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Patologie delle vie aeree
PUNTI CHIAVE
•
La riduzione di calibro delle vie aeree determina
limitazione al flusso espiratorio, intrappolamento
di gas e iperinflazione del polmone. Si manifesta
come affanno e dispnea, qualunque sia la causa
scatenante.
•
L’asma è legato a una ostruzione acuta intermittente
e reversibile delle vie aeree dovuta a infiammazione
e a contrazione della muscolatura liscia bronchiale.
Entrambe queste ultime sono legate a liberazione di
mediatori dai mastociti e dagli eosinofili.
•
La broncopneumopatia cronica ostruttiva
è caratterizzata da una riduzione cronica,
progressiva e scarsamente reversibile del calibro
delle vie aeree, dovuta a infiammazione e a
perdita dell’elasticità del tessuto polmonare,
principalmente a causa dell’attivazione dei
neutrofili da fumo di sigaretta.
•
La fibrosi cistica è un disordine ereditario dovuto a
un difetto a carico dei canali del cloro a livello delle
vie aeree. Questo danneggia i classici meccanismi di
difesa del polmone, portando a infezioni polmonari
croniche e destruenti.
Questo capitolo prende in considerazione le alterazioni
fisiologiche delle tre principali patologie a carico delle vie
aeree: asma, broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO)
e fibrosi cistica. Le prime due hanno molte caratteristiche
cliniche e fisiologiche comuni e insieme costituiscono la
stragrande maggioranza dei disturbi respiratori riscontrabili nella pratica clinica.
© 2012 Elsevier Srl. Tutti i diritti riservati.
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ASMA
Le patologie polmonari da inquinamento atmosferico e
da infezione si sono ridotte radicalmente negli ultimi
decenni. Queste tuttavia sono state quasi completamente
sostituite dall’asma. Si stima che 300 milioni di persone
nel mondo soffrano di asma, con una prevalenza che è
aumentata di circa il 50% per ogni decade. Nei Paesi sviluppati si ritiene che la prevalenza in aumento si sia stabilizzata attorno al 10-15% della popolazione, ma
l’incidenza di asma può continuare ad aumentare nei
Paesi in via di sviluppo (vedi oltre).1-3 A differenza di
molti disturbi respiratori, l’esordio dell’asma si ha nell’infanzia precoce o nei giovani adulti. La prevalenza di asma
nei bambini nei Paesi sviluppati è aumentata di 2-3 volte
negli ultimi 50 anni. Tuttavia, ora la crescita si è arrestata.4
Anche se la prevalenza non sta più aumentando, gli
accessi in ospedale per asma continuano a crescere in
tutto il mondo, ma fortunatamente le morti attribuibili
all’asma sono diminuite consistentemente a partire dagli
anni Ottanta.1,5
Caratteristiche cliniche
L’asma provoca episodi ricorrenti di “costrizione toracica”,
sibili, dispnea e tosse da riduzione del calibro delle vie
aeree a causa dell’infiammazione e della contrazione della
muscolatura liscia bronchiale delle vie aeree inferiori. Il
termine “asma” include un ampio spettro di patologie che
vanno dall’asma da infezione virale nel bambino di
6 mesi, all’asma nel giovane adulto con poliallergie, alla
patologia polmonare cronica dell’anziano. Nell’ultimo
caso, le caratteristiche cliniche dell’asma si sovrappongono a quelle della BPCO e distinguere le due patologie
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Fisiologia della malattia polmonare
è difficile. Qualunque sia la presentazione clinica, esistono tre fasi dell’attacco asmatico strettamente connesse
tra loro, di seguito descritte.
La broncocostrizione. Avviene precocemente nell’attacco asmatico. È particolarmente evidente nell’asma
allergico quando, entro pochi minuti dall’esposizione
all’allergene, si ha broncospasmo. La riduzione di calibro
delle vie aeree avviene per contrazione della muscolatura
liscia bronchiale, in risposta ai meccanismi cellulari
descritti di seguito. Il fenomeno di broncostrizione non è
omogeneo nel parenchima polmonare e studi con la tomografia a emissione di positroni (PET) hanno dimostrato
che la ventilazione diventa disomogenea: ci sono aree polmonari in cui la ventilazione è scarsa.6,7 Questo potrebbe
quindi determinare un’alterazione del rapporto ventilazione/perfusione. Un altro studio PET ha tuttavia dimostrato che anche il flusso di sangue si riduce nelle zone
poco ventilate,8 evidenziando probabilmente l’efficacia
della vasocostrizione ipossica (pagina 106). La disomogeneità della broncocostrizione ha importanti ripercussioni
sulla terapia inalatoria, infatti questi studi dimostrano
come la maggior parte dei farmaci inalati raggiunga le
zone meglio ventilate piuttosto che quelle dove ce ne sarebbe
più bisogno.6
Con gradi di broncocostrizione più severa si ha chiusura completa delle vie aeree in espirazione, intrappolamento di gas e iperinflazione polmonare.9 Infine, il
paziente cerca di inspirare nonostante il polmone sia già
a capacità vitale con comparsa di dispnea inspiratoria,
anche se il difetto è in espirazione. Gli effetti fisiologici
dell’iperinflazione sono descritti a pagina 403.
La broncocostrizione può rapidamente scomparire,
spontaneamente o con trattamento, ma più comunemente progredisce verso la fase tardiva.
La fase tardiva. È caratterizzata da infiammazione delle
vie aeree e si sviluppa poche ore dopo la comparsa di
broncospasmo acuto. L’ostruzione acuta prosegue e si sviluppa tosse produttiva. L’asma causato da infezioni del
tratto respiratorio può “saltare” la fase acuta di broncocostrizione e l’esordio dei sintomi può essere quindi più
graduale.
L’iperreattività bronchiale (IB). Sottolinea come i
pazienti asmatici sviluppino broncospasmo in risposta a
un’ampia gamma di stimoli che hanno minimo effetto
sui soggetti sani. La stimolazione si ha per il freddo,
l’esercizio fisico, l’inquinamento (pagina 314) o per farmaci inalatori e avviene per attivazione della normale via
di conduzione neurale del polmone (pagina 49). La
metacolina e l’istamina possono essere utilizzate per
misurare precisamente l’IB determinando la concentrazione alla quale si ha la riduzione del 20% del volume
espiratorio massimo nel primo secondo (FEV1).10 Anche
l’inalazione di adenosina determina broncocostrizione,
ma, a differenza della metacolina e dell’istamina, non agisce direttamente sulle cellule muscolari lisce.11 La broncocostrizione da adenosina coinvolge il rilascio di mediatori
dalle cellule infiammatorie, quindi la risposta è influenzata dallo stato flogistico delle vie aeree. Per questa ragione
si è ritenuto che il test di provocazione con adenosina
potesse monitorizzare l’efficacia della terapia antiinfiammatoria o almeno differenziare l’asma dalla BPCO.11
Il grado di IB osservato in pazienti asmatici è estremamente variabile. L’asma severo si associa a IB persistente
mentre, nell’asma moderato, la risposta del paziente può
essere normale tra gli episodi di broncospasmo.
Meccanismo cellulare dell’asma12–14
Diversi tipi cellulari sono implicati nella fisiopatologia
dell’asma. Un riassunto delle interazioni tra queste cellule
è rappresentato in Figura 28.1. Quest’ultima mostra inoltre le principali citochine che facilitano la comunicazione
tra le cellule.
I mastociti. Sono numerosi nelle pareti delle vie aeree e
negli alveoli e si trovano anche liberi nel lume delle vie
aeree dove si possono raccogliere con un lavaggio bronchiale. L’attivazione dei mastociti è la causa principale di
broncospasmo iperacuto visibile nell’asma allergico. La
superficie dei mastociti contiene un gran numero di siti di
legame per le immunoglobuline IgE. L’attivazione delle
cellule si ha per legame anche di piccole quantità di allergene a questi recettori; i mastociti possono essere attivati
anche dai fattori del complemento C3a, C4a e C5a, dalla
sostanza P, da stimoli fisici e da molti farmaci e altre
molecole organiche.
