Capitolo | 28
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Capitolo | 28 | Patologie delle vie aeree PUNTI CHIAVE • La riduzione di calibro delle vie aeree determina limitazione al flusso espiratorio, intrappolamento di gas e iperinflazione del polmone. Si manifesta come affanno e dispnea, qualunque sia la causa scatenante. • L’asma è legato a una ostruzione acuta intermittente e reversibile delle vie aeree dovuta a infiammazione e a contrazione della muscolatura liscia bronchiale. Entrambe queste ultime sono legate a liberazione di mediatori dai mastociti e dagli eosinofili. • La broncopneumopatia cronica ostruttiva è caratterizzata da una riduzione cronica, progressiva e scarsamente reversibile del calibro delle vie aeree, dovuta a infiammazione e a perdita dell’elasticità del tessuto polmonare, principalmente a causa dell’attivazione dei neutrofili da fumo di sigaretta. • La fibrosi cistica è un disordine ereditario dovuto a un difetto a carico dei canali del cloro a livello delle vie aeree. Questo danneggia i classici meccanismi di difesa del polmone, portando a infezioni polmonari croniche e destruenti. Questo capitolo prende in considerazione le alterazioni fisiologiche delle tre principali patologie a carico delle vie aeree: asma, broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) e fibrosi cistica. Le prime due hanno molte caratteristiche cliniche e fisiologiche comuni e insieme costituiscono la stragrande maggioranza dei disturbi respiratori riscontrabili nella pratica clinica. © 2012 Elsevier Srl. Tutti i diritti riservati. C0140.indd 395 ASMA Le patologie polmonari da inquinamento atmosferico e da infezione si sono ridotte radicalmente negli ultimi decenni. Queste tuttavia sono state quasi completamente sostituite dall’asma. Si stima che 300 milioni di persone nel mondo soffrano di asma, con una prevalenza che è aumentata di circa il 50% per ogni decade. Nei Paesi sviluppati si ritiene che la prevalenza in aumento si sia stabilizzata attorno al 10-15% della popolazione, ma l’incidenza di asma può continuare ad aumentare nei Paesi in via di sviluppo (vedi oltre).1-3 A differenza di molti disturbi respiratori, l’esordio dell’asma si ha nell’infanzia precoce o nei giovani adulti. La prevalenza di asma nei bambini nei Paesi sviluppati è aumentata di 2-3 volte negli ultimi 50 anni. Tuttavia, ora la crescita si è arrestata.4 Anche se la prevalenza non sta più aumentando, gli accessi in ospedale per asma continuano a crescere in tutto il mondo, ma fortunatamente le morti attribuibili all’asma sono diminuite consistentemente a partire dagli anni Ottanta.1,5 Caratteristiche cliniche L’asma provoca episodi ricorrenti di “costrizione toracica”, sibili, dispnea e tosse da riduzione del calibro delle vie aeree a causa dell’infiammazione e della contrazione della muscolatura liscia bronchiale delle vie aeree inferiori. Il termine “asma” include un ampio spettro di patologie che vanno dall’asma da infezione virale nel bambino di 6 mesi, all’asma nel giovane adulto con poliallergie, alla patologia polmonare cronica dell’anziano. Nell’ultimo caso, le caratteristiche cliniche dell’asma si sovrappongono a quelle della BPCO e distinguere le due patologie 395 2/10/12 3:32:43 PM Parte |3| Fisiologia della malattia polmonare è difficile. Qualunque sia la presentazione clinica, esistono tre fasi dell’attacco asmatico strettamente connesse tra loro, di seguito descritte. La broncocostrizione. Avviene precocemente nell’attacco asmatico. È particolarmente evidente nell’asma allergico quando, entro pochi minuti dall’esposizione all’allergene, si ha broncospasmo. La riduzione di calibro delle vie aeree avviene per contrazione della muscolatura liscia bronchiale, in risposta ai meccanismi cellulari descritti di seguito. Il fenomeno di broncostrizione non è omogeneo nel parenchima polmonare e studi con la tomografia a emissione di positroni (PET) hanno dimostrato che la ventilazione diventa disomogenea: ci sono aree polmonari in cui la ventilazione è scarsa.6,7 Questo potrebbe quindi determinare un’alterazione del rapporto ventilazione/perfusione. Un altro studio PET ha tuttavia dimostrato che anche il flusso di sangue si riduce nelle zone poco ventilate,8 evidenziando probabilmente l’efficacia della vasocostrizione ipossica (pagina 106). La disomogeneità della broncocostrizione ha importanti ripercussioni sulla terapia inalatoria, infatti questi studi dimostrano come la maggior parte dei farmaci inalati raggiunga le zone meglio ventilate piuttosto che quelle dove ce ne sarebbe più bisogno.6 Con gradi di broncocostrizione più severa si ha chiusura completa delle vie aeree in espirazione, intrappolamento di gas e iperinflazione polmonare.9 Infine, il paziente cerca di inspirare nonostante il polmone sia già a capacità vitale con comparsa di dispnea inspiratoria, anche se il difetto è in espirazione. Gli effetti fisiologici dell’iperinflazione sono descritti a pagina 403. La broncocostrizione può rapidamente scomparire, spontaneamente o con trattamento, ma più comunemente progredisce verso la fase tardiva. La fase tardiva. È caratterizzata da infiammazione delle vie aeree e si sviluppa poche ore dopo la comparsa di broncospasmo acuto. L’ostruzione acuta prosegue e si sviluppa tosse produttiva. L’asma causato da infezioni del tratto respiratorio può “saltare” la fase acuta di broncocostrizione e l’esordio dei sintomi può essere quindi più graduale. L’iperreattività bronchiale (IB). Sottolinea come i pazienti asmatici sviluppino broncospasmo in risposta a un’ampia gamma di stimoli che hanno minimo effetto sui soggetti sani. La stimolazione si ha per il freddo, l’esercizio fisico, l’inquinamento (pagina 314) o per farmaci inalatori e avviene per attivazione della normale via di conduzione neurale del polmone (pagina 49). La metacolina e l’istamina possono essere utilizzate per misurare precisamente l’IB determinando la concentrazione alla quale si ha la riduzione del 20% del volume espiratorio massimo nel primo secondo (FEV1).10 Anche l’inalazione di adenosina determina broncocostrizione, ma, a differenza della metacolina e dell’istamina, non agisce direttamente sulle cellule muscolari lisce.11 La broncocostrizione da adenosina coinvolge il rilascio di mediatori dalle cellule infiammatorie, quindi la risposta è influenzata dallo stato flogistico delle vie aeree. Per questa ragione si è ritenuto che il test di provocazione con adenosina potesse monitorizzare l’efficacia della terapia antiinfiammatoria o almeno differenziare l’asma dalla BPCO.11 Il grado di IB osservato in pazienti asmatici è estremamente variabile. L’asma severo si associa a IB persistente mentre, nell’asma moderato, la risposta del paziente può essere normale tra gli episodi di broncospasmo. Meccanismo cellulare dell’asma12–14 Diversi tipi cellulari sono implicati nella fisiopatologia dell’asma. Un riassunto delle interazioni tra queste cellule è rappresentato in Figura 28.1. Quest’ultima mostra inoltre le principali citochine che facilitano la comunicazione tra le cellule. I mastociti. Sono numerosi nelle pareti delle vie aeree e negli alveoli e si trovano anche liberi nel lume delle vie aeree dove si possono raccogliere con un lavaggio bronchiale. L’attivazione dei mastociti è la causa principale di broncospasmo iperacuto visibile nell’asma allergico. La superficie dei mastociti contiene un gran numero di siti di legame per le immunoglobuline IgE. L’attivazione delle cellule si ha per legame anche di piccole