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Eritema multiforme
Michele R. LAMOREUX, Marna R. STERNBACH, W. Teresa HSU M.D., PH.D.,
Drexel University College of Medicine, Philadelphia, Pennsylvania
L’eritema multiforme è una condizione patologica cutanea che viene considerata una reazione da ipersensibilità ad
infezioni o a farmaci. L’alterazione è caratterizzata da un’eruzione polimorfa di macule, papule e di caratteristiche
“lesioni a bersaglio”, distribuite in maniera simmetrica e con una propensione per le estremità distali degli arti.
L’interessamento mucoso è minimo. La terapia prevede il trattamento dell’infezione o l’interruzione della somministrazione del farmaco ritenuto responsabile. I casi lievi si risolvono senza sequele e non necessitano di trattamento. Nei casi con manifestazioni ricorrenti può essere utile un intervento preventivo con la somministrazione
continua di aciclovir. I pazienti che non rispondono all’aciclovir possono rispondere a valaciclovir o a famciclovir, farmaci caratterizzati da una maggiore biodisponibilità quando vengono somministrati per via orale e da una
posologia più agevole per il paziente. I pazienti che presentano un eritema multiforme ricorrente pur in presenza
di una terapia antivirale andrebbero indirizzati ad un dermatologo (Am Fam Physician 2006; 74: 1883-8. Copyright
© 2006 American Academy of Family Physicians).
L’
eritema multiforme è una condizione patologica dermatologica acuta,
autolimitante ed a volte ricorrente,
che viene considerata una reazione da ipersensibilità associata ad alcune infezioni e ad
alcuni farmaci (Tabella 11,2).2,3 In passato si
riteneva che la condizione facesse parte di
uno spettro clinico di patologie comprendenti l’eritema minor, l’eritema major (spesso
equiparato alla sindrome di Stevens-Johnson) e la necrolisi epidermica tossica; in
tale spettro di condizioni cliniche, l’eritema
minor veniva considerato la forma più lieve
e la necrolisi epidermica tossica la forma più
Tabella 1.
Cause di eritema multiforme
Infezioni *
Virus herpes simplex 1 e 2
Mycoplasma pneumoniae
Infezioni fungine
Farmaci
Barbiturici
Idantoine
Anti-infiammatori non-steroidei
Penicilline
Fenotiazine
Sulfamidici
* In ordine di frequenza
Modificata su autorizzazione da Ayangco L. Rogers
RS. III. Oral manifestations of erythema multiforme.
Dermatol Clin 2003; 21: 196; ulteriori informazioni tratte dalla referenza bibliografica 2.
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grave.4 Uno studio frequentemente citato,
pubblicato nel 1993, propose un’utile classificazione clinica di eritema multiforme,
sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica basata sul pattern delle lesioni cutanee e su di una stima della superficie corporea interessata da distacco dell’epidermide (es. vescicole, erosioni) nello
stadio più grave della malattia (Tabella
21,2,5,6).5 In realtà, mentre la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica potrebbero essere in effetti l’espressione
dello stesso processo patologico, caratterizzato da livelli diversi di gravità,6 l’eritema
multiforme, con il suo interessamento mucoso minimo e con una percentuale inferiore
al 10% di distacco epidermico, viene oggi
considerato un’entità patologica a sé stante.
La restante parte dell’articolo focalizzerà la
propria attenzione sull’eritema multiforme.