Il meccanismo di attivazione dei mastociti è quindi
estremamente sensibile ed è mediato da un aumento
dell’inositolo trifosfato e degli ioni calcio intracellulari.
Entro 30 secondi dall’attivazione, si ha degranulazione
con liberazione di una serie di mediatori, elencati in
Tabella 28.1. L’istamina agisce direttamente sui recettori
H1 della muscolatura liscia bronchiale determinando
broncocostrizione, su altri recettori H1 che danno aumento
della permeabilità capillare e sui recettori H2 che aumentano la secrezione di muco. I granuli contengono inoltre
proteasi, soprattutto triptasi, che possono determinare il
distacco delle cellule epiteliali dalla membrana basale con
conseguente desquamazione e possibile attivazione dei
riflessi neuronali che possono a loro volta dare broncospasmo.
Il secondo evento maggiore dopo l’attivazione dei
mastociti è l’inizio della sintesi dei derivati dell’acido
arachidonico (vedi Figura 12.3). Il più importante prodotto della via della ciclossigenasi è la prostaglandina
PGD2, un broncocostrittore. Il suo significato clinico tuttavia non è ancora ben chiarito. La via della lipossigenasi
porta alla formazione del leucotriene (LT) C4, da cui originano due ulteriori peptidi, i leucotrieni LTD4 e LTE4
(vedi Figura 4.9).
Infine, i mastociti rilasciano anche una serie di citochine, alcune delle quali sono contenute all’interno dei
granuli mentre altre sono generate de novo dall’attivazione
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Patologie delle vie aeree
Batteri commensali del tratto respiratorio
o esposizione
Linfociti
della mucosa all’allergene
T naïve
Patogeni respiratori
APC
APC
IL-10
IL-12
IL-18
IL-4
IL-13
Treg
Th1
Fig. 28.1 Cellule infiammatorie coinvolte
nella patogenesi dell’asma e citochine
tramite cui comunicano tra loro. Per
dettagli vedi il testo. La via immunologica
raffigurata è basata sulla combinazione di
studi animali e su uomini. Eosin, eosinofili;
Th2 e Th1, sottotipi di linfociti T “helper”;
Treg, linfociti regolatori; B-cell, linfociti
B; APC, cellule presentanti l’antigene;
IL, interleuchina; IFN, interferone;
TGF, fattore di crescita trasformante.
IL-10
TGF-β
–
IFNγ
Th2
–
IL-4
IL-5
IL-2
IFNγ
–
IL-3
IL-5
IL-4
IL-5
+
+
+
Mastociti
B-cell
Allergene o antigene
Eosin
His PGD2
LTC4 LTD4 LTE4
LTB4 LTC4
Broncocostrizione
Immunoglobuline
Tabella 28.1 Mediatori liberati dai mastociti attivati
dalle IgE
Mediatori
preformati
Mediatori
di nuova
generazione
Citochine
Istamina
Eparina
Serotonina
Enzimi lisosomiali:
Triptasi
Chinasi
␤-Galattosidasi
␤-Glucuronidasi
Esosaminidasi
Prostaglandina D2
Trombassano A2
Leucotriene C4,
D4 e E4
Interleuchine 3, 4,
5, 6 e 13
Fattore stimolante
le colonie
granulocitomacrofagiche
Fattore di necrosi
tumorale
Fattore attivante
le piastrine
cellulare. L’interleuchina 5 (IL-5) e il fattore stimolante le
colonie granulocito-macrofagiche (GM-CSF) sono chemotattici per gli eosinofili mentre IL-4 stimola la produzione di IgE dai linfociti B e quindi amplifica l’attivazione
dei mastociti.
Gli eosinofili. Si trovano nella sottomucosa insieme ai
mastociti e si crede siano le principali cellule implicate
nella fase tardiva dell’asma. In particolare, rilasciano LTB4
e LTC4, potenti vasocostrittori ad azione prolungata.
Sono richiamati nella zona infi ammatoria da GM-CSF,
che è rilasciato da molte cellule infi ammatorie, prima di
essere attivati da IL-5 e IL-3, prodotte dai mastociti e dai
linfociti.
I linfociti. Hanno un importante ruolo nel controllo
dell’attivazione dei mastociti e degli eosinofili.14 I linfociti
B attivati sono responsabili della produzione di IgE specifiche per un determinato antigene, necessarie per la degranulazione dei mastociti. I linfociti B sono a loro volta
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Fisiologia della malattia polmonare
controllati da due sottotipi di linfociti T “helper”, conosciuti come linfociti Th1 e Th2.
I Th2 sono importanti cellule pro-infiammatorie nell’asma,
promuovono infatti sia il broncospasmo sia l’infiammazione con stimolazione di mastociti, eosinofili e linfociti
B tramite IL-3, IL-4 e IL-5. La risposta dei linfociti Th2 è
aspecifica ed è stimolata da IL-4 e IL-13 e da citochine
prodotte dalle cellule presentanti l’antigene (APC).
Quest’ultime promuovono sia la maturazione dei linfociti
T naïve sia la loro successiva attivazione con produzione
di proprie citochine pro-infiammatorie. Non è chiaro da
dove originino le APC, ma probabilmente sono localizzate nella mucosa delle vie aeree. Una volta attivate dai
loro specifici antigeni, le APC migrano verso il tessuto linfoide polmonare per controllare la differenziazione dei
linfociti naïve nei vari sottotipi. In caso di stimolazione
dei Th2, le APC rispondono a patogeni polmonari e questa via di attivazione immunologica è quella coinvolta
nella normale attività di difesa polmonare dalle infezioni.
I linfociti Th1 sono anch’essi prodotti a partire dai linfociti T naïve nel tessuto linfoide in risposta a citochine
rilasciate dalle APC attivate. Per la differenziazione in Th1
le citochine coinvolte sono IL-12 e IL-8. I Th1 agiscono
normalmente come cellule antinfiammatorie producendo
interferone e IL-2, che inibiscono l’attività di Th2 e dei
linfociti B.
Fino a poco tempo fa, si riteneva che l’attività relativa
di Th1 rispetto a Th2 giocasse un ruolo fondamentale
nella genesi e nel grado di severità della patologia asmatica. Tuttavia oggi si ritiene che questa spiegazione, basata
principalmente su studi animali, sia una semplificazione
eccessiva della situazione nell’uomo, soprattutto per quel
che riguarda la generazione dei linfociti Th1.15
Oggi si ritiene che un terzo sottotipo di linfociti T sia
coinvolto nella immunoregolazione polmonare.14,15,16 I
linfociti T “regolatori” (Treg) sono prodotti ancora dai
linfociti T naïve, ma questa volta in risposta a IL-10 rilasciata dalle APC attivate. Si pensa che l’attivazione di APC
per produrre citochine antinfiammatorie come IL-10,
IL-12 e IL-18 avvenga in risposta ad antigeni derivanti da
batteri saprofiti del tratto respiratorio o dall’esposizione
ad alte concentrazioni di allergeni.14 I linfociti Treg esercitano un effetto antinfiammatorio tramite produzione di
IL-10 e di fattore di crescita trasformante ␤ (TGF-␤), che
influenza sia l’attività di Th1 sia di Th2.