quantità di allergene a questi recettori; i mastociti possono essere attivati anche dai fattori del complemento C3a, C4a e C5a, dalla sostanza P, da stimoli fisici e da molti farmaci e altre molecole organiche. Il meccanismo di attivazione dei mastociti è quindi estremamente sensibile ed è mediato da un aumento dell’inositolo trifosfato e degli ioni calcio intracellulari. Entro 30 secondi dall’attivazione, si ha degranulazione con liberazione di una serie di mediatori, elencati in Tabella 28.1. L’istamina agisce direttamente sui recettori H1 della muscolatura liscia bronchiale determinando broncocostrizione, su altri recettori H1 che danno aumento della permeabilità capillare e sui recettori H2 che aumentano la secrezione di muco. I granuli contengono inoltre proteasi, soprattutto triptasi, che possono determinare il distacco delle cellule epiteliali dalla membrana basale con conseguente desquamazione e possibile attivazione dei riflessi neuronali che possono a loro volta dare broncospasmo. Il secondo evento maggiore dopo l’attivazione dei mastociti è l’inizio della sintesi dei derivati dell’acido arachidonico (vedi Figura 12.3). Il più importante prodotto della via della ciclossigenasi è la prostaglandina PGD2, un broncocostrittore. Il suo significato clinico tuttavia non è ancora ben chiarito. La via della lipossigenasi porta alla formazione del leucotriene (LT) C4, da cui originano due ulteriori peptidi, i leucotrieni LTD4 e LTE4 (vedi Figura 4.9). Infine, i mastociti rilasciano anche una serie di citochine, alcune delle quali sono contenute all’interno dei granuli mentre altre sono generate de novo dall’attivazione 396 C0140.indd 396 2/10/12 3:32:43 PM Capitolo | 28 | Patologie delle vie aeree Batteri commensali del tratto respiratorio o esposizione Linfociti della mucosa all’allergene T naïve Patogeni respiratori APC APC IL-10 IL-12 IL-18 IL-4 IL-13 Treg Th1 Fig. 28.1 Cellule infiammatorie coinvolte nella patogenesi dell’asma e citochine tramite cui comunicano tra loro. Per dettagli vedi il testo. La via immunologica raffigurata è basata sulla combinazione di studi animali e su uomini. Eosin, eosinofili; Th2 e Th1, sottotipi di linfociti T “helper”; Treg, linfociti regolatori; B-cell, linfociti B; APC, cellule presentanti l’antigene; IL, interleuchina; IFN, interferone; TGF, fattore di crescita trasformante. IL-10 TGF-β – IFNγ Th2 – IL-4 IL-5 IL-2 IFNγ – IL-3 IL-5 IL-4 IL-5 + + + Mastociti B-cell Allergene o antigene Eosin His PGD2 LTC4 LTD4 LTE4 LTB4 LTC4 Broncocostrizione Immunoglobuline Tabella 28.1 Mediatori liberati dai mastociti attivati dalle IgE Mediatori preformati Mediatori di nuova generazione Citochine Istamina Eparina Serotonina Enzimi lisosomiali: Triptasi Chinasi -Galattosidasi -Glucuronidasi Esosaminidasi Prostaglandina D2 Trombassano A2 Leucotriene C4, D4 e E4 Interleuchine 3, 4, 5, 6 e 13 Fattore stimolante le colonie granulocitomacrofagiche Fattore di necrosi tumorale Fattore attivante le piastrine cellulare. L’interleuchina 5 (IL-5) e il fattore stimolante le colonie granulocito-macrofagiche (GM-CSF) sono chemotattici per gli eosinofili mentre IL-4 stimola la produzione di IgE dai linfociti B e quindi amplifica l’attivazione dei mastociti. Gli eosinofili. Si trovano nella sottomucosa insieme ai mastociti e si crede siano le principali cellule implicate nella fase tardiva dell’asma. In particolare, rilasciano LTB4 e LTC4, potenti vasocostrittori ad azione prolungata. Sono richiamati nella zona infi ammatoria da GM-CSF, che è rilasciato da molte cellule infi ammatorie, prima di essere attivati da IL-5 e IL-3, prodotte dai mastociti e dai linfociti. I linfociti. Hanno un importante ruolo nel controllo dell’attivazione dei mastociti e degli eosinofili.14 I linfociti B attivati sono responsabili della produzione di IgE specifiche per un determinato antigene, necessarie per la degranulazione dei mastociti. I linfociti B sono a loro volta 397 C0140.indd 397 2/10/12 3:32:43 PM Parte |3| Fisiologia della malattia polmonare controllati da due sottotipi di linfociti T “helper”, conosciuti come linfociti Th1 e Th2. I Th2 sono importanti cellule pro-infiammatorie nell’asma, promuovono infatti sia il broncospasmo sia l’infiammazione con stimolazione di mastociti, eosinofili e linfociti B tramite IL-3, IL-4 e IL-5. La risposta dei linfociti Th2 è aspecifica ed è stimolata da IL-4 e IL-13 e da citochine prodotte dalle cellule presentanti l’antigene (APC). Quest’ultime promuovono sia la maturazione dei linfociti T naïve sia la loro successiva attivazione con produzione di proprie citochine pro-infiammatorie. Non è chiaro da dove originino le APC, ma probabilmente sono localizzate nella mucosa delle vie aeree. Una volta attivate dai loro specifici antigeni, le APC migrano verso il tessuto linfoide polmonare per controllare la differenziazione dei linfociti naïve nei vari sottotipi. In caso di stimolazione dei Th2, le APC rispondono a patogeni polmonari e questa via di attivazione immunologica è quella coinvolta nella normale attività di difesa polmonare dalle infezioni. I linfociti Th1 sono anch’essi prodotti a partire dai linfociti T naïve nel tessuto linfoide in risposta a citochine rilasciate dalle APC attivate. Per la differenziazione in Th1 le citochine coinvolte sono IL-12 e IL-8. I Th1 agiscono normalmente come cellule antinfiammatorie producendo interferone e IL-2, che inibiscono l’attività di Th2 e dei linfociti B. Fino a poco tempo fa, si riteneva che l’attività relativa di Th1 rispetto a Th2 giocasse un ruolo fondamentale nella genesi e nel grado di severità della patologia asmatica. Tuttavia oggi si ritiene che questa spiegazione, basata principalmente su studi animali, sia una semplificazione eccessiva della situazione nell’uomo, soprattutto per quel che riguarda la generazione dei linfociti Th1.15 Oggi si ritiene che un terzo sottotipo di linfociti T sia coinvolto nella immunoregolazione polmonare.14,15,16 I linfociti T “regolatori” (Treg) sono prodotti ancora dai linfociti T naïve, ma questa volta in risposta a IL-10 rilasciata dalle APC attivate. Si pensa che l’attivazione di APC per produrre citochine antinfiammatorie come IL-10, IL-12 e IL-18 avvenga in risposta ad antigeni derivanti da batteri saprofiti del tratto respiratorio o dall’esposizione ad alte concentrazioni di allergeni.14 I linfociti Treg esercitano un effetto antinfiammatorio tramite produzione di IL-10 e di fattore di crescita trasformante  (TGF-), che influenza sia l’attività di Th1 sia di Th2. L’ossido nitrico (Nitric Oxide, NO). È presente in piccole concentrazioni nell’espirato di un soggetto sano.17 È prodotto dalla mucosa dell’intero albero respiratorio, compresi il naso e i seni paranasali. Il NO agisce come neurotrasmettitore per la via broncodilatatrice non-colinergica parasimpatica nel polmone normale (pagina 50), è coinvolto nel controllo del tono vascolare in tutti i tessuti ed è presente nel sangue. Nel soggetto asmatico in fase attiva, la concentrazione di NO nell’aria espirata è da 2 a 10 volte maggiore rispetto al soggetto non asmatico (pagina 406).18 In questa situazione, il NO in eccesso deriva dalla NO-sintetasi inducibile (inducible NO-Synthase, iNOS pagina 105) presente nella mucosa delle vie aeree. Si pensa che le citochine prodotte dalle cellule infiammatorie precedentemente descritte siano responsabili dell’aumentata attività della iNOS.19 Cause di ostruzione delle vie aeree nell’asma20 Muscolatura liscia bronchiale (Airway Smooth Muscle, ASM). La stimolazione