Dossier
La displasia aritmogena
del ventricolo destro
Introduzione....................................................................................................................................................................2
Eziologia............................................................................................................................................................................3
Criteri diagnostici..........................................................................................................................................................4
Aritmie e loro trattamento.........................................................................................................................................6
Terapia...............................................................................................................................................................................7
Impatto sulla guida.......................................................................................................................................................8
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Dossier 2013
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Direttore: Pietro Dri
Redazione:: Annalisa Miglioranzi
Autore dossier: F. Barbic, R. Mantovani, F. Dipaola, R.
Furlan
La displasia aritmogena del ventricolo destro
Introduzione
La Displasia aritmogena del ventricolo destro (DAVD) è una patologia del muscolo cardiaco con una predo minante eziologia genetica, caratterizzata anatomopatologicamente da una sostituzione fibroadiposa del miocardio del ventricolo destro (VD). Nella fase iniziale della patologia le alterazioni strutturali possono essere
assenti o difficilmente oggettivabili e confinate ad una regione localizzata del ventricolo destro, tipicamente il
tratto di afflusso, il tratto di efflusso o l’apice del ventricolo destro (il cosiddetto triangolo della displasia). È
comune la progressione verso una più diffusa patologia del ventricolo destro e l’interessamento del ventricolo
sinistro (VS), tipicamente la parete posterolaterale.
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La displasia aritmogena del ventricolo destro
Eziologia
Nella fase precoce della malattia, la fase “silente”, i soggetti sono spesso asintomatici, nonostante siano a rischio di morte cardiaca improvvisa, specialmente sotto sforzo. Nella cosiddetta “fase elettrica” i pazienti presentano aritmie sintomatiche e le anormalità morfologiche del ventricolo destro sono facilmente identificabili
dall’imaging convenzionale.
Una patologia diffusa può comportare un’ insufficienza cardiaca bi-ventricolare mentre le aritmie ventricolari
possono essere o meno presenti. Il fenotipo finale può essere simile a quello di una cardiomiopatia dilatativa.
Le manifestazioni cliniche variano con l’età e con lo stadio della malattia.
La DAVD è considerata una patologia a trasmissione familiare autosomica dominante, sebbene ci siano anche alcune forme autosomiche recessive (sindrome di Naxos, Carvajal) che sono associate a manifestazioni
cutanee e ad alterazione della consistenza dei capelli (fenotipo cutaneo).
In Italia l’incidenza è di 40/10000 abitanti, tale dato la rende la causa più comune di morte cardiaca improvvisa nella popolazione giovane.
Mutazioni genetiche sono state riscontrate nei desmosomi responsabili del legame cellula-cellula.
Sono stati identificati sette geni implicati nella patologia: JUP (placoglobina); DSP (desmoplachina); PKP2
(placofilina2); DSG2 (desmogleina-2); DSC2 (desmocollina-2); TGF β3 e TMEM43.
In pazienti con DAVD con presentazione aritmica sono state trovate mutazioni del gene del recettore della
rianodina RYR2.
Studi preliminari suggeriscono che il difetto meccanico dei desmosomi altera la funzione delle giunzioni GAP
(giunzione comunicante, di connessione intercellulare, in cui lo spazio intercellulare si restringe fino ad arrivare a 2-4 nm per permettere gli scambi di metaboliti quali AMP ciclico, ione Calcio, urea, acqua e quindi
l'accoppiamento elettrico. È importante ricordare che queste giunzioni possono andare incontro a regolazio ne a feedback da parte del calcio per prevenire eventuali danni alle cellule adiacenti elettricamente accoppiate).
Le modificazioni elettrocardiografiche e le aritmie possono svilupparsi prima dell’evidenza istologica di per dita di miociti o dell’evidenza clinica di disfunzione del ventricolo destro.
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La displasia aritmogena del ventricolo destro
Criteri diagnostici
I criteri di diagnosi di DAVD (secondo revisione nel 2010 delle linee guida dell’ESC) si dividono in maggiori e
minori, consistono in:
- una valutazione della disfunzione della cinesi regionale e di alterazioni morfostrutturali attraverso diverse
metodiche di imaging (ecocardiografia, RM, ventricolografia);
- una biopsia del tessuto endomiocardico;
- modificazioni elettrocardiografiche di depolarizzazione e ripolarizzazione nonché eventi aritmici;
- familiarità per DAVD o morte cardiaca improvvisa.