L’ossido nitrico (Nitric Oxide, NO). È presente in piccole concentrazioni nell’espirato di un soggetto sano.17 È
prodotto dalla mucosa dell’intero albero respiratorio, compresi il naso e i seni paranasali. Il NO agisce come neurotrasmettitore per la via broncodilatatrice non-colinergica
parasimpatica nel polmone normale (pagina 50), è coinvolto nel controllo del tono vascolare in tutti i tessuti ed è
presente nel sangue. Nel soggetto asmatico in fase attiva,
la concentrazione di NO nell’aria espirata è da 2 a 10
volte maggiore rispetto al soggetto non asmatico (pagina
406).18 In questa situazione, il NO in eccesso deriva dalla
NO-sintetasi inducibile (inducible NO-Synthase, iNOS
pagina 105) presente nella mucosa delle vie aeree. Si
pensa che le citochine prodotte dalle cellule infiammatorie precedentemente descritte siano responsabili dell’aumentata attività della iNOS.19
Cause di ostruzione
delle vie aeree nell’asma20
Muscolatura liscia bronchiale (Airway Smooth
Muscle, ASM). La stimolazione della muscolatura liscia
bronchiale da parte delle sostanze riassunte in Figura 28.1
e nella Tabella 28.1 è responsabile di una quota della
riduzione di calibro delle vie aeree osservabile nell’asma,
soprattutto in fase acuta e nella fase precoce. Durante
induzione di broncospasmo le cellule muscolari lisce dei
soggetti asmatici rispondono in maniera diversa allo stiramento (provocato da un respiro profondo) rispetto a
quelle di un soggetto non asmatico. Nel soggetto sano un
respiro profondo determina rilasciamento della muscolatura bronchiale con conseguente miglioramento della
broncocostrizione. Nei soggetti asmatici invece non si ha
questo tipo di risposta o addirittura si ha contrazione
della muscolatura, con conseguente aumento della broncocostrizione.21 Questo è un aspetto poco conosciuto
della fisiologia della muscolatura bronchiale.22
Infiammazione. La riduzione di calibro delle vie aeree
durante la fase tardiva, o nell’asma severo, dipende dall’infiammazione a carico dell’albero bronchiale. Molte citochine rilasciate durante un attacco asmatico hanno effetto
sulla permeabilità capillare; determinano quindi edema a
livello epiteliale e della membrana basale.23 Gli enzimi
proteolitici distruggono la normale architettura bronchiale
determinando difetti nella barriera epiteliale, generando
ulteriore infiammazione e eventualmente il distacco
dell’epitelio stesso dalla membrana basale. Infine, l’ipersecrezione di muco e l’inefficacia della clearance muco-ciliare sono caratteristiche dell’asma e correlano con la
limitazione al flusso osservabile nei singoli pazienti. Questo inspessimento della parete bronchiale si traduce in
una significativa riduzione dell’area totale trasversale delle
vie aeree e quindi in un importante aumento delle resistenze (pagina 44). Il muco, le cellule infiammatorie e
i detriti epiteliali provocano ostruzione nelle vie aeree
piccole, ostruzione aggravata dalla limitazione al flusso,
che impedisce una tosse efficace.
Rimodellamento delle vie aeree.13,24,25 La ripetuta attivazione della cascata infiammatoria conduce inevitabilmente al tentativo da parte dell’organismo di riparare i
danni tissutali. Nel polmone questo porta a modificazioni
morfologiche sia della muscolatura liscia bronchiale sia
dell’epitelio respiratorio. L’iperplasia delle cellule muscolari lisce causa ispessimento della parete delle vie aeree
anche quando la muscolatura è rilasciata. Questo aggrava
quindi la riduzione di calibro delle vie aeree durante
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Patologie delle vie aeree
contrazione muscolare perché un accorciamento minore
della muscolatura determina una riduzione maggiore del
lume bronchiale. Si ha iperplasia delle cellule di Goblet,
con conseguente incremento dell’ipersecrezione di muco
stimolata dall’infiammazione. Infine, nei pazienti asmatici, vi è un ispessimento della lamina reticolare della
membrana basale dell’epitelio e modificazioni nella
matrice extracellulare, che si pensa siano mediate dalle
citochine prodotte dai linfociti Th2 e che determinano in
ultimo la deposizione di collagene e la perdita a lungo
termine della funzione polmonare. Il significato clinico
del rimodellamento delle vie aeree nell’asma è sconosciuto, ma si pensa che esso sia responsabile del declino a
lungo termine della funzione polmonare osservabile in
alcuni pazienti asmatici.
Il rimodellamento delle vie aeree può comparire prima
che l’asma diventi severo, o può addirittura essere diagnosticato a tutti,26 ma, anche se si potrebbe ritardare il rimodellamento riducendo l’infiammazione con gli steroidi,
non esistono ancora farmaci in grado di far regredire le
modificazioni strutturali.27
Eziologia dell’asma2
Genetica.28 L’asma, come le altre patologie allergiche, ha
una sostanziale componente genetica con numerose
regioni genomiche legate allo sviluppo della patologia.29 I
fattori ambientali contribuiscono inevitabilmente allo
sviluppo clinico, ma esiste una notevole suscettibilità
genetica. Due sono le spiegazioni di questo fenomeno. In
primo luogo, i geni per la maggior parte delle citochine
coinvolte nell’asma si trovano vicini tra loro sul cromosoma 5 e i pazienti asmatici possono averne un’aumentata espressione, favorendo quindi la formazione di un
fenotipo allergico.12 Inoltre, gli antigeni linfocitari umani
(Human Lymphocyte Antigens, HLA), coinvolti nella sensibilizzazione delle cellule APC a specifici antigeni, sono
parte del complesso maggiore di istocompatibilità che
permette il riconoscimento immunologico del “self”, e
sono quindi ereditati. È possibile che alcuni tipi di HLA
siano particolarmente attivi nel processare allergeni
comuni e quindi nella stimolazione dei linfociti Th2 o
nella soppressione dei linfociti Treg.
Un’ampia analisi genomica su pazienti asmatici ha
identificato un antigene specifico strettamente associato
all’iperreattività bronchiale.29,30 Questo gene codifica per
una proteina chiamata ADAM33, che appartiene a una
grande famiglia di proteine con diverse funzioni, compreso il controllo delle interazioni cellula-cellula e cellulamatrice. Nel parenchima polmonare ADAM33 si trova
nelle cellule muscolari lisce e nei fibroblasti, ma non
nelle cellule epiteliali, sottolineando un suo possibile
ruolo nel rimodellamento bronchiale dell’asma.
La patologia allergica materna può più facilmente
essere trasmessa ai figli rispetto a quella paterna, anche se
questo potrebbe essere legato più a modificazione del
sistema immunitario fetale nell’utero che a una vera e
propria influenza genetica. Durante la gravidanza, i sottotipi linfocitari Th1 e Th2 sono strettamente coinvolti nella
prevenzione del rigetto materno e anomalie a questo
livello possono influenzare l’attività di Th1 e Th2 del
sistema immunitario del figlio, portando a patologie
allergiche, compreso l’asma, nella vita extrauterina.31
Allergia. Si crede che i cambiamenti delle condizioni di
vita abbiano contribuito ad aumentare la prevalenza di
asma. Nei Paesi in via di sviluppo, la popolazione, spostandosi dalle zone rurali a quelle urbane, ha ridotto
l’esposizione alle infezioni parassitarie e aumentato
l’esposizione ad altri allergeni. Sembra verosimile che il
sistema di IgE e i mastociti attivi contro i parassiti ora
rispondano agli allergeni urbani. Nei Paesi sviluppati, il
cambiamento nello stile di vita ha portato a un notevole
incremento dell’esposizione ad allergeni, in particolare
agli acari della polvere domestica (HDM, Dermatophagoides pteronyssinus), agli animali domestici e ai funghi.