della muscolatura liscia bronchiale da parte delle sostanze riassunte in Figura 28.1 e nella Tabella 28.1 è responsabile di una quota della riduzione di calibro delle vie aeree osservabile nell’asma, soprattutto in fase acuta e nella fase precoce. Durante induzione di broncospasmo le cellule muscolari lisce dei soggetti asmatici rispondono in maniera diversa allo stiramento (provocato da un respiro profondo) rispetto a quelle di un soggetto non asmatico. Nel soggetto sano un respiro profondo determina rilasciamento della muscolatura bronchiale con conseguente miglioramento della broncocostrizione. Nei soggetti asmatici invece non si ha questo tipo di risposta o addirittura si ha contrazione della muscolatura, con conseguente aumento della broncocostrizione.21 Questo è un aspetto poco conosciuto della fisiologia della muscolatura bronchiale.22 Infiammazione. La riduzione di calibro delle vie aeree durante la fase tardiva, o nell’asma severo, dipende dall’infiammazione a carico dell’albero bronchiale. Molte citochine rilasciate durante un attacco asmatico hanno effetto sulla permeabilità capillare; determinano quindi edema a livello epiteliale e della membrana basale.23 Gli enzimi proteolitici distruggono la normale architettura bronchiale determinando difetti nella barriera epiteliale, generando ulteriore infiammazione e eventualmente il distacco dell’epitelio stesso dalla membrana basale. Infine, l’ipersecrezione di muco e l’inefficacia della clearance muco-ciliare sono caratteristiche dell’asma e correlano con la limitazione al flusso osservabile nei singoli pazienti. Questo inspessimento della parete bronchiale si traduce in una significativa riduzione dell’area totale trasversale delle vie aeree e quindi in un importante aumento delle resistenze (pagina 44). Il muco, le cellule infiammatorie e i detriti epiteliali provocano ostruzione nelle vie aeree piccole, ostruzione aggravata dalla limitazione al flusso, che impedisce una tosse efficace. Rimodellamento delle vie aeree.13,24,25 La ripetuta attivazione della cascata infiammatoria conduce inevitabilmente al tentativo da parte dell’organismo di riparare i danni tissutali. Nel polmone questo porta a modificazioni morfologiche sia della muscolatura liscia bronchiale sia dell’epitelio respiratorio. L’iperplasia delle cellule muscolari lisce causa ispessimento della parete delle vie aeree anche quando la muscolatura è rilasciata. Questo aggrava quindi la riduzione di calibro delle vie aeree durante 398 C0140.indd 398 2/10/12 3:32:44 PM Capitolo | 28 | Patologie delle vie aeree contrazione muscolare perché un accorciamento minore della muscolatura determina una riduzione maggiore del lume bronchiale. Si ha iperplasia delle cellule di Goblet, con conseguente incremento dell’ipersecrezione di muco stimolata dall’infiammazione. Infine, nei pazienti asmatici, vi è un ispessimento della lamina reticolare della membrana basale dell’epitelio e modificazioni nella matrice extracellulare, che si pensa siano mediate dalle citochine prodotte dai linfociti Th2 e che determinano in ultimo la deposizione di collagene e la perdita a lungo termine della funzione polmonare. Il significato clinico del rimodellamento delle vie aeree nell’asma è sconosciuto, ma si pensa che esso sia responsabile del declino a lungo termine della funzione polmonare osservabile in alcuni pazienti asmatici. Il rimodellamento delle vie aeree può comparire prima che l’asma diventi severo, o può addirittura essere diagnosticato a tutti,26 ma, anche se si potrebbe ritardare il rimodellamento riducendo l’infiammazione con gli steroidi, non esistono ancora farmaci in grado di far regredire le modificazioni strutturali.27 Eziologia dell’asma2 Genetica.28 L’asma, come le altre patologie allergiche, ha una sostanziale componente genetica con numerose regioni genomiche legate allo sviluppo della patologia.29 I fattori ambientali contribuiscono inevitabilmente allo sviluppo clinico, ma esiste una notevole suscettibilità genetica. Due sono le spiegazioni di questo fenomeno. In primo luogo, i geni per la maggior parte delle citochine coinvolte nell’asma si trovano vicini tra loro sul cromosoma 5 e i pazienti asmatici possono averne un’aumentata espressione, favorendo quindi la formazione di un fenotipo allergico.12 Inoltre, gli antigeni linfocitari umani (Human Lymphocyte Antigens, HLA), coinvolti nella sensibilizzazione delle cellule APC a specifici antigeni, sono parte del complesso maggiore di istocompatibilità che permette il riconoscimento immunologico del “self”, e sono quindi ereditati. È possibile che alcuni tipi di HLA siano particolarmente attivi nel processare allergeni comuni e quindi nella stimolazione dei linfociti Th2 o nella soppressione dei linfociti Treg. Un’ampia analisi genomica su pazienti asmatici ha identificato un antigene specifico strettamente associato all’iperreattività bronchiale.29,30 Questo gene codifica per una proteina chiamata ADAM33, che appartiene a una grande famiglia di proteine con diverse funzioni, compreso il controllo delle interazioni cellula-cellula e cellulamatrice. Nel parenchima polmonare ADAM33 si trova nelle cellule muscolari lisce e nei fibroblasti, ma non nelle cellule epiteliali, sottolineando un suo possibile ruolo nel rimodellamento bronchiale dell’asma. La patologia allergica materna può più facilmente essere trasmessa ai figli rispetto a quella paterna, anche se questo potrebbe essere legato più a modificazione del sistema immunitario fetale nell’utero che a una vera e propria influenza genetica. Durante la gravidanza, i sottotipi linfocitari Th1 e Th2 sono strettamente coinvolti nella prevenzione del rigetto materno e anomalie a questo livello possono influenzare l’attività di Th1 e Th2 del sistema immunitario del figlio, portando a patologie allergiche, compreso l’asma, nella vita extrauterina.31 Allergia. Si crede che i cambiamenti delle condizioni di vita abbiano contribuito ad aumentare la prevalenza di asma. Nei Paesi in via di sviluppo, la popolazione, spostandosi dalle zone rurali a quelle urbane, ha ridotto l’esposizione alle infezioni parassitarie e aumentato l’esposizione ad altri allergeni. Sembra verosimile che il sistema di IgE e i mastociti attivi contro i parassiti ora rispondano agli allergeni urbani. Nei Paesi sviluppati, il cambiamento nello stile di vita ha portato a un notevole incremento dell’esposizione ad allergeni, in particolare agli acari della polvere domestica (HDM, Dermatophagoides pteronyssinus), agli animali domestici e ai funghi. L’asma è più comune nelle famiglie benestanti e si correla all’esposizione a HDM, che prospera nelle case calde, umide e ricche di tappeti e biancheria da letto. Queste condizioni sono ideali per HDM e per il suo nutrimento principale, rappresentato dalle squame cutanee. Nella genesi dell’asma per esposizione ad allergeni, l’inalazione dell’allergene stesso è solo una piccola parte del fenomeno e ancora una volta la gravidanza gioca un ruolo importante. Si pensa che gli allergeni inalati dalla madre possano attraversare la placenta e influenzare lo sviluppo immunologico del bambino prima della nascita. I linfociti T neonatali di bambini che successivamente hanno sviluppato asma mostrano già una riduzione nella produzione di interferone-␥ in risposta agli allergeni, confermando l’esistenza di una suscettibilità immunologica all’asma.32 Infezioni.33 Le infezioni respiratorie virali determinano broncospasmo in molti asmatici e sono responsabili di più della