Eziologia e fisiopatologia
L’eritema multiforme si manifesta solitamente in soggetti adulti di età compresa tra
20 e 40 anni,6 anche se può svilupparsi in
pazienti di qualsiasi età.1 La causa più frequentemente identificata della reazione da
ipersensibilità è costituita da un’infezione
da virus herpes simplex, ritenuta responsabile
in più del 50% dei casi.1,3,7-10 Altre eziologie frequenti sono costituite da un’infezione
da Mycoplasma pneumoniae, in particolare in
pazienti di età pediatrica, oppure da infezioni fungine.1,11,12 I farmaci più frequentemente associati allo sviluppo di eritema
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Sistema SORT (Strength of Recommendation Taxonomy, Tassonomia della Forza
delle Evidenze)*: Indicazioni per la pratica clinica
Indicazione
In presenza di un’eruzione acuta di eritema multiforme associato ad infezione erpetica, per ridurre il
numero e la durata delle lesioni somministrare precocemente aciclovir per via orale
Per prevenire l’eritema multiforme ricorrente associato ad infezione erpetica è indicata la somministrazione continua di aciclovir
Livello
di evidenza
Referenze
bibliografiche
B
29
A
29, 34, 35
A = Evidenza coerente, di buona qualità ed orientata sul paziente#; B = evidenza orientata sul paziente, scarsamente coerente o di qualità limitata; C = opinione generale, evidenza orientata sulla malattia§, pratica clinica usuale, opinione di esperti, serie di casi clinici. Per informazioni sul
sistema SORT di valutazione delle evidenze, si veda al sito http://www.aafp.org/afpsort.xml.
# L’evidenza orientata sul paziente valuta outcome riguardanti il paziente: morbilità, mortalità, miglioramento dei sintomi,
riduzione dei costi, qualità di vita (da: http://www.aafp.org/afpsort.xml.) (NdT)
§ L’evidenza orientata sulla malattia valuta end point intermedi, fisiologici o surrogati che possono riflettersi o possono non riflettersi su outcome
riguardanti il paziente (es. pressione arteriosa, esami ematochimici, funzioni fisiologiche, reperti anatomo-patologici)
(da: http://www.aafp.org/afpsort.xml.) (NdT ).
multiforme comprendono barbiturici, idantoine, farmaci anti-infiammatori non-steroidei, penicilline, fenotiazine e sulfamidici.2
Sono stati inoltre descritti casi di eritema
multiforme associati a vaccini (difterite-tetano,13 epatite B14, vaiolo15), infezioni da altri virus (varicella-zoster,16 epatite C,17 citomegalovirus,18,19 virus dell’immunodeficienza umana20), alcuni nuovi farmaci (candesartan cilexetil,21 rofecoxib [farmaco ritirato dal mercato negli Stati Uniti],22 metformina,23 adalimumab,24 bupropione25 e ciprofloxacina26).
L’eritema multiforme ricorrente è spesso secondario a riattivazioni di infezioni da her-
pes simplex 1 e 2, anche in casi in cui l’infezione virale risulta clinicamente silente.10
In uno studio condotto su 63 pazienti affetti da eritema multiforme, il DNA del virus herpes simplex è stato identificato (mediante reazione a catena polimerasica condotta su campioni bioptici cutanei) nel 60%
dei pazienti con eritema multiforme ricorrente clinicamente associato ad infezione
erpetica, e nel 50% dei pazienti con eritema
multiforme ricorrente idiopatico (cioè un
eritema multiforme senza storia clinica di
infezioni da virus herpes simplex o di assunzione di farmaci).19 In un altro studio, gli
autori hanno determinato il genotipo del
virus herpes simplex in lesioni cutanee di pa-
Tabella 2. Caratteristiche distintive tra eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson
e necrolisi epidermica tossica.
Condizione patologica
Eritema multiforme
Sindrome di Stevens-Johnson
Pattern delle lesioni cutanee
Tipiche lesioni a bersaglio, lesioni a bersaglio atipiche rilevate, interessamento minimo delle membrane mucose
No lesioni a bersaglio tipiche, lesioni a bersaglio atipiche appiattite, macule purpuree confluenti a livello della cute del volto e del tronco, gravi
eruzioni mucose a livello di uno o più siti
Area di superficie corporea
con distacco epidermico (%)
Inferiore a 10
Inferiore a 10
Sovrapposizione tra sindrome
di Stevens-Johnson e necrolisi
epidermica tossica
No lesioni a bersaglio tipiche, lesioni a bersaglio atipiche appiattite
Tra 10 e 30
Necrolisi epidermica tossica
No lesioni a bersaglio tipiche, lesioni a bersaglio atipiche appiattite;
inizia con gravi erosioni mucose e progredisce verso un distacco diffuso
e generalizzato dell’epidermide.