L’asma è più comune nelle famiglie benestanti e si correla
all’esposizione a HDM, che prospera nelle case calde,
umide e ricche di tappeti e biancheria da letto. Queste
condizioni sono ideali per HDM e per il suo nutrimento
principale, rappresentato dalle squame cutanee. Nella
genesi dell’asma per esposizione ad allergeni, l’inalazione
dell’allergene stesso è solo una piccola parte del fenomeno e ancora una volta la gravidanza gioca un ruolo
importante. Si pensa che gli allergeni inalati dalla madre
possano attraversare la placenta e influenzare lo sviluppo
immunologico del bambino prima della nascita. I linfociti T neonatali di bambini che successivamente hanno
sviluppato asma mostrano già una riduzione nella produzione di interferone-␥ in risposta agli allergeni, confermando l’esistenza di una suscettibilità immunologica
all’asma.32
Infezioni.33 Le infezioni respiratorie virali determinano
broncospasmo in molti asmatici e sono responsabili di più
della metà delle esacerbazioni di asma. Nei bambini sono
comuni il virus respiratorio sinciziale e parainfluenzale,
mentre nell’adulto il rinovirus, responsabile del comune
raffreddore, è il patogeno più frequente. L’infezione virale
dà vita a una risposta immunitaria che coinvolge molte cellule e citochine. Sono tuttavia particolarmente importanti i
linfociti T; questi infatti vanno incontro ad attivazione sia
generica sia virus-specifica. Inevitabilmente, l’attività dei
Th2 aumenta portando a broncospasmo e infiammazione
dell’albero bronchiale secondo il meccanismo descritto
sopra (vedi Figura 28.1). Inoltre, la stimolazione dei meccanismi allergici in soggetti suscettibili prosegue per un
certo periodo di tempo dopo la riduzione dei sintomi
virali. Quindi, per esempio, dopo una semplice infezione
da rinovirus, la produzione di istamina indotta dall’allergene e la fase tardiva mediata dagli eosinofili persistono
per 4-6 settimane.34
Ipotesi igienica.35 Secondo questa ipotesi, l’aumentata
incidenza di asma dipende dal fatto che nel mondo pulito
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Fisiologia della malattia polmonare
e asettico dei Paesi sviluppati, i bambini sono esposti a
un ridotto numero di infezioni e di altri antigeni ambientali rispetto a pochi decenni fa. È noto che alcune infezioni
possono avere un effetto protettivo sullo sviluppo di asma
nella prima infanzia.33 I bambini che sono esposti a più
infezioni nelle prime fasi della vita, come quelli con fratelli
maggiori o bambini che vivono nelle fattorie, hanno probabilità minore di sviluppare una patologia allergica. Questo ha portato a credere che un minor numero di infezioni
nella popolazione sottoposta a un ampio ed efficace programma di immunizzazione possa aver contribuito ad
aumentare l’incidenza di asma. Il virus del morbillo, il
Mycobacterium tuberculosis, i batteri saprofiti del tratto respiratorio e gastro-intestinale, alcuni virus respiratori e il virus
dell’epatite A sono tutti potenzialmente in grado di ridurre
lo sviluppo di asma tramite modificazione dei sottotipi linfocitari mostrati in Figura 28.1.
Altri microrganismi a cui il genere umano è oggi molto
meno esposto, chiamati dagli autori “vecchi amici”,36
includono i lactobacilli da prodotti caseari non trattati,
micobatteri saprofiti del fango e elminti (vermi). Tutti e
tre sono noti per promuovere l’attività dei Treg e quindi
potenzialmente in grado di proteggere dallo sviluppo di
asma (vedi Figura 28.1). Per molti di questi microrganismi non è necessaria l’esposizione all’intero microbo e
una buona risposta immunitaria si può ottenere anche
dall’esposizione agli antigeni ritrovabili nel fango o nella
sporcizia.
Inquinamento. Le variazioni nell’inquinamento dell’aria
non hanno rispecchiato negli ultimi decenni le variazioni
nella prevalenza dell’asma: i livelli di molti inquinanti
si sono ridotti mentre l’asma è diventato più frequente.
I dati di laboratorio a pagina 314 descrivono come gli
asmatici sviluppino broncospasmo se esposti a minori
concentrazioni di biossido di azoto e biossido di zolfo
inalatori rispetto ai soggetti sani. I livelli richiesti per
determinare broncospasmo sono comunque più elevati di
quelli riscontrabili nell’atmosfera e, anche se esistono evidenze di un collegamento tra episodi di inquinamento
dell’aria e problemi respiratori, si ritiene che questo
effetto sia minimo.
Quale ruolo svolga l’inquinamento atmosferico nella
genesi dell’asma rimane ancora sfuggente, anche se esistono alcune evidenze che l’esposizione all’inquinamento
cittadino possa aumentare l’incidenza di asma nei bambini (pagina 313). Esperimenti su animali indicano che
gli inquinanti atmosferici comuni possono sensibilizzare
le vie aeree agli allergeni, probabilmente tramite alterazione della normale clearance muco-ciliare.
Reflusso gastrico.37 I sintomi da reflusso gastro-esofageo
sono comuni negli asmatici e si pensa siano implicati
nella genesi della tosse e del broncospasmo in molti
pazienti. L’acidità dell’esofago distale può, mediante stimolazione del riflesso vagale, provocare ipersensibilità
all’allergene sia del bronco stesso sia delle vie aeree. Nei
casi più gravi, il reflusso gastro-esofageo, portando all’aspi-
razione di piccole quantità di acido, può determinare
broncospasmo severo. Nei pazienti con asma resistente al
trattamento o con sintomi principalmente notturni, si
deve considerare il reflusso come una possibile causa. Il
trattamento del reflusso tuttavia ha effetti minimi sui sintomi asmatici.38
Paracetamolo. La deplezione di glucagone nel polmone
(pagina 377) e lo stress ossidativo sono potenziali meccanismi per legare asma e paracetamolo.39 In una coorte di
studio di 121.000 adulti, l’uso frequente di paracetamolo
è stato associato allo sviluppo di asma.40 Anche uno studio recente su 200.000 bambini tra i 6-7 anni ha riscontrato un’associazione tra l’uso del paracetamolo nel primo
anno di vita e lo sviluppo di asma nell’infanzia.41 Esistono
altre possibili spiegazioni, diverse dall’uso di paracetamolo, per questa associazione, per esempio, i bambini che
sono soggetti a un numero maggiore di infezioni assumono paracetamolo più frequentemente. Tuttavia, dato
che l’aumento nell’uso di paracetamolo nei bambini è
stato seguito da un aumento, con tempistica sovrapponibile, nell’incidenza di asma nell’infanzia, studi futuri
potranno presto svelare una spiegazione relativamente
semplice dell’epidemia corrente di asma nell’infanzia.
Asma indotta da aspirina (AIA)42,43
Il coinvolgimento dei prodotti del ciclo dell’acido arachidonico nel normale controllo della muscolatura liscia
bronchiale (vedi Tabella 4.2 e pagina 53) spiega come i
farmaci che bloccano questa via possano influenzare le
vie aeree nei pazienti asmatici. Questo è infatti il caso
dell’aspirina e dei farmaci antinfiammatori non steroidei,
che a volte possono causare broncospasmo nei pazienti
asmatici. Basandosi sulla storia dei pazienti, solo il 2,7%
degli asmatici riferisce broncospasmo dopo assunzione di
aspirina. Tuttavia, quando si esegue un test di provocazione con aspirina per via orale, si osserva una riduzione
della FEV1 nel 21% dei pazienti.44 Molti pazienti sensibili
all’aspirina hanno una presentazione clinica caratteristica.
Tipicamente, l’AIA si sviluppa in pazienti di circa 30 anni,
è preceduto per alcuni anni da rinite e polipi nasali e
sono più colpite le donne rispetto agli uomini.
Meccanismo di sensibilità all’aspirina. Gli inibitori
della via delle ciclossigenasi (Cyclo Oxygenase COX) nelle
vie aeree determinano una riduzione nella sintesi delle
prostaglandine PGE2. La riduzione nella sintesi di PGE2
non può da sola spiegare l’AIA; i pazienti con AIA hanno
anche un’aumentata produzione di LTE4, un potente
broncocostrittore.42 Questo effetto sulla via delle lipossigenasi non è mediato dall’aspirina in sé, ma potrebbe
derivare dalla perdita di inibizione della lipossigenasi da
parte di PGE2. I polimorfismi genetici per gli enzimi coinvolti nella produzione di leucotrieni possono spiegare il
motivo per cui alcuni pazienti sono sensibili all’aspirina.45
Esistono diverse isoforme di COX (pagina 216) e l’isoforma COX-1 sembra essere responsabile della maggior
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Patologie delle vie aeree
parte dei casi di AIA. I coxib, un gruppo di farmaci inibitori selettivi di COX-2, sembrano essere sicuri in pazienti
con storia di AIA.42 L’effetto analgesico del paracetamolo
(acetaminofene) può essere mediato dall’inibizione di
COX-346 e una piccola quota di pazienti con AIA può sviluppare broncospasmo in risposta al paracetamolo.44
Questa sensibilità al paracetamolo è solitamente modesta
in risposta ad alti dosaggi del farmaco e si verifica in
meno del 2% dei pazienti asmatici.