metà delle esacerbazioni di asma. Nei bambini sono comuni il virus respiratorio sinciziale e parainfluenzale, mentre nell’adulto il rinovirus, responsabile del comune raffreddore, è il patogeno più frequente. L’infezione virale dà vita a una risposta immunitaria che coinvolge molte cellule e citochine. Sono tuttavia particolarmente importanti i linfociti T; questi infatti vanno incontro ad attivazione sia generica sia virus-specifica. Inevitabilmente, l’attività dei Th2 aumenta portando a broncospasmo e infiammazione dell’albero bronchiale secondo il meccanismo descritto sopra (vedi Figura 28.1). Inoltre, la stimolazione dei meccanismi allergici in soggetti suscettibili prosegue per un certo periodo di tempo dopo la riduzione dei sintomi virali. Quindi, per esempio, dopo una semplice infezione da rinovirus, la produzione di istamina indotta dall’allergene e la fase tardiva mediata dagli eosinofili persistono per 4-6 settimane.34 Ipotesi igienica.35 Secondo questa ipotesi, l’aumentata incidenza di asma dipende dal fatto che nel mondo pulito 399 C0140.indd 399 2/10/12 3:32:44 PM Parte |3| Fisiologia della malattia polmonare e asettico dei Paesi sviluppati, i bambini sono esposti a un ridotto numero di infezioni e di altri antigeni ambientali rispetto a pochi decenni fa. È noto che alcune infezioni possono avere un effetto protettivo sullo sviluppo di asma nella prima infanzia.33 I bambini che sono esposti a più infezioni nelle prime fasi della vita, come quelli con fratelli maggiori o bambini che vivono nelle fattorie, hanno probabilità minore di sviluppare una patologia allergica. Questo ha portato a credere che un minor numero di infezioni nella popolazione sottoposta a un ampio ed efficace programma di immunizzazione possa aver contribuito ad aumentare l’incidenza di asma. Il virus del morbillo, il Mycobacterium tuberculosis, i batteri saprofiti del tratto respiratorio e gastro-intestinale, alcuni virus respiratori e il virus dell’epatite A sono tutti potenzialmente in grado di ridurre lo sviluppo di asma tramite modificazione dei sottotipi linfocitari mostrati in Figura 28.1. Altri microrganismi a cui il genere umano è oggi molto meno esposto, chiamati dagli autori “vecchi amici”,36 includono i lactobacilli da prodotti caseari non trattati, micobatteri saprofiti del fango e elminti (vermi). Tutti e tre sono noti per promuovere l’attività dei Treg e quindi potenzialmente in grado di proteggere dallo sviluppo di asma (vedi Figura 28.1). Per molti di questi microrganismi non è necessaria l’esposizione all’intero microbo e una buona risposta immunitaria si può ottenere anche dall’esposizione agli antigeni ritrovabili nel fango o nella sporcizia. Inquinamento. Le variazioni nell’inquinamento dell’aria non hanno rispecchiato negli ultimi decenni le variazioni nella prevalenza dell’asma: i livelli di molti inquinanti si sono ridotti mentre l’asma è diventato più frequente. I dati di laboratorio a pagina 314 descrivono come gli asmatici sviluppino broncospasmo se esposti a minori concentrazioni di biossido di azoto e biossido di zolfo inalatori rispetto ai soggetti sani. I livelli richiesti per determinare broncospasmo sono comunque più elevati di quelli riscontrabili nell’atmosfera e, anche se esistono evidenze di un collegamento tra episodi di inquinamento dell’aria e problemi respiratori, si ritiene che questo effetto sia minimo. Quale ruolo svolga l’inquinamento atmosferico nella genesi dell’asma rimane ancora sfuggente, anche se esistono alcune evidenze che l’esposizione all’inquinamento cittadino possa aumentare l’incidenza di asma nei bambini (pagina 313). Esperimenti su animali indicano che gli inquinanti atmosferici comuni possono sensibilizzare le vie aeree agli allergeni, probabilmente tramite alterazione della normale clearance muco-ciliare. Reflusso gastrico.37 I sintomi da reflusso gastro-esofageo sono comuni negli asmatici e si pensa siano implicati nella genesi della tosse e del broncospasmo in molti pazienti. L’acidità dell’esofago distale può, mediante stimolazione del riflesso vagale, provocare ipersensibilità all’allergene sia del bronco stesso sia delle vie aeree. Nei casi più gravi, il reflusso gastro-esofageo, portando all’aspi- razione di piccole quantità di acido, può determinare broncospasmo severo. Nei pazienti con asma resistente al trattamento o con sintomi principalmente notturni, si deve considerare il reflusso come una possibile causa. Il trattamento del reflusso tuttavia ha effetti minimi sui sintomi asmatici.38 Paracetamolo. La deplezione di glucagone nel polmone (pagina 377) e lo stress ossidativo sono potenziali meccanismi per legare asma e paracetamolo.39 In una coorte di studio di 121.000 adulti, l’uso frequente di paracetamolo è stato associato allo sviluppo di asma.40 Anche uno studio recente su 200.000 bambini tra i 6-7 anni ha riscontrato un’associazione tra l’uso del paracetamolo nel primo anno di vita e lo sviluppo di asma nell’infanzia.41 Esistono altre possibili spiegazioni, diverse dall’uso di paracetamolo, per questa associazione, per esempio, i bambini che sono soggetti a un numero maggiore di infezioni assumono paracetamolo più frequentemente. Tuttavia, dato che l’aumento nell’uso di paracetamolo nei bambini è stato seguito da un aumento, con tempistica sovrapponibile, nell’incidenza di asma nell’infanzia, studi futuri potranno presto svelare una spiegazione relativamente semplice dell’epidemia corrente di asma nell’infanzia. Asma indotta da aspirina (AIA)42,43 Il coinvolgimento dei prodotti del ciclo dell’acido arachidonico nel normale controllo della muscolatura liscia bronchiale (vedi Tabella 4.2 e pagina 53) spiega come i farmaci che bloccano questa via possano influenzare le vie aeree nei pazienti asmatici. Questo è infatti il caso dell’aspirina e dei farmaci antinfiammatori non steroidei, che a volte possono causare broncospasmo nei pazienti asmatici. Basandosi sulla storia dei pazienti, solo il 2,7% degli asmatici riferisce broncospasmo dopo assunzione di aspirina. Tuttavia, quando si esegue un test di provocazione con aspirina per via orale, si osserva una riduzione della FEV1 nel 21% dei pazienti.44 Molti pazienti sensibili all’aspirina hanno una presentazione clinica caratteristica. Tipicamente, l’AIA si sviluppa in pazienti di circa 30 anni, è preceduto per alcuni anni da rinite e polipi nasali e sono più colpite le donne rispetto agli uomini. Meccanismo di sensibilità all’aspirina. Gli inibitori della via delle ciclossigenasi (Cyclo Oxygenase COX) nelle vie aeree determinano una riduzione nella sintesi delle prostaglandine PGE2. La riduzione nella sintesi di PGE2 non può da sola spiegare l’AIA; i pazienti con AIA hanno anche un’aumentata produzione di LTE4, un potente broncocostrittore.42 Questo effetto sulla via delle lipossigenasi non è mediato dall’aspirina in sé, ma potrebbe derivare dalla perdita di inibizione della lipossigenasi da parte di PGE2. I polimorfismi genetici per gli enzimi coinvolti nella produzione di leucotrieni possono spiegare il motivo per cui alcuni pazienti sono sensibili all’aspirina.45 Esistono diverse isoforme di COX (pagina 216) e l’isoforma COX-1 sembra essere responsabile della maggior 400 C0140.indd 400 2/10/12 3:32:44 PM Capitolo | 28 | Patologie delle vie aeree parte dei casi di AIA. I coxib, un gruppo di farmaci inibitori selettivi di COX-2, sembrano essere sicuri in pazienti con storia di AIA.42 L’effetto analgesico del paracetamolo (acetaminofene) può essere mediato dall’inibizione