Maggiore di 30
Modificata su autorizzazione da Ayangco L. Rogers RS. III. Oral manifestations of erythema multiforme. Dermatol Clin 2003; 21: 196;
ulteriori informazioni tratte dalle referenze bibliografiche 2, 5 e 6.
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zienti con eritema multiforme associato ad
infezione erpetica; il 66,7% dei casi sono
stati attribuiti a virus herpes simplex-1, il
27,8% a virus herpes simplex-2, ed il 5,6% a
coinfezione da parte dei due virus.27 Questi
risultati riflettono la sieroprevalenza dei virus herpes simplex-1 e -2 negli Stati Uniti.28
Occorre peraltro ricordare che la maggior
parte dei pazienti con infezione da herpes
simplex non sviluppa un eritema multiforme.
Inoltre, i pazienti con eritema multiforme
associato ad infezione erpetica possono presentare una riattivazione clinicamente evidente dell’infezione virale in assenza di alcun episodio di eritema multiforme, oppure
possono sviluppare un eritema multiforme
in assenza di un’infezione da virus herpes simplex clinicamente evidente.10,29
La patogenesi dell’eritema multiforme associato ad infezione erpetica è stata ben studiata, ed appare compatibile con una reazione da ipersensibilità di tipo ritardato.3,30
La patologia ha inizio con il trasporto a
distanza, a livello di siti cutanei, di frammenti del DNA virale da parte di cellule
mononucleate del sangue periferico. I geni
del virus herpes simplex presenti a livello dei
frammenti di DNA vengono espressi sui
cheratinociti, portando al reclutamento di
cellule CD4+ TH1 (cellule T helper coinvolte nell’immunità cellulo-mediata) specifiche per il virus herpes simplex. Le cellule CD4+ rispondono agli antigeni virali
con la produzione di interferone-γ, innescando in tal modo la cascata dell’infiammazione. Le lesioni da eritema multiforme
associato a farmaci risultano positive per il
tumor necrosis factor e non per l’interferone-γ come le lesioni da eritema multiforme associate all’infezione erpetica; questa osservazione suggerisce la presenza di
meccanismi patogenetici diversi per le due
forme.30
Presentazione clinica
L’eritema multiforme è un’eruzione cutanea autolimitante, con nessuno o con lievi
sintomi prodromici.31 A livello del sito di
eruzione i pazienti possono presentare prurito o sensazione di bruciore.6 Le lesioni individuali si sviluppano acutamente con numerose macule rosse o rosa a margini ben
definiti, che si trasformano poi in papule
(Figura 1).8,31 Le papule possono gradualmente ingrandirsi in placche di diversi cen39 - aprile 2007 - Minuti
timetri di diametro. La
porzione centrale delle papule o delle placche assume
gradualmente un colorito
rosso più scuro, marrone,
cianotico, o color porpora.
Al centro della lesione si
possono a volte formare
delle croste o delle vescicole. La caratteristica lesione “a bersaglio” o “a
iride” (Figure da 2 a 4) presenta una forma circolare
regolare e tre zone concentriche: un’area centrale cianotica o di colorito rosso
più scuro, una zona di colorito più pallido, rosa o
edematosa, ed un anello
rosso periferico. Alcune lesioni a bersaglio presentano solo due zone, cioè
l’area centrale cianotica o
di colorito rosso scuro ed
un margine di colorito rosa
o rosso meno intenso. 1,31
Le lesioni a bersaglio possono anche non essere evidenti per diversi giorni
dopo l’insorgenza dell’eritema. In questa fase iniziale il paziente può presentare lesioni di aspetto
clinico diverso; da ciò deriva la definizione di eritema “multiforme”.10
Le lesioni cutanee dell’eritema multiforme si sviluppano solitamente in
maniera simmetrica a livello delle estremità distali degli arti, per progredire poi prossimalmente.2
Le lesioni localizzate a livello delle superfici dorsali delle mani ed a livello
delle superfici estensorie
delle estremità degli arti
sono quelle più caratteristiche.8 L’eruzione può interessare anche il palmo
delle mani e la pianta dei
piedi.6 Il paziente può sviluppare anche lesioni mucose, solitamente limitate
Figura 1. Le lesioni individuali dell’eritema
multiforme hanno inizio in maniera acuta, sotto
forma di numerose macule rosse o rosa con margini
netti, che poi evolvono in papule.