Principi di terapia47
Sia nel Regno Unito48 che negli USA49 sono pubblicate
delle linee guida dettagliate sul trattamento dell’asma; ciò
è tuttavia al di là degli scopi di questo testo. A eccezione
dell’asma moderato, il trattamento oggi è molto lontano
dal tradizionale approccio del passato con broncodilatatore inalatorio “al bisogno”. Oggi viene dato risalto a un
trattamento continuo con farmaci e altre strategie con
l’obiettivo di prevenire l’esacerbazione acuta e di spegnere
l’infiammazione cronica delle vie aeree. Di seguito vengono descritti i trattamenti compresi nell’approccio terapeutico.
Broncodilatatori. Rimangono un trattamento comune
per controllare il broncospasmo acuto. Gli agonisti dei
recettori ␤2 -adrenergici (pagina 51) sono ampiamente
usati e i recenti sviluppi prevedono l’ampio utilizzo di
farmaci a lunga durata d’azione.50 Rimane tuttavia la preoccupazione per la mortalità nei pazienti che utilizzano
questi farmaci a lungo termine.51 Altri farmaci broncodilatatori includono gli inibitori dei recettori dei leucotrieni
sulla muscolatura liscia bronchiale (pagina 53), che
bloccano l’effetto di LTC4, LTD4 e LTE4. Questi farmaci
sono efficaci nel trattamento dell’asma, compreso il broncospasmo che caratterizza la fase tardiva e possono essere
particolarmente utili nei pazienti con asma da sforzo o
indotto da aspirina.52
Steroidi53,54. Sia inalatori sia per via orale, sono farmaci
eccezionali per il trattamento e la profilassi dell’asma. L’effetto antinfiammatorio degli steroidi è complesso e non
ancora completamente chiarito. Agiscono a livello dei
recettori per i glucocorticoidi localizzati nel citoplasma
delle cellule. Dopo il legame tra farmaco e recettore, il
complesso può entrare nel nucleo e regolare la trascrizione
di numerosi geni.53 Tramite la combinazione di effetti
diretti e indiretti sulla trascrizione, gli steroidi inibiscono
la sintesi di un ampio numero di proteine infiammatorie
quali citochine, molecole di adesione e recettori infiammatori.
Evitare il contatto con l’allergene. È una strategia attraente per la prevenzione dell’asma nei pazienti con allergie
note. Mantenere un basso livello di umidità è una strategia molto efficace nel ridurre le forme allergiche da HDM
e infatti a elevate altitudini (sopra i 1500 m o 5000 piedi)
l’allergia da HDM non esiste. Diversi studi hanno utilizzato questa condizione per confrontare la gravità dell’asma
in ambiente normale e a elevate altitudini – quindi prive
di HDM – e hanno osservato un miglioramento del grado
di asma sia in termini clinici sia dal punto di vista cellulare.55 Tuttavia, la drastica misura di spostarsi verso quote
più elevate non è chiaramente praticabile e la riduzione
del carico di allergeni in casa è una misura considerevolmente meno efficace. Questa comprende la rimozione dei
tappeti, la riduzione di temperatura e umidità, l’applicazione di acaricidi per distruggere HDM e avvolgere i materassi in involucri impermeabili agli allergeni. Alcuni studi
hanno riportato beneficio clinico, ma una metanalisi non
supporta questo tipo di approccio.56
BRONCOPNEUMOPATIA CRONICA
OSTRUTTIVA (BPCO)
Le caratteristiche cliniche della BPCO sono simili a quelle
dell’asma con broncospasmo, tosse e dispnea, ma la limitazione al flusso nelle vie aeree è scarsamente reversibile
con i broncodilatatori. I BPCO sono pazienti più anziani
rispetto agli asmatici e l’evoluzione progressiva della
patologia porta a un maggior impatto sulle normali attività del soggetto e a volte all’insufficienza respiratoria
(pagina 385). Il 3,8-4,9% della mortalità nel mondo è
dovuta a BPCO, percentuali che sono simili nei Paesi sviluppati, in via di sviluppo e nel terzo mondo e si crede
siano in continuo aumento.57,58,59
A differenza dell’asma, dove l’ostruzione delle vie aeree
è intermittente, la BPCO si caratterizza per una limitazione cronica al flusso e per un andamento progressivo
accompagnato da esacerbazioni intermittenti, soprattutto
in inverno.60 Queste esacerbazioni vanno da un lieve peggioramento dei sintomi a quadri di insufficienza respiratoria severa e sono solitamente determinate da infezioni
virali o batteriche,61 eventualmente peggiorate dall’inquinamento dell’aria.
Eziologia della BPCO62
Il fumo di sigaretta è il maggior agente eziologico della
BPCO. Il rapido declino nella FEV1 causato dal fumo è
mostrato in Figura 21.1 e il 15-20% dei fumatori che sviluppano BPCO probabilmente rappresenta l’estrema
manifestazione di questa risposta al fumo di tabacco.
Studi per identificare il gene responsabile di questa suscettibilità alla BPCO nei fumatori sono ancora a un livello
molto precoce (pagina 310).63,64
Sia l’asma sia la BPCO si caratterizzano dal punto di
vista anatomopatologico per riduzione nel calibro delle
vie aeree e per infiammazione, ma le cause e il decorso
clinico delle due patologie sono abbastanza differenti.
L’aumento delle conoscenze sulla fisiopatologia dell’asma
e della BPCO ha dimostrato che esistono grosse differenze tra le due; queste sono riassunte in Figura 28.2. Si
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Fisiologia della malattia polmonare
Asma
BPCO
Caratteristiche cliniche
Iperreattività bronchiale
Risposta ai broncodilatatori
Risposta agli steroidi
Nessuna iperreattività bronchiale
Scarsa risposta ai broncodilatatori
Scarsa risposta agli steroidi
Cellule infiammatorie
Mastociti
Eosinofili
Macrofagi +
Neutrofili
Macrofagi ++
Effetti dell’infiammazione
~10%
Su tutte le vie aeree
Distruzione epiteliale
Nessun coinvolgimento del parenchima
Secrezione di muco +
Fibrosi +
Stress ossidativo +
Vie aeree distali
Metaplasia epiteliale
Coinvolgimento del parenchima
Secrezione di muco +++
Fibrosi ++
Stress ossidativo +++
Fig. 28.2 Differenze cliniche e patologiche tra broncopneumopatia cronica ostruttiva e asma. Approssimativamente il 10% dei
pazienti ha caratteristiche comuni a entrambe le patologie e possono essere descritti come bronchitici asmatici. (Da: Barnes PJ,
200065; riproduzione autorizzata dall’autore e dagli editori di Chest; modificata).
ritiene che circa il 10% dei pazienti abbia un quadro
misto tra le due patologie.65
I meccanismi cellulari alla base dell’infiammazione
delle vie aeree nei BPCO sono legati alla stretta associazione della patologia al fumo, con attivazione dei neutrofili e dei macrofagi (pagina 312) più che degli eosinofili
e dei mastociti come avviene nell’asma. L’attivazione dei
neutrofili porta al rilascio di diverse proteasi, inclusa l’elastasi
neutrofila, che distruggono l’elastina polmonare determinando la perdita di elasticità del tessuto polmonare, caratteristica peculiare della BPCO. Il fumo provoca anche
stress ossidativo a carico delle vie aeree, potenzialmente
in grado anch’esso di determinare danno irreversibile al
parenchima polmonare (pagina 312).
Tre cambiamenti fisiopatologici danno origine alla
BPCO: l’enfisema, l’ipersecrezione mucosa delle vie aeree
di grosso calibro e l’ostruzione delle vie aree distali.