di COX-346 e una piccola quota di pazienti con AIA può sviluppare broncospasmo in risposta al paracetamolo.44 Questa sensibilità al paracetamolo è solitamente modesta in risposta ad alti dosaggi del farmaco e si verifica in meno del 2% dei pazienti asmatici. Principi di terapia47 Sia nel Regno Unito48 che negli USA49 sono pubblicate delle linee guida dettagliate sul trattamento dell’asma; ciò è tuttavia al di là degli scopi di questo testo. A eccezione dell’asma moderato, il trattamento oggi è molto lontano dal tradizionale approccio del passato con broncodilatatore inalatorio “al bisogno”. Oggi viene dato risalto a un trattamento continuo con farmaci e altre strategie con l’obiettivo di prevenire l’esacerbazione acuta e di spegnere l’infiammazione cronica delle vie aeree. Di seguito vengono descritti i trattamenti compresi nell’approccio terapeutico. Broncodilatatori. Rimangono un trattamento comune per controllare il broncospasmo acuto. Gli agonisti dei recettori 2 -adrenergici (pagina 51) sono ampiamente usati e i recenti sviluppi prevedono l’ampio utilizzo di farmaci a lunga durata d’azione.50 Rimane tuttavia la preoccupazione per la mortalità nei pazienti che utilizzano questi farmaci a lungo termine.51 Altri farmaci broncodilatatori includono gli inibitori dei recettori dei leucotrieni sulla muscolatura liscia bronchiale (pagina 53), che bloccano l’effetto di LTC4, LTD4 e LTE4. Questi farmaci sono efficaci nel trattamento dell’asma, compreso il broncospasmo che caratterizza la fase tardiva e possono essere particolarmente utili nei pazienti con asma da sforzo o indotto da aspirina.52 Steroidi53,54. Sia inalatori sia per via orale, sono farmaci eccezionali per il trattamento e la profilassi dell’asma. L’effetto antinfiammatorio degli steroidi è complesso e non ancora completamente chiarito. Agiscono a livello dei recettori per i glucocorticoidi localizzati nel citoplasma delle cellule. Dopo il legame tra farmaco e recettore, il complesso può entrare nel nucleo e regolare la trascrizione di numerosi geni.53 Tramite la combinazione di effetti diretti e indiretti sulla trascrizione, gli steroidi inibiscono la sintesi di un ampio numero di proteine infiammatorie quali citochine, molecole di adesione e recettori infiammatori. Evitare il contatto con l’allergene. È una strategia attraente per la prevenzione dell’asma nei pazienti con allergie note. Mantenere un basso livello di umidità è una strategia molto efficace nel ridurre le forme allergiche da HDM e infatti a elevate altitudini (sopra i 1500 m o 5000 piedi) l’allergia da HDM non esiste. Diversi studi hanno utilizzato questa condizione per confrontare la gravità dell’asma in ambiente normale e a elevate altitudini – quindi prive di HDM – e hanno osservato un miglioramento del grado di asma sia in termini clinici sia dal punto di vista cellulare.55 Tuttavia, la drastica misura di spostarsi verso quote più elevate non è chiaramente praticabile e la riduzione del carico di allergeni in casa è una misura considerevolmente meno efficace. Questa comprende la rimozione dei tappeti, la riduzione di temperatura e umidità, l’applicazione di acaricidi per distruggere HDM e avvolgere i materassi in involucri impermeabili agli allergeni. Alcuni studi hanno riportato beneficio clinico, ma una metanalisi non supporta questo tipo di approccio.56 BRONCOPNEUMOPATIA CRONICA OSTRUTTIVA (BPCO) Le caratteristiche cliniche della BPCO sono simili a quelle dell’asma con broncospasmo, tosse e dispnea, ma la limitazione al flusso nelle vie aeree è scarsamente reversibile con i broncodilatatori. I BPCO sono pazienti più anziani rispetto agli asmatici e l’evoluzione progressiva della patologia porta a un maggior impatto sulle normali attività del soggetto e a volte all’insufficienza respiratoria (pagina 385). Il 3,8-4,9% della mortalità nel mondo è dovuta a BPCO, percentuali che sono simili nei Paesi sviluppati, in via di sviluppo e nel terzo mondo e si crede siano in continuo aumento.57,58,59 A differenza dell’asma, dove l’ostruzione delle vie aeree è intermittente, la BPCO si caratterizza per una limitazione cronica al flusso e per un andamento progressivo accompagnato da esacerbazioni intermittenti, soprattutto in inverno.60 Queste esacerbazioni vanno da un lieve peggioramento dei sintomi a quadri di insufficienza respiratoria severa e sono solitamente determinate da infezioni virali o batteriche,61 eventualmente peggiorate dall’inquinamento dell’aria. Eziologia della BPCO62 Il fumo di sigaretta è il maggior agente eziologico della BPCO. Il rapido declino nella FEV1 causato dal fumo è mostrato in Figura 21.1 e il 15-20% dei fumatori che sviluppano BPCO probabilmente rappresenta l’estrema manifestazione di questa risposta al fumo di tabacco. Studi per identificare il gene responsabile di questa suscettibilità alla BPCO nei fumatori sono ancora a un livello molto precoce (pagina 310).63,64 Sia l’asma sia la BPCO si caratterizzano dal punto di vista anatomopatologico per riduzione nel calibro delle vie aeree e per infiammazione, ma le cause e il decorso clinico delle due patologie sono abbastanza differenti. L’aumento delle conoscenze sulla fisiopatologia dell’asma e della BPCO ha dimostrato che esistono grosse differenze tra le due; queste sono riassunte in Figura 28.2. Si 401 C0140.indd 401 2/10/12 3:32:44 PM Parte |3| Fisiologia della malattia polmonare Asma BPCO Caratteristiche cliniche Iperreattività bronchiale Risposta ai broncodilatatori Risposta agli steroidi Nessuna iperreattività bronchiale Scarsa risposta ai broncodilatatori Scarsa risposta agli steroidi Cellule infiammatorie Mastociti Eosinofili Macrofagi + Neutrofili Macrofagi ++ Effetti dell’infiammazione ~10% Su tutte le vie aeree Distruzione epiteliale Nessun coinvolgimento del parenchima Secrezione di muco + Fibrosi + Stress ossidativo + Vie aeree distali Metaplasia epiteliale Coinvolgimento del parenchima Secrezione di muco +++ Fibrosi ++ Stress ossidativo +++ Fig. 28.2 Differenze cliniche e patologiche tra broncopneumopatia cronica ostruttiva e asma. Approssimativamente il 10% dei pazienti ha caratteristiche comuni a entrambe le patologie e possono essere descritti come bronchitici asmatici. (Da: Barnes PJ, 200065; riproduzione autorizzata dall’autore e dagli editori di Chest; modificata). ritiene che circa il 10% dei pazienti abbia un quadro misto tra le due patologie.65 I meccanismi cellulari alla base dell’infiammazione delle vie aeree nei BPCO sono legati alla stretta associazione della patologia al fumo, con attivazione dei neutrofili e dei macrofagi (pagina 312) più che degli eosinofili e dei mastociti come avviene nell’asma. L’attivazione dei neutrofili porta al rilascio di diverse proteasi, inclusa l’elastasi neutrofila, che distruggono l’elastina polmonare determinando la perdita di elasticità del tessuto polmonare, caratteristica peculiare della BPCO. Il fumo provoca anche stress ossidativo a carico delle vie aeree, potenzialmente in grado anch’esso di determinare danno irreversibile al parenchima polmonare (pagina 312). Tre cambiamenti fisiopatologici danno origine alla BPCO: l’enfisema, l’ipersecrezione mucosa delle vie aeree di grosso calibro e l’ostruzione delle vie aree distali. Enfisema. Può essere definito come un allargamento permanente dello spazio aereo distale al bronchiolo terminale accompagnato da distruzione della parete alveolare.66 Il processo inizia con l’allargamento dei normali spazi interalveolari, seguito dalla distruzione dell’intero