Figure da 2 a 4. Esempi delle caratteristiche lesioni
“a bersaglio” o “a iride” dell’eritema multiforme.
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alla cavità orale.1 L’eritema multiforme si
risolve spontaneamente, senza sequele, in
3-5 settimane, ma può recidivare.3 I pazienti
con recidive possono presentare diversi episodi per anno. In uno studio riguardante 65
pazienti con eritema multiforme ricorrente,
il numero medio di attacchi per anno è risultato pari a 6, con un range compreso tra
2 e 24; la durata media della malattia è risultata pari a 9,5 anni.29
Diagnosi
La diagnosi di eritema multiforme è di tipo
clinico. In presenza di lesioni a bersaglio,
che si manifestano in pazienti con un’infezione attuale o precedente da virus herpes
simplex, la diagnosi è semplice.31 Quando il
quadro clinico è chiaro non è necessario procedere all’esame bioptico; i reperti bioptici
delle lesioni da eritema multiforme non
sono inoltre specifici. La biopsia può essere
utile per escludere, in casi dubbi, altre possibili diagnosi, ad esempio in presenza di
manifestazioni atipiche, oppure in casi di
eritema multiforme recidivante in assenza
di un’infezione da virus herpes simplex documentata. Esami di laboratorio (es. immunoglobuline M e G, virus herpes simplex-1
e 2) possono confermare un sospetto anamnestico di infezione erpetica, ma non sono
necessari per porre la diagnosi.
I risultati dell’esame bioptico possono variare in base all’aspetto clinico della lesione,
in base alla sua durata ed in base a dove viene
prelevato il campione bioptico (cioè, a livello dell’area centrale o dell’area più esterna
della lesione).31 Negli stadi iniziali delle
macule e papule di colorito rosso si evidenziano infiltrati perivascolari di cellule
mononucleate.3 Campioni bioptici ottenuti
a livello della zona edematosa delle lesioni
a bersaglio possono evidenziare, istologicamente, un marcato edema a livello dermico;
le aree centrali delle lesioni bersaglio evidenziano in genere necrosi di cheratinociti
o alterazioni epidermiche.31,32
La diagnosi differenziale (Tabella 330,32) dell’eritema multiforme precoce comprende
eruzioni cutanee da farmaci, lesioni cutanee polimorfe da esposizione alla luce solare, orticaria, orticaria vasculitica, esantemi virali, altre reazioni da ipersensibilità.32 Dal momento che all’insorgenza dell’eruzione l’eritema multiforme ricorda
spesso l’orticaria, è importante una corretta
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definizione delle caratteristiche cliniche
della malattia. Nei casi tipici le lesioni individuali dell’eritema multiforme sono presenti e fisse per almeno una settimana, ed
alcune di tali lesioni evolvono verso lesioni
a bersaglio.33 Le lesioni individuali dell’orticaria, invece, sono presenti nella stessa
sede per meno di 24 ore,8 e le parti centrali
delle lesioni appaiono normali oppure di
colorito altrettanto rosso rispetto ai margini. 6 Lesioni a bersaglio con parti centrali cianotiche o purpuree possono ricordare lesioni da pityriasis rosea, lupus eritematoso, vasculiti, eritema figurato.32 Quando
sono presenti lesioni bollose l’eritema multiforme deve essere differenziato da patologie bollose autoimmunitarie.31
Trattamento
Il trattamento dell’eritema multiforme prevede innanzitutto, quando possibile, la determinazione dell’eziologia. Il primo passo
deve infatti riguardare il trattamento delle
patologie infettive sospette o l’interruzione
della somministrazione del farmaco ritenuto responsabile.
