soli.
(Slide saltate)
Altre valutazioni effe uate sul paz.
Flow Mediated Dilation (FMD):
16,72 %
Intima Media Thickness (IMT):
0,82 mm
(presenza di placche ad entrambi I bulbi carotidei, sinistra:
stenosi 23,6% , destra: stenosi 34% )
Ecografia tendine di Achille: spessore: 14,5 mm (v.n. < 5 mm)
33
E poi ci sono le varie diagnosi
differenziali.
Come potete distinguere le varie forme
di ipercolesterolemia in base ai diversi
quadri clinici.
Diagnosi Differenziale:
- Ipercolesterolemia Familiare (FH)
- Ipercolesterolemia Familiare Poligenica
- Dislipidemia Familiare Combinata (FCH)
- Ipercolesterolemia Secondaria
Escluse le ipercolesterolemie secondarie, I parametri da
valutare per giungere ad una diagnosi sono:
Ipercolesterolemie Secondarie:
- Livelli della Ipercolesterolemia
- Livelli di ipertrigliceridemia se associati
- Ipotiroidismo
- Epoca di insorgenza
- Insufficienza Renale
- Presenza di arco corneale
- Presenza di depositi di lipidici cutanei/tendinei
-familiarità dell’ipercolesterolemia/trigliceridemia
- Diabete
- familiarità per eventi cardiaci precoci
- Farmaci
- tipologia dell’ereditarietà della dislipidemia
- situazione cardiovascolare: tipologia delle
- altre….
lesioni vascolari presenti
Dislipidemia Familiare Combinata (FCH):
Ipercolesterolemia Familiare Poligenica:
-Ereditarietà Multigenica-Fenotipo variabile nel paz e nei fam.
-Presenza di almeno un familiare di 1 grado con un fenotipo lipoproteico differente da quello del paz.
- ereditarietà multigenica
-Familiarita’ per MV precoce e/o segni di aterosclerosi carotid.
- insorgenza dopo i 40 anni o post-menopausa
-Assenza di diabete Mellito 2 e di obesita’
- ipercolester.modesta(LDLC130-160mg%ml)
-Presenza di ipercolest. Modesta(LDL-C>160 e/oTG>200)
- non xantomi tendinei
-Aumento diagnostico del liv sierico APO B>130 mg%ml
- non associata a malattia coronarica prematura
- Presenza di striatosi epatica
- insorgenza nella terza/quarta decade di vita
- Buona risposta alla dieta
-rari xantomi
- Parziale risposta alla dietoterapia
34
Ipercolesterolemia Familiare (FH)
Diagnosi di FH
E’ la più importante dislipidemia genetica.
Ereditarietà autosomica dominante.
• diagnosi clinica ( score MEDPED)
caratterizata da un alto rischio cardiovascolare
specialmente a livello coronarico.