Enfisema. Può essere definito come un allargamento
permanente dello spazio aereo distale al bronchiolo terminale accompagnato da distruzione della parete alveolare.66 Il processo inizia con l’allargamento dei normali
spazi interalveolari, seguito dalla distruzione dell’intero
setto alveolare. Sia la ventilazione sia la perfusione delle
aree enfisematose sono quindi ridotte e, nonostante possa
esserci un certo grado di sproporzione tra ventilazione e
perfusione nell’enfisema diffuso, nei quadri localizzati,
come accade solitamente nella BPCO, si ha un minimo
effetto su questo rapporto. La perdita di tessuto elastico
all’interno dei setti alveolari è, tuttavia, importante e la
riduzione del ritorno elastico del parenchima polmonare
contribuisce al collasso delle piccole vie aeree soprattutto
in espirazione.
La visione attuale sulle alterazioni cellulari responsabili
dell’enfisema si basa sull’equilibrio tra l’attività delle proteasi e delle antiproteasi nel polmone.66–68 Questi enzimi
sono normalmente rilasciati a seguito dell’attivazione dei
neutrofili (per esempio l’elastasi neutrofila) o di macrofagi in risposta al fumo di tabacco o a una infezione. Un
difetto delle ben note antiproteasi e dell’␣1-antitripsina è
un significativo fattore di rischio per il precoce sviluppo
di enfisema (pagina 212). Disturbi nel meno noto sistema
proteasi-antiproteasi, come gli enzimi del gruppo delle
metallo-proteasi della matrice,68 sono oggi ritenuti responsabili della generazione di enfisema, dato che a queste
proteasi è normalmente attribuibile il rimodellamento
della matrice extracellulare polmonare.66 Le proteasi con
attività contro l’elastina sono probabilmente responsabili
della genesi dell’enfisema. La deposizione di elastina nel
polmone avviene nelle prime fasi della vita ed è minima
dopo l’adolescenza. Successivamente, qualsiasi perdita di
elastina polmonare dovuta a una patologia a carico del
polmone è probabilmente compensata dalla deposizione
di collagene. Quest’ultimo riduce quindi l’elasticità polmonare e spiega verosimilmente la diminuzione di elasticità che si osserva con il progredire dell’età.
Ostruzione delle vie aeree distali. Gioca un ruolo importante nella BPCO, ma la sua eziologia resta controversa.62,69
Parte della limitazione al flusso espiratorio dipende
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Patologie delle vie aeree
dall’enfisema sopra descritto. È anche probabile che vi sia
un contributo legato ai cambiamenti della parete delle vie
aeree. Le alterazioni delle vie aeree distali sono ubiquitarie
nella BPCO e possono portare a ispessimento della
mucosa, ipertrofia delle cellule muscolari lisce bronchiali
e in ultimo alla deposizione di collagene nella parte
esterna della parete delle vie aeree.62
Patologia delle vie aeree di grosso calibro. Consiste
nell’iperplasia delle cellule di Goblet, nell’edema della
mucosa e nell’eccessiva produzione di muco. Contribuiscono indubbiamente le infezioni respiratorie ricorrenti e
il fumo; la tosse produttiva cronica ne è il risultato. Questa caratteristica non è sempre presente nella BPCO e il
suo contributo all’ostruzione delle vie aeree è variabile. In
alcuni pazienti, l’infiammazione cronica ed estesa delle
grandi vie porta a ispessimento permanente della parete
delle vie aeree cartilaginee e quindi a un grado di ostruzione clinicamente severo.69
Iperinflazione. La limitazione al flusso nelle vie aeree
distali è il risultato di una combinazione tra la riduzione di calibro e la perdita del ritorno elastico del
parenchima polmonare. Quest’ultimo è il più importante fattore nel mantenere la pervietà delle vie aeree al
di sotto di 1 mm di diametro (pagina 18), per via
dell’assenza di cartilagine di supporto nelle pareti. La
limitazione al flusso espiratorio porta a un prolungamento delle costanti di tempo espiratorie delle unità
polmonari interessate e a espirazione incompleta (intrappolamento di gas).70 Il volume polmonare è quindi forzatamente aumentato e il paziente diviene dispnoico
soprattutto nelle situazioni in cui si richiede un volume
minuto maggiore, come in caso di sforzo fisico. L’iperinflazione del polmone può, in teoria, opporsi al collasso
espiratorio delle vie aeree (vedi Figura 4.5), ma riduce
anche in maniera significativa l’efficacia dei muscoli
respiratori. In particolare, il diaframma è spostato caudalmente e, nella malattia severa, risulta appianato, riducendo le zone di apposizione (vedi Figura 6.1) con il
dispendio della maggior parte della forza muscolare di
ciascun emidiaframma per opporsi all’altro, oppure per
spingere la parte inferiore della gabbia toracica verso
l’interno piuttosto che verso l’esterno (vedi Figura 6.2).
Nel tempo, l’iperinflazione del diaframma diventa permanente con espansione della gabbia toracica (torace a
botte) e appianamento irreversibile del diaframma.
Durante esacerbazione acuta in un paziente con BPCO,
l’ostruzione delle vie aeree peggiora gravemente e si ha
iperinflazione dinamica. È la stessa condizione che si
osserva in ventilazione meccanica (pagina 468), quando
il tempo espiratorio diventa così lungo che l’espirazione è
incompleta e il volume di fine espirazione polmonare
aumenta acutamente. Oltre all’inevitabile dispnea grave, i
muscoli respiratori diventano ancora meno efficienti, peggiora il rapporto ventilazione/perfusione e gli scambi gassosi deteriorano.71
Muscoli respiratori nella BPCO. Il diaframma e, in
misura minore, i muscoli intercostali subiscono delle
modificazioni in corso di BPCO. Le fibre muscolari diventano fibre di tipo I di resistenza (pagina 89) e il meccanismo contrattile delle fibre diventa meno efficiente.61,72
Non è noto se questi cambiamenti derivino dal cronico stiramento del diaframma provocato dall’iperinflazione o
dall’infiammazione sistemica della BPCO, ma l’effetto
finale è la riduzione della capacità ventilatoria.
Principi di terapia73,74
Come per l’asma, sono state pubblicate delle linee guida
dettagliate per il trattamento della BPCO.75 Le procedure
chirurgiche utilizzate per il trattamento della BPCO sono
descritte a pagina 488.
Sospensione del fumo. È cruciale per il trattamento di
ogni forma di BPCO. Il grado di progressivo declino della
funzione polmonare ritorna a quello dei non fumatori
(vedi Figura 21.1) e i sintomi migliorano. I pazienti con
BPCO sono solitamente stati dei forti fumatori per un
numero considerevole di anni e la sospensione del fumo
può quindi richiedere grande determinazione. I pazienti
normalmente diventano dei non fumatori in maniera
permanente solo dopo molti tentativi, sebbene i sostituti
della nicotina e altre terapie farmacologiche possano
migliorare questo scarso tasso di successi.
Terapia medica76. Possono essere impiegati i broncodilatatori per via inalatoria. La loro efficacia dipende dalla
reversibilità della broncocostrizione del singolo paziente.
Sono impiegati sia i ␤2-agonisti sia gli anticolinergici
(pagina 51) e i farmaci a lunga durata d’azione sono
sempre più utilizzati nonostante si siano sollevati dubbi
circa il continuo aumento di mortalità nei BPCO che utilizzano i ␤2-agonisti a lunga emivita.77 Gli steroidi per il
trattamento della BPCO non sono così efficaci come
nell’asma.78 Le cellule infiammatorie coinvolte sono differenti (vedi Figura 28.2) e possono essere meno suscettibili
alla soppressione steroidea. Lo stress ossidativo presente
nelle vie aeree dei BPCO, dovuto ad attivazione dei neutrofili e al fumo, può inibire uno degli enzimi di trascrizione normalmente stimolati dai farmaci steroidei.79
La terapia medica comprende anche trattamento attivo
delle esacerbazioni. È necessario il trattamento della
causa sottostante con antibiotici e ossigeno. Spesso si
ricorre a ventilazione artificiale e la ventilazione non invasiva (pagina 456) è ora accettata come il miglior trattamento iniziale in questi pazienti. 80
Supplementazione con ossigeno81. A basse frazioni
inspiratorie per 15-24 ore al giorno migliora la sopravvivenza nei pazienti con BPCO severa associata a ipossia.