I casi lievi di eritema multiforme non necessitano di alcun trattamento.6 Per ottenere un sollievo sintomatologico possono
essere utilizzati farmaci anti-istaminici per
via orale e steroidi topici.8 In pazienti con
un’infezione coesistente o recente da virus herpes simplex un trattamento precoce
con aciclovir per via orale può ridurre il numero e la durata delle lesioni cutanee.32,34
Tabella 3. Diagnosi differenziale
dell’eritema multiforme
Patologie bollose autoimmunitarie
Eruzioni cutanee da farmaci
Eritema figurato
Lupus eritematoso
Pityriasis rosea
Eruzione da luce polimorfa
Sindrome di Stevens-Johnson
Necrolisi epidermica tossica
Orticaria
Orticaria vasculitica
Vasculite
Esantemi virali
Altre reazioni da ipersensibilità
Informazioni tratte dalle referenze bibliografiche 30 e 32
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L’applicazione topica di aciclovir su lesioni
pre-esistenti da virus herpes simplex non previene lo sviluppo di eritema multiforme associato all’infezione erpetica.10 In pazienti
con numerose lesioni può essere somministrato prednisone, a dosaggi compresi tra
40 ed 80 mg al giorno per una-due settimane; i dosaggi del farmaco devono essere
poi progressivamente ridotti.6 L’utilizzazione del prednisone nel trattamento dell’eritema multiforme rappresenta tuttavia
un argomento controverso.2 L’efficacia del
farmaco non è stata infatti valutata nell’ambito di studi controllati; nei pazienti con
eritema multiforme associato ad infezione
erpetica, inoltre, il prednisone potrebbe abbassare le capacità di difesa del paziente nei
confronti dell’infezione da virus herpes simplex, promuovendo lo sviluppo di infezioni
ricorrenti, associate ad eritema multiforme
ricorrente.10
L’eritema multiforme ricorrente può essere
trattato con la somministrazione continua
di aciclovir per via orale (400 mg 2 volte al
giorno), anche nei casi in cui l’infezione
da virus herpes simplex non risulta un evidente fattore scatenante.6
L’efficacia dell’aciclovir per via orale nel trattamento dell’eritema multiforme ricorrente
è stata dimostrata nell’ambito di uno studio controllato con placebo e a doppio cieco.35
Valaciclovir (500-1000 mg al giorno) e famciclovir, per via orale, (125-250 mg al giorno)
presentano una maggiore biodisponibilità
rispetto all’aciclovir, e possono essere utilizzati in pazienti che non rispondono a que-
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st’ultimo farmaco.4,36 Una volta che il paziente è indenne da recidive per 4 mesi il
dosaggio dell’antivirale può essere ridotto;
la somministrazione del farmaco può infine
essere interrotta. Nei pazienti con insufficienza renale il dosaggio di aciclovir deve
essere opportunamente modificato.
I pazienti che presentano un eritema multiforme ricorrente pur in presenza di una terapia antivirale devono essere indirizzati da
un dermatologo. In tali pazienti il dapsone
(100-150 mg al giorno) è in grado di ottenere una soppressione parziale o completa
dell’eritema multiforme.29 Sono stati utilizzati anche farmaci antimalarici (mepacrina e idrossiclorochina).6 L’azatioprina
(100-150 mg al giorno) è stata utilizzata
con successo in pazienti in cui gli altri trattamenti avevano fallito.29
L’eritema multiforme ricorrente è stato trattato anche con la ciclosporina;37 due pazienti
con eritema multiforme persistente sono
stati trattati con talidomide.38 Anche se questi ultimi farmaci sono risultati efficaci in
alcuni pazienti, le evidenze disponibili in
supporto della loro utilizzazione nel trattamento dell’eritema multiforme sono per ora
limitate.
Gli Autori
La Dr.ssa LAMOREUX e la Dr.ssa STERNBACH sono
Assistant Professor of Family Medicine, e la Dr.ssa Hsu è
Assistant Professor di Dermatologia, presso il Drexel University College of Medicine, di Philadelphia, Pennsylvania (Stati Uniti).
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