setto alveolare. Sia la ventilazione sia la perfusione delle aree enfisematose sono quindi ridotte e, nonostante possa esserci un certo grado di sproporzione tra ventilazione e perfusione nell’enfisema diffuso, nei quadri localizzati, come accade solitamente nella BPCO, si ha un minimo effetto su questo rapporto. La perdita di tessuto elastico all’interno dei setti alveolari è, tuttavia, importante e la riduzione del ritorno elastico del parenchima polmonare contribuisce al collasso delle piccole vie aeree soprattutto in espirazione. La visione attuale sulle alterazioni cellulari responsabili dell’enfisema si basa sull’equilibrio tra l’attività delle proteasi e delle antiproteasi nel polmone.66–68 Questi enzimi sono normalmente rilasciati a seguito dell’attivazione dei neutrofili (per esempio l’elastasi neutrofila) o di macrofagi in risposta al fumo di tabacco o a una infezione. Un difetto delle ben note antiproteasi e dell’␣1-antitripsina è un significativo fattore di rischio per il precoce sviluppo di enfisema (pagina 212). Disturbi nel meno noto sistema proteasi-antiproteasi, come gli enzimi del gruppo delle metallo-proteasi della matrice,68 sono oggi ritenuti responsabili della generazione di enfisema, dato che a queste proteasi è normalmente attribuibile il rimodellamento della matrice extracellulare polmonare.66 Le proteasi con attività contro l’elastina sono probabilmente responsabili della genesi dell’enfisema. La deposizione di elastina nel polmone avviene nelle prime fasi della vita ed è minima dopo l’adolescenza. Successivamente, qualsiasi perdita di elastina polmonare dovuta a una patologia a carico del polmone è probabilmente compensata dalla deposizione di collagene. Quest’ultimo riduce quindi l’elasticità polmonare e spiega verosimilmente la diminuzione di elasticità che si osserva con il progredire dell’età. Ostruzione delle vie aeree distali. Gioca un ruolo importante nella BPCO, ma la sua eziologia resta controversa.62,69 Parte della limitazione al flusso espiratorio dipende 402 C0140.indd 402 2/10/12 3:32:44 PM Capitolo | 28 | Patologie delle vie aeree dall’enfisema sopra descritto. È anche probabile che vi sia un contributo legato ai cambiamenti della parete delle vie aeree. Le alterazioni delle vie aeree distali sono ubiquitarie nella BPCO e possono portare a ispessimento della mucosa, ipertrofia delle cellule muscolari lisce bronchiali e in ultimo alla deposizione di collagene nella parte esterna della parete delle vie aeree.62 Patologia delle vie aeree di grosso calibro. Consiste nell’iperplasia delle cellule di Goblet, nell’edema della mucosa e nell’eccessiva produzione di muco. Contribuiscono indubbiamente le infezioni respiratorie ricorrenti e il fumo; la tosse produttiva cronica ne è il risultato. Questa caratteristica non è sempre presente nella BPCO e il suo contributo all’ostruzione delle vie aeree è variabile. In alcuni pazienti, l’infiammazione cronica ed estesa delle grandi vie porta a ispessimento permanente della parete delle vie aeree cartilaginee e quindi a un grado di ostruzione clinicamente severo.69 Iperinflazione. La limitazione al flusso nelle vie aeree distali è il risultato di una combinazione tra la riduzione di calibro e la perdita del ritorno elastico del parenchima polmonare. Quest’ultimo è il più importante fattore nel mantenere la pervietà delle vie aeree al di sotto di 1 mm di diametro (pagina 18), per via dell’assenza di cartilagine di supporto nelle pareti. La limitazione al flusso espiratorio porta a un prolungamento delle costanti di tempo espiratorie delle unità polmonari interessate e a espirazione incompleta (intrappolamento di gas).70 Il volume polmonare è quindi forzatamente aumentato e il paziente diviene dispnoico soprattutto nelle situazioni in cui si richiede un volume minuto maggiore, come in caso di sforzo fisico. L’iperinflazione del polmone può, in teoria, opporsi al collasso espiratorio delle vie aeree (vedi Figura 4.5), ma riduce anche in maniera significativa l’efficacia dei muscoli respiratori. In particolare, il diaframma è spostato caudalmente e, nella malattia severa, risulta appianato, riducendo le zone di apposizione (vedi Figura 6.1) con il dispendio della maggior parte della forza muscolare di ciascun emidiaframma per opporsi all’altro, oppure per spingere la parte inferiore della gabbia toracica verso l’interno piuttosto che verso l’esterno (vedi Figura 6.2). Nel tempo, l’iperinflazione del diaframma diventa permanente con espansione della gabbia toracica (torace a botte) e appianamento irreversibile del diaframma. Durante esacerbazione acuta in un paziente con BPCO, l’ostruzione delle vie aeree peggiora gravemente e si ha iperinflazione dinamica. È la stessa condizione che si osserva in ventilazione meccanica (pagina 468), quando il tempo espiratorio diventa così lungo che l’espirazione è incompleta e il volume di fine espirazione polmonare aumenta acutamente. Oltre all’inevitabile dispnea grave, i muscoli respiratori diventano ancora meno efficienti, peggiora il rapporto ventilazione/perfusione e gli scambi gassosi deteriorano.71 Muscoli respiratori nella BPCO. Il diaframma e, in misura minore, i muscoli intercostali subiscono delle modificazioni in corso di BPCO. Le fibre muscolari diventano fibre di tipo I di resistenza (pagina 89) e il meccanismo contrattile delle fibre diventa meno efficiente.61,72 Non è noto se questi cambiamenti derivino dal cronico stiramento del diaframma provocato dall’iperinflazione o dall’infiammazione sistemica della BPCO, ma l’effetto finale è la riduzione della capacità ventilatoria. Principi di terapia73,74 Come per l’asma, sono state pubblicate delle linee guida dettagliate per il trattamento della BPCO.75 Le procedure chirurgiche utilizzate per il trattamento della BPCO sono descritte a pagina 488. Sospensione del fumo. È cruciale per il trattamento di ogni forma di BPCO. Il grado di progressivo declino della funzione polmonare ritorna a quello dei non fumatori (vedi Figura 21.1) e i sintomi migliorano. I pazienti con BPCO sono solitamente stati dei forti fumatori per un numero considerevole di anni e la sospensione del fumo può quindi richiedere grande determinazione. I pazienti normalmente diventano dei non fumatori in maniera permanente solo dopo molti tentativi, sebbene i sostituti della nicotina e altre terapie farmacologiche possano migliorare questo scarso tasso di successi. Terapia medica76. Possono essere impiegati i broncodilatatori per via inalatoria. La loro efficacia dipende dalla reversibilità della broncocostrizione del singolo paziente. Sono impiegati sia i 2-agonisti sia gli anticolinergici (pagina 51) e i farmaci a lunga durata d’azione sono sempre più utilizzati nonostante si siano sollevati dubbi circa il continuo aumento di mortalità nei BPCO che utilizzano i 2-agonisti a lunga emivita.77 Gli steroidi per il trattamento della BPCO non sono così efficaci come nell’asma.78 Le cellule infiammatorie coinvolte sono differenti (vedi Figura 28.2) e possono essere meno suscettibili alla soppressione steroidea. Lo stress ossidativo presente nelle vie aeree dei BPCO, dovuto ad attivazione dei neutrofili e al fumo, può inibire uno degli enzimi di trascrizione normalmente stimolati dai farmaci steroidei.79 La terapia medica comprende anche trattamento attivo delle esacerbazioni. È necessario il trattamento della causa sottostante con antibiotici e ossigeno. Spesso si ricorre a ventilazione artificiale e la ventilazione non invasiva (pagina 456) è ora accettata come il miglior trattamento iniziale in questi pazienti. 