Esistono anche benefici dall’ossigenoterapia nei pazienti
BPCO con desaturazione da sforzo, sia in termini di prevenzione della desaturazione sia per migliorare la loro
tolleranza all’esercizio fisico.
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Fisiologia della malattia polmonare
Ossigenoterapia nella BPCO82
La precedente classificazione dei pazienti in fase avanzata in
“pink puffer” (sbuffatore roseo) e in “blue bloaters” (aringa
blu) è stata oggi sostituita, rispettivamente, da insufficienza
respiratoria di tipo I e tipo II (pagina 385). Quale dei due
modelli sia prevalente nel singolo paziente dipende dal
contributo relativo della patologia delle vie aeree, dall’enfisema e dalla perdita di elasticità del parenchima polmonare, insieme alla sensibilità dei chemocettori centrali per
l’anidride carbonica. Qualunque sia il tipo di insufficienza
respiratoria, la somministrazione di ossigeno in pazienti
con BPCO severa può portare allo sviluppo di ipercapnia.
Due sono i meccanismi che si pensa siano implicati nella
sua genesi.
Depressione ventilatoria da ossigeno.82 I pazienti con
insufficienza respiratoria di tipo II possono essere legati
al drive ipossico per mantenere una adeguata ventilazione. Se questo viene abolito, per esempio dal raggiungimento di una PO2 arteriosa elevata, si può avere
ipoventilazione fino all’apnea. Tuttavia, studi sull’ipercapnia indotta da ossigeno nelle BPCO non hanno dimostrato cambiamenti significativi nella ventilazione minuto
sia durante periodi di condizioni respiratorie stabili83, sia
in caso di esacerbazioni acute.84 La riduzione nella ventilazione minuto in risposta all’ossigeno o non era sufficiente a spiegare i cambiamenti nella PCO2, oppure era
solo transitoria, con un ritorno ai valori basali di ventilazione minuto dopo pochi minuti. Tuttavia, in uno di questi studi,84 su 22 soggetti analizzati, due hanno sviluppato
depressione respiratoria severa fino a ipercapnia pericolosa dopo solo 15 minuti di ventilazione al 100% di ossigeno. Una piccola quota di pazienti BPCO, quindi,
sembra essere suscettibile alla depressione respiratoria
indotta da ossigeno.
Alterazione del rapporto ventilazione-perfusione. È
stata proposta come causa per spiegare l’ipercapnia
durante somministrazione di ossigeno osservata nelle
BPCO in cui la ventilazione minuto restava essenzialmente invariata.83,84,85 È noto che la PO2 alveolare contribuisca alla vasocostrizione ipossica polmonare (pagina
106)
. . e in questo modo a minimizzare l’alterato rapporto
V/Q . La somministrazione di ossigeno può quindi inibire la vasocostrizione polmonare ipossica nelle zone
scarsamente ventilate, aumentando il flusso di sangue in
queste aeree e quindi riducendo il flusso verso altre
zone del polmone con un rapporto ventilazione-perfusione normale o elevato.83 Queste aree possono quindi
aumentare ulteriormente lo spazio morto alveolare e
determinare così un aumento della PCO2 arteriosa
(pagina 126).
Quale di questi meccanismi predomini nel singolo
paziente è oggi difficile da predire. La somministrazione di
ossigeno nei pazienti con BPCO deve quindi essere effettuata con grande attenzione e accompagnata da adeguato
monitoraggio sia dell’ossigenazione sia della PCO2 arteriosa.
FIBROSI CISTICA86
La fibrosi cistica (FC) è una malattia autosomica recessiva
che colpisce i Caucasici (1 su 25 è portatore del gene). La
malattia colpisce circa 1 su 2500 nati e l’alterazione genetica della FC può essere identificata prima della nascita.
Predire il fenotipo dallo screening genetico è complesso
poiché esiste un ampio spettro di malattia clinica,87 la cui
severità dipende da fattori ambientali (per esempio il
fumo) e dalle diverse modificazioni del gene FC.88 La
mortalità della FC rimane elevata, ma è migliorata radicalmente negli anni e l’aspettativa di vita per i nati con FC
nell’anno 2000 è ora di 50 anni.89 Quindi, nonostante il
numero dei nati affetti da FC sia costante, l’aumento della
sopravvivenza porta a uno stabile incremento nella prevalenza di FC.
La FC colpisce la funzione delle cellule epiteliali in
diversi sistemi dell’organismo, ma i distretti più importanti sono quello gastrointestinale e quello respiratorio;
questo capitolo prende in considerazione solo il secondo.
Alterazioni nei meccanismi di difesa delle vie aeree portano a colonizzazione batterica a vita del polmone affetto
da FC. Le infezioni polmonari ricorrenti determinano
ipersecrezione di muco, tosse e, dopo molti anni, distruzione del parenchima polmonare normale con comparsa
di bronchiectasie.
Eziologia della FC
Alterazioni biochimiche
I meccanismi molecolari alla base della FC sono stati oggetto
di estese ricerche per molti anni; per questo motivo la FC è
una delle patologie ereditarie meglio comprese. Già nel
1989 fu identificato il gene responsabile della FC.90 Questo è
localizzato sul cromosoma 7 e codifica per una proteina presente nelle cellule epiteliali, chiamata regolatore transmembrana della fibrosi cistica (Cystic Fibrosis Transmembrane
Regulator, CFTR). La proteina CFTR agisce come un canale
di membrana del cloro e gioca un ruolo fondamentale nel
controllare la concentrazione di sale nel secreto epiteliale. La
produzione di sudore è influenzata dalla funzione di CFTR;
in questo modo la concentrazione di sodio nel sudore
rimane un sistema relativamente semplice per diagnosticare
la FC. Nei soggetti affetti tale concentrazione è due volte il
normale.
La CFTR è costituita da tre subunità.91 Due domini transmembrana (MSD) formano un canale attraverso il doppio strato fosfolipidico della parete cellulare (Figura 28.3).
Sul lato intracellulare esistono due domini leganti nucleotidi (NBDs) che utilizzano ATP quando il canale è attivato. Infine, un singolo dominio proteico regolatore (R) è
legato agli NBDs e può liberamente allontanarsi dal
NBDs per “aprire” il canale e permettere al cloro di entrare
o uscire dalla cellula (vedi Figura 28.3). La protein-chinasi
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Capitolo
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Patologie delle vie aeree
Aa Cellula epiteliale
Fluido di rivestimento
delle vie aeree
NB
D MSD
R
CFTR
Na
ADP ATP
A intracellulare attiva il canale legando il dominio regolatore di CFTR, mentre l’ATP fornisce l’energia necessaria ed
è defosforilato da NBDs. Sono state identificate oltre 1000
differenti mutazioni del gene della FC che possono determinare mancata formazione di CFTR, errato allineamento
dei diversi domini proteici o non corretto posizionamento
di CFTR sulla membrana cellulare. Nei soggetti normali, la
proteina CFTR inibisce anche i canali del sodio adiacenti,
un legame che si crede sia difettoso nella FC danneggiando ulteriormente la regolazione del rivestimento
liquido delle vie aeree (pagina 211).92
Cl
Cause di danno polmonare
Na
Bb
NaCl
Batteri
β-defensina
umana
Fig. 28.3 Trasporto di sodio e cloro attraverso la cellula
dell’epitelio polmonare nella fibrosi cistica. (A) Polmone
normale. Il canale del cloro regolatore transmembrana
della fibrosi cistica (CFTR) chiuso (sopra) e aperto (sotto),
in evidenza il movimento del dominio regolatore (R). Il
trasporto del sodio segue il cloro tramite canali del Na
passivi grazie alla differenza di potenziale transmembrana.