(Make Early Diagnosis to Prevet Early Deaths)
Diagnosi precoce di pazienti FH è cruciale per
individuare pazienti
ad alto rischio cardiovascolare
• diagnosi molecolare
score MEDPED
(Make Early Diagnosis to Prevent Early Deaths)
SCORE
STORI A FAMI LI ARE
1. Parenti di 1 grado con CHD prematura(<55 ANNI uomini,<60 ANNI donne )
2. Parenti di 1 grado con LDL colesterolo >_310mg%ml (o >95 % percentile del Paese)
3. Presenza di xantomi tendinei e/o arco corneale in parenti di 1 grado
4. Bambini < 18 anni con LDL col. >_230 mg % ml ( o > 95 % percentile del Paese)
1
2
2
2
STORI A CLI NI CA
1. Presenza di malattia coronarica prematura
2. Presenza di malattia cerebrovascoalre o periferica prematura
ESAM E OBI ETTI VO
2
1
1. Xantomi
2. Arco corneale
ESAME FI SI CO
1. Xantomi
2. Arco Corneale in soggetto <45 anni
6
2
score
6
2
ESAMI DI LABORATORI O
1. Colesterol-LDL
> 320 mg%ml
2. Colesterol-LDL
250-319 mg%ml
3. Colesterol-LDL
193-249 mg%ml
4. Colesterol-LDL
155-192 mg%ml
ANALI SI DEL DNA
Mutazione causativa nei geni
8
5
3
1
8
DI AGNOSI Di FH
1. Sicura
2. Probabile
3. Possibile
ESAMI DI LABORATORIO
1. Cholesterol-LDL
2. Cholesterol-LDL
3. Cholesterol-LDL
4. Cholesterol-LDL
> 320 mg/dL
250-319 mg/dL
193-249 mg/dL
155-192 mg/dL
>8 punti
6-8 punti
3-5 punti
score
APPROCCI O SUGGERI TO
8
5
3
1
Intima Media Thickness (IMT) ogni anno
Flow Mediated Dilatation (FMD) ogni anno
ECG da sforzo ogni anno od in relazione alle condizioni
cliniche del paziente
Xantomi tendinei (misurazione ecografica) ogni anno
35
Altre valutazioni
Terapia
Livelli plasmatici di colesterolo HDL
Livelli plasmatici di Lpa
Fumo
LDL-cholesterol target: < 70 mg/ dl
Fattori di rischio protrombotico
per controllare la progressione cardiovascolare
Tipo di alimentazione
Associazione con altri disordini metabolici
LDL-cholesterol target: < 70 mg/dl
Simvastatina 60mg + ezetimibe 10 mg
Atorvastatina 80 mg +/- ezetimibe 10 mg
Rosuvastatina 40 mg +/- ezetimibe 10 mg
Uso di statine + / - ezetimibe
possono ridurre il colesterolo LDL
> 50%
Analisi di laboratorio alla prima visita (in terapia con
atorvastatina 40 mg/die)
Col. Tot.
Col. HDL
287 mg/dL
46 mg/dL
Trigliceridi
Col LDL
Paziente n°1
ALT
42 UI/L
AST
34 UI/L
GGT
36 UI/L
CPK
115 UI/L
Glicemia
Acido Urico
Creatinina
ApoA1
ApoB
36
76 mg/dL
226 mg/dL
109 mg/dL
6.1 mg/dL
0.6 mg/dL
134 mg/dl
158 mg/dl
Altre valutazioni
MEDPED score:
Flow Mediated Dilation (FMD):
16,72 %
Intima Media Thickness (IMT):
0,82 mm
= 18
(presenza di placche ad entrambi I bulbi carotidei, sinistra:
stenosi 25% , destra: stenosi 30% )
Ecografia tendine di Achille: spessore: 14,5 mm (v.n. < 5 mm)
TraHamento:
Diagnosi Clinica:
Ipercolesterolemia Familiare (FH).
Rosuvastatina 40 mg/day
- Ezetimibe
10 mg/day
- aspirinetta 100 mg/die
-
Diagnosi molecolare:
Splicing in LDLR c.2140+5 G>A
Analisi di laboratorio dopo terapia:
Col. Tot.
mg/d
Col. HDL 56
Trigliceridemia L mg/dL
Col LDL
131 mg/dL
AST
38 UI/L
GGT
33 UI/L
Glicemia
45 UI/L
165mg/dL
UI/L
100
Acido Urico
5.2 mg/dL
Creatinina
0.8 mg/dL
ApoA1
ApoB
Flow Mediated Dilatation: 18,45 % (precedente 16,72 %)
84 mg/dL
ALT
CPK
Risultati Clinici dopo 2 anni di terapia,
anche senza raggiungimento target
208
Intima Media Thickness (IMT): 0,84 mm (precedente 0.82 mm)
(conferma della stessa entita’ delle placche ad entrambi i bulbi
carotidei: a sinistra stenosi del 25% , a destra stenosi del 30% )
Spessore tendine di Achille: 11,5 mm (precedente: 14,5mm)
ECG da sforzo: nessuna variazione.
139 mg/dl
119 mg/dl
37
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