80 Supplementazione con ossigeno81. A basse frazioni inspiratorie per 15-24 ore al giorno migliora la sopravvivenza nei pazienti con BPCO severa associata a ipossia. Esistono anche benefici dall’ossigenoterapia nei pazienti BPCO con desaturazione da sforzo, sia in termini di prevenzione della desaturazione sia per migliorare la loro tolleranza all’esercizio fisico. 403 C0140.indd 403 2/10/12 3:32:44 PM Parte |3| Fisiologia della malattia polmonare Ossigenoterapia nella BPCO82 La precedente classificazione dei pazienti in fase avanzata in “pink puffer” (sbuffatore roseo) e in “blue bloaters” (aringa blu) è stata oggi sostituita, rispettivamente, da insufficienza respiratoria di tipo I e tipo II (pagina 385). Quale dei due modelli sia prevalente nel singolo paziente dipende dal contributo relativo della patologia delle vie aeree, dall’enfisema e dalla perdita di elasticità del parenchima polmonare, insieme alla sensibilità dei chemocettori centrali per l’anidride carbonica. Qualunque sia il tipo di insufficienza respiratoria, la somministrazione di ossigeno in pazienti con BPCO severa può portare allo sviluppo di ipercapnia. Due sono i meccanismi che si pensa siano implicati nella sua genesi. Depressione ventilatoria da ossigeno.82 I pazienti con insufficienza respiratoria di tipo II possono essere legati al drive ipossico per mantenere una adeguata ventilazione. Se questo viene abolito, per esempio dal raggiungimento di una PO2 arteriosa elevata, si può avere ipoventilazione fino all’apnea. Tuttavia, studi sull’ipercapnia indotta da ossigeno nelle BPCO non hanno dimostrato cambiamenti significativi nella ventilazione minuto sia durante periodi di condizioni respiratorie stabili83, sia in caso di esacerbazioni acute.84 La riduzione nella ventilazione minuto in risposta all’ossigeno o non era sufficiente a spiegare i cambiamenti nella PCO2, oppure era solo transitoria, con un ritorno ai valori basali di ventilazione minuto dopo pochi minuti. Tuttavia, in uno di questi studi,84 su 22 soggetti analizzati, due hanno sviluppato depressione respiratoria severa fino a ipercapnia pericolosa dopo solo 15 minuti di ventilazione al 100% di ossigeno. Una piccola quota di pazienti BPCO, quindi, sembra essere suscettibile alla depressione respiratoria indotta da ossigeno. Alterazione del rapporto ventilazione-perfusione. È stata proposta come causa per spiegare l’ipercapnia durante somministrazione di ossigeno osservata nelle BPCO in cui la ventilazione minuto restava essenzialmente invariata.83,84,85 È noto che la PO2 alveolare contribuisca alla vasocostrizione ipossica polmonare (pagina 106) . . e in questo modo a minimizzare l’alterato rapporto V/Q . La somministrazione di ossigeno può quindi inibire la vasocostrizione polmonare ipossica nelle zone scarsamente ventilate, aumentando il flusso di sangue in queste aeree e quindi riducendo il flusso verso altre zone del polmone con un rapporto ventilazione-perfusione normale o elevato.83 Queste aree possono quindi aumentare ulteriormente lo spazio morto alveolare e determinare così un aumento della PCO2 arteriosa (pagina 126). Quale di questi meccanismi predomini nel singolo paziente è oggi difficile da predire. La somministrazione di ossigeno nei pazienti con BPCO deve quindi essere effettuata con grande attenzione e accompagnata da adeguato monitoraggio sia dell’ossigenazione sia della PCO2 arteriosa. FIBROSI CISTICA86 La fibrosi cistica (FC) è una malattia autosomica recessiva che colpisce i Caucasici (1 su 25 è portatore del gene). La malattia colpisce circa 1 su 2500 nati e l’alterazione genetica della FC può essere identificata prima della nascita. Predire il fenotipo dallo screening genetico è complesso poiché esiste un ampio spettro di malattia clinica,87 la cui severità dipende da fattori ambientali (per esempio il fumo) e dalle diverse modificazioni del gene FC.88 La mortalità della FC rimane elevata, ma è migliorata radicalmente negli anni e l’aspettativa di vita per i nati con FC nell’anno 2000 è ora di 50 anni.89 Quindi, nonostante il numero dei nati affetti da FC sia costante, l’aumento della sopravvivenza porta a uno stabile incremento nella prevalenza di FC. La FC colpisce la funzione delle cellule epiteliali in diversi sistemi dell’organismo, ma i distretti più importanti sono quello gastrointestinale e quello respiratorio; questo capitolo prende in considerazione solo il secondo. Alterazioni nei meccanismi di difesa delle vie aeree portano a colonizzazione batterica a vita del polmone affetto da FC. Le infezioni polmonari ricorrenti determinano ipersecrezione di muco, tosse e, dopo molti anni, distruzione del parenchima polmonare normale con comparsa di bronchiectasie. Eziologia della FC Alterazioni biochimiche I meccanismi molecolari alla base della FC sono stati oggetto di estese ricerche per molti anni; per questo motivo la FC è una delle patologie ereditarie meglio comprese. Già nel 1989 fu identificato il gene responsabile della FC.90 Questo è localizzato sul cromosoma 7 e codifica per una proteina presente nelle cellule epiteliali, chiamata regolatore transmembrana della fibrosi cistica (Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator, CFTR). La proteina CFTR agisce come un canale di membrana del cloro e gioca un ruolo fondamentale nel controllare la concentrazione di sale nel secreto epiteliale. La produzione di sudore è influenzata dalla funzione di CFTR; in questo modo la concentrazione di sodio nel sudore rimane un sistema relativamente semplice per diagnosticare la FC. Nei soggetti affetti tale concentrazione è due volte il normale. La CFTR è costituita da tre subunità.91 Due domini transmembrana (MSD) formano un canale attraverso il doppio strato fosfolipidico della parete cellulare (Figura 28.3). Sul lato intracellulare esistono due domini leganti nucleotidi (NBDs) che utilizzano ATP quando il canale è attivato. Infine, un singolo dominio proteico regolatore (R) è legato agli NBDs e può liberamente allontanarsi dal NBDs per “aprire” il canale e permettere al cloro di entrare o uscire dalla cellula (vedi Figura 28.3). La protein-chinasi 404 C0140.indd 404 2/10/12 3:32:44 PM Capitolo | 28 | Patologie delle vie aeree Aa Cellula epiteliale Fluido di rivestimento delle vie aeree NB D MSD R CFTR Na ADP ATP A intracellulare attiva il canale legando il dominio regolatore di CFTR, mentre l’ATP fornisce l’energia necessaria ed è defosforilato da NBDs. Sono state identificate oltre 1000 differenti mutazioni del gene della FC che possono determinare mancata formazione di CFTR, errato allineamento dei diversi domini proteici o non corretto posizionamento di CFTR sulla membrana cellulare. Nei soggetti normali, la proteina CFTR inibisce anche i canali del sodio adiacenti, un legame che si crede sia difettoso nella FC danneggiando ulteriormente la regolazione del rivestimento liquido delle vie aeree (pagina 211).92 Cl Cause di danno polmonare Na Bb NaCl Batteri β-defensina umana Fig. 28.3 Trasporto di sodio e cloro attraverso la cellula dell’epitelio polmonare nella fibrosi cistica. (A) Polmone normale. Il canale del cloro regolatore transmembrana della fibrosi cistica (CFTR) chiuso (sopra) e aperto (sotto), in evidenza il movimento del dominio regolatore (R). Il trasporto del sodio segue il cloro tramite canali del Na passivi grazie alla differenza di potenziale transmembrana. I batteri nel fluido di rivestimento delle vie aeree possono