I batteri nel fluido di rivestimento delle vie aeree possono
essere inattivati dalla ␤-defensina umana. (B) Fibrosi cistica.
La proteina CFTR è alterata e quindi non si localizza sulla
membrana, oppure non è funzionale anche se si trova
nella corretta posizione. La concentrazione di sodio e
cloro è quindi estremamente elevata nelle vie aeree, con
possibile inattivazione della ␤-defensina umana o alterata
funzione del fluido di rivestimento delle vie aeree favorendo
la proliferazione batterica. MSD, dominio transmembrana;
NBD dominio leganti nucleotidi.
La sequenza di eventi tramite i quali l’anomalo funzionamento di CFTR porta a patologia polmonare rimane controversa. Le alterazioni a carico del rivestimento liquido e
del muco delle vie aeree portano a scarsa difesa nei confronti dei patogeni inalati. Si ha colonizzazione batterica
in fase precoce di malattia e i pazienti affetti da FC hanno
una esagerata risposta infiammatoria a moltissimi patogeni delle vie aeree. Si instaura un ciclo in cui l’infezione
batterica porta a infiammazione delle vie aeree, produzione di muco e ulteriori infezioni con progressivo danno
al parenchima polmonare. Le alterazioni della CFTR possono ridurre la capacità di rimozione dei patogeni inalati
dalle vie aeree tramite una serie di meccanismi, come
spiegato di seguito.
Ipotesi salt-defensin. Il corpo umano produce diversi
antibiotici endogeni, dei quali il più studiato è la ␤-defensina umana (HBD), che gioca un ruolo importante nella
prevenzione delle infezioni polmonari. È costituita da 64
aminoacidi ed è stato dimostrato che è resa inattiva
dall’aumento della concentrazione di sodio cloruro, favorendo così la proliferazione batterica nel polmone con FC
(vedi Figura 28.3).93
Ipotesi dell’infiammazione primaria. Questa ipotesi
propone come primum movens nella FC l’infiammazione
delle vie aeree, forse causata da una produzione anomala
di citochine. Le modificazioni infiammatorie delle vie
aeree portano poi a eccessiva produzione di muco e colonizzazione da parte dei patogeni.
Ipotesi del recettore cellulare. Nel polmone normale,
la CFTR, che si trova sulle cellule epiteliali insieme a una
varietà di glicoproteine di superficie, lega molti batteri
patogeni come parte del normale processo di eliminazione dei microorganismi inalati. Il pH anomalo che circonda le cellule epiteliali del polmone con FC inibisce il
legame dei patogeni polmonari, come osservato nei malati
di FC.
Ipotesi della deplezione del rivestimento liquido
della superficie delle vie aeree. A dispetto delle alterazioni nel trasporto di sodio e cloro nelle cellule epiteliali
del polmone con FC, si ritiene che il “sol” o rivestimento
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Parte
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Fisiologia della malattia polmonare
liquido pericigliare delle vie aeree (Airway Surface Liquid,
ASL, pagina 211) sia isotonico.87 Tuttavia, il volume del
fluido pericigliare è diminuito e questo altera il fisiologico legame tra le ciglia e lo strato pericigliare e mucinoso
dell’ASL, danneggiandone la normale clearance. Lo strato
mucinoso diventa estremamente spesso e viscoso, inibendo così l’efficacia dei sistemi antimicrobici endogeni
come HBD, lactoferrina e lisozima e creando inoltre uno
strato di muco a basso contenuto di ossigeno dove i batteri anaerobi possono proliferare.94
Principi di terapia
Trattamento convenzionale95,96. Comprende l’assistenza
alla clearance delle secrezioni con fisioterapia, drenaggio
posturale ed esercizio. Lo strato di muco viscoso dell’ASL
deriva in parte dalla degradazione delle numerose cellule
infiammatorie che si ritrovano nelle vie aeree infette. Il
DNA proveniente da queste cellule si può aggregare peggiorando ulteriormente la viscosità. Il trattamento con
DNAsi ricombinanti umane riduce la viscosità dell’espettorato; questo è un trattamento aggiuntivo utile insieme
ai mezzi fisici di clearance del muco. La terapia antibiotica, sia per le esacerbazioni d’infezione sia come terapia
di mantenimento, è oggi utilizzata in tutti i pazienti e si
crede sia la ragione principale della maggiore sopravvivenza dei pazienti con FC.
Trapianto polmonare. È oggi un trattamento riconosciuto per la FC ed è descritto nel Capitolo 33.
Terapia genetica. È stata ritenuta una terapia potenziale
da quando è stato identificato il gene per la FC, ma sfortunatamente questo potenziale non si è mai realizzato.97,98
Un gene normale per la CFTR può essere sintetizzato, ma i
problemi nascono nel tentativo di incorporare questo gene
nelle cellule delle vie aeree e nel tentativo di stimolare la
sua espressione in vivo per produrre CFTR funzionale. Si è
cercato di veicolare il gene attraverso liposomi o tramite
vettori virali ma l’effetto funzionale è scarso, con variazioni
minime e solo transitorie nell’espressione di CFTR. Un
approccio più promettente è quello di incorporare il gene
nel feto; questo permette di superare le reazioni immunologiche e può fornire una correzione permanente del
difetto genetico. Questo traguardo è stato raggiunto nei
topi,99 ma studi di questo genere sugli uomini sono attualmente proibiti dagli accordi etici internazionali.
VALUTAZIONE DELLA PATOLOGIA
DELLE VIE AEREE TRAMITE ANALISI
DELL’ESPIRATO
Ossido nitrico espirato. L’ossido nitrico è individuabile
a basse concentrazioni nell’espirato di un soggetto sano.17
È prodotto dalla mucosa dell’intero tratto respiratorio,
compreso naso e seni paranasali. Il NO agisce come neurotrasmettitore per la via broncodilatatrice parasimpatica
non-colinergica nel polmone sano (pagina 51), è coinvolto
nel controllo del tono vascolare di tutti i tessuti ed è presente nel sangue. Variando l’ampiezza del respiro e il flusso
espiratorio è possibile misurare il NO rilasciato dalle
diverse zone del sistema respiratorio.100 Quando si ha
infiammazione delle vie aeree, NO aggiuntivo viene prodotto dalle NO-sintetasi inducibili (iNOS, pagina 105)
nella mucosa delle vie aeree, e il livello di NO espirato
aumenta. Per esempio, nei pazienti asmatici in fase attiva,
la concentrazione di NO nell’espirato è da due a dieci volte
maggiore che nei non asmatici.18 Il livello di NO espirato
può essere utilizzato come marker non specifico di infiammazione delle vie aeree nell’asma, anche nei bambini.101
Questa tecnica sta cominciando a essere richiesta per l’utilizzo in pratica clinica anche se il suo esatto ruolo resta
ancora incerto.102,103
Condensato dell’aria esalata (Exhaled Breath Condensate, EBC).104 Questa tecnica è a uno stadio di sviluppo più precoce del NO espirato, ma ha un enorme
potenziale. Il condensato liquido proveniente dal polmone è analizzato per diverse sostanze che riflettono una
determinata patologia polmonare. La concentrazione di
biomarkers è molto bassa, spesso vicina ai limiti di rilevazione dell’analizzatore, dando vita a una significativa
variabilità nei risultati. Nonostante questo, l’EBC è stato
utilizzato per valutare lo stress ossidativo del polmone
tramite misurazione del perossido di idrogeno o lo stato
infiammatorio del polmone utilizzando il pH del condensato o i livelli di prostaglandine.104,105 In futuro, tramite analisi del DNA dall’EBC, potrebbe essere possibile
creare un test non invasivo per la diagnosi di cancro polmonare; un grande progresso considerato che la maggior
parte dei casi di cancro del polmone hanno già metastatizzato al momento della diagnosi.106
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Capitolo
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Patologie delle vie aeree
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