essere inattivati dalla -defensina umana. (B) Fibrosi cistica. La proteina CFTR è alterata e quindi non si localizza sulla membrana, oppure non è funzionale anche se si trova nella corretta posizione. La concentrazione di sodio e cloro è quindi estremamente elevata nelle vie aeree, con possibile inattivazione della -defensina umana o alterata funzione del fluido di rivestimento delle vie aeree favorendo la proliferazione batterica. MSD, dominio transmembrana; NBD dominio leganti nucleotidi. La sequenza di eventi tramite i quali l’anomalo funzionamento di CFTR porta a patologia polmonare rimane controversa. Le alterazioni a carico del rivestimento liquido e del muco delle vie aeree portano a scarsa difesa nei confronti dei patogeni inalati. Si ha colonizzazione batterica in fase precoce di malattia e i pazienti affetti da FC hanno una esagerata risposta infiammatoria a moltissimi patogeni delle vie aeree. Si instaura un ciclo in cui l’infezione batterica porta a infiammazione delle vie aeree, produzione di muco e ulteriori infezioni con progressivo danno al parenchima polmonare. Le alterazioni della CFTR possono ridurre la capacità di rimozione dei patogeni inalati dalle vie aeree tramite una serie di meccanismi, come spiegato di seguito. Ipotesi salt-defensin. Il corpo umano produce diversi antibiotici endogeni, dei quali il più studiato è la -defensina umana (HBD), che gioca un ruolo importante nella prevenzione delle infezioni polmonari. È costituita da 64 aminoacidi ed è stato dimostrato che è resa inattiva dall’aumento della concentrazione di sodio cloruro, favorendo così la proliferazione batterica nel polmone con FC (vedi Figura 28.3).93 Ipotesi dell’infiammazione primaria. Questa ipotesi propone come primum movens nella FC l’infiammazione delle vie aeree, forse causata da una produzione anomala di citochine. Le modificazioni infiammatorie delle vie aeree portano poi a eccessiva produzione di muco e colonizzazione da parte dei patogeni. Ipotesi del recettore cellulare. Nel polmone normale, la CFTR, che si trova sulle cellule epiteliali insieme a una varietà di glicoproteine di superficie, lega molti batteri patogeni come parte del normale processo di eliminazione dei microorganismi inalati. Il pH anomalo che circonda le cellule epiteliali del polmone con FC inibisce il legame dei patogeni polmonari, come osservato nei malati di FC. Ipotesi della deplezione del rivestimento liquido della superficie delle vie aeree. A dispetto delle alterazioni nel trasporto di sodio e cloro nelle cellule epiteliali del polmone con FC, si ritiene che il “sol” o rivestimento 405 C0140.indd 405 2/10/12 3:32:44 PM Parte |3| Fisiologia della malattia polmonare liquido pericigliare delle vie aeree (Airway Surface Liquid, ASL, pagina 211) sia isotonico.87 Tuttavia, il volume del fluido pericigliare è diminuito e questo altera il fisiologico legame tra le ciglia e lo strato pericigliare e mucinoso dell’ASL, danneggiandone la normale clearance. Lo strato mucinoso diventa estremamente spesso e viscoso, inibendo così l’efficacia dei sistemi antimicrobici endogeni come HBD, lactoferrina e lisozima e creando inoltre uno strato di muco a basso contenuto di ossigeno dove i batteri anaerobi possono proliferare.94 Principi di terapia Trattamento convenzionale95,96. Comprende l’assistenza alla clearance delle secrezioni con fisioterapia, drenaggio posturale ed esercizio. Lo strato di muco viscoso dell’ASL deriva in parte dalla degradazione delle numerose cellule infiammatorie che si ritrovano nelle vie aeree infette. Il DNA proveniente da queste cellule si può aggregare peggiorando ulteriormente la viscosità. Il trattamento con DNAsi ricombinanti umane riduce la viscosità dell’espettorato; questo è un trattamento aggiuntivo utile insieme ai mezzi fisici di clearance del muco. La terapia antibiotica, sia per le esacerbazioni d’infezione sia come terapia di mantenimento, è oggi utilizzata in tutti i pazienti e si crede sia la ragione principale della maggiore sopravvivenza dei pazienti con FC. Trapianto polmonare. È oggi un trattamento riconosciuto per la FC ed è descritto nel Capitolo 33. Terapia genetica. È stata ritenuta una terapia potenziale da quando è stato identificato il gene per la FC, ma sfortunatamente questo potenziale non si è mai realizzato.97,98 Un gene normale per la CFTR può essere sintetizzato, ma i problemi nascono nel tentativo di incorporare questo gene nelle cellule delle vie aeree e nel tentativo di stimolare la sua espressione in vivo per produrre CFTR funzionale. Si è cercato di veicolare il gene attraverso liposomi o tramite vettori virali ma l’effetto funzionale è scarso, con variazioni minime e solo transitorie nell’espressione di CFTR. Un approccio più promettente è quello di incorporare il gene nel feto; questo permette di superare le reazioni immunologiche e può fornire una correzione permanente del difetto genetico. Questo traguardo è stato raggiunto nei topi,99 ma studi di questo genere sugli uomini sono attualmente proibiti dagli accordi etici internazionali. VALUTAZIONE DELLA PATOLOGIA DELLE VIE AEREE TRAMITE ANALISI DELL’ESPIRATO Ossido nitrico espirato. L’ossido nitrico è individuabile a basse concentrazioni nell’espirato di un soggetto sano.17 È prodotto dalla mucosa dell’intero tratto respiratorio, compreso naso e seni paranasali. Il NO agisce come neurotrasmettitore per la via broncodilatatrice parasimpatica non-colinergica nel polmone sano (pagina 51), è coinvolto nel controllo del tono vascolare di tutti i tessuti ed è presente nel sangue. Variando l’ampiezza del respiro e il flusso espiratorio è possibile misurare il NO rilasciato dalle diverse zone del sistema respiratorio.100 Quando si ha infiammazione delle vie aeree, NO aggiuntivo viene prodotto dalle NO-sintetasi inducibili (iNOS, pagina 105) nella mucosa delle vie aeree, e il livello di NO espirato aumenta. Per esempio, nei pazienti asmatici in fase attiva, la concentrazione di NO nell’espirato è da due a dieci volte maggiore che nei non asmatici.18 Il livello di NO espirato può essere utilizzato come marker non specifico di infiammazione delle vie aeree nell’asma, anche nei bambini.101 Questa tecnica sta cominciando a essere richiesta per l’utilizzo in pratica clinica anche se il suo esatto ruolo resta ancora incerto.102,103 Condensato dell’aria esalata (Exhaled Breath Condensate, EBC).104 Questa tecnica è a uno stadio di sviluppo più precoce del NO espirato, ma ha un enorme potenziale. Il condensato liquido proveniente dal polmone è analizzato per diverse sostanze che riflettono una determinata patologia polmonare. La concentrazione di biomarkers è molto bassa, spesso vicina ai limiti di rilevazione dell’analizzatore, dando vita a una significativa variabilità nei risultati. Nonostante questo, l’EBC è stato utilizzato per valutare lo stress ossidativo del polmone tramite misurazione del perossido di idrogeno o lo stato infiammatorio del polmone utilizzando il pH del condensato o i livelli di prostaglandine.104,105 In futuro, tramite analisi del DNA dall’EBC, potrebbe essere possibile creare un test non invasivo per la diagnosi di cancro polmonare; un grande progresso considerato che la maggior parte dei casi di cancro del polmone hanno già metastatizzato al momento della diagnosi.106 406 C0140.indd 406 2/10/12 3:32:45 PM Capitolo | 28 | Patologie delle vie aeree BIBLIOGRAFIA *14. Umetsu DT, McIntyre J, Eosinophilic inflammation in the 1. Braman SS. 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