Una descrizione più in dettaglio è fornita dalla Tabella 1, nella pagina seguente.
La diagnosi comprende la presenza di almeno un criterio maggiore più un criterio minore o di tre criteri minori.
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La displasia aritmogena del ventricolo destro
Tabella 1: criteri diagnostici della Displasia Aritmogena del VD
CRITERI RIVISTI TASK FORCE 2010
I. DISFUNZIONE DELLA CINESI REGIONALE O GLOBALE ED ALTERAZIONI MORFOSTRUTTURALI
Criteri maggiori:
ECOCARDIOGRAFICI:
Acinesia regionale del VD, discinesia od aneurisma
Più uno dei seguenti (in tele diastole):
tratto di efflusso del Ventricolo Destro ad asse lungo parasternale ≥ 32 mm (indicizzato ≥ 19 mm/m2)
tratto di efflusso del Ventricolo Destro ad asse corto parasternale ≥ 36 mm (indicizzato ≥ 21 mm/m2)
RISONANZA MAGNETICA:
Acinesia o discinesia regionale o contrazione asincrona del VD
Più uno dei seguenti:
Volume telediastolico del ventricolo sinistro indicizzato su BSA≥110 mL/m2(uomini); ≥100 ml/m2 (donne)
Frazione di Eiezione VD ≤40%
VENTRICOLOGRAFIA DESTRA:
Acinesia regionale, discinesia o aneurisma del VD
Criteri minori:
ECOCARDIOGRAFICI:
Acinesia regionale del VD o discinesia:
Più uno dei seguenti (in tele diastole):
tratto di efflusso del Ventricolo Destro ad asse lungo parasternale 29-32 mm (indicizzato 16-19 mm/m2)
tratto di efflusso del Ventricolo Destro ad asse corto parasternale 32-36 mm (indicizzato 18-21 mm/m2)
RISONANZA MAGNETICA:
Acinesia o discinesia regionale o contrazione asincrona del VD
Più uno dei seguenti:
Volume telediastolico del ventricolo sinistro indicizzato 100-110 mL/m2(uomini); 90-100 ml/m2 (donne)
Frazione di Eiezione VD 40-45%
II. BIOPSIA DELLA PARETE ENDOMIOCARDICA
Criteri maggiori:
Meno del 60% di miociti residui all’ analisi morfometrica (o <50% se stimati), con sostituzione fibrosa della parete libera del ventricolo destro in più di 1 campione, con o senza
sostituzione adiposa del tessuto.
Criteri minori:
60%-75% di miociti residui all’ analisi morfometrica (o 50%-65% se stimati), con sostituzione fibrosa della parete libera del ventricolo destro in più di 1 campione, con o senza
sostituzione adiposa del tessuto.
III. ALTERAZIONI DELLA RIPOLARIZZAZIONE
Criteri maggiori:
T invertite nelle derivazioni precordiali destre (V1; V2; V3) in soggetti con più di 14 anni ( in assenda di BBD con QRS>120 ms)
Criteri minori: ≥≤
T invertite nelle derivazioni V1; V2 in soggetti con più di 14 anni ( in assenda di BBD con QRS>120 ms) oppure in V4, V5 oV6.
T invertite nelle derivazioni precordiali V1; V2; V3 e V4 in soggetti con più di 14 anni e BBD completo.
IV. ANORMALITA’ DELLA DEPOLARIZZAZIONE /CONDUZIONE
Criteri maggiori:
Onda Ε (segnale riproducibile consensuale al QRS di bassa ampiezza tra la fine del complesso QRS e l’inizio dell’ onda T nelle derivazioni precordiale destre (V1-V3)
Criteri minori: ≥≤
Segni diagnostici al SAECG (Signal-averaged ECG)
V. ARITMIE
Criteri maggiori:
Tachicardia ventricolare non sostenuta o sostenuta con morfologia a BBS con asse superiore (QRS negativo o indeterminabile in II; III; aVF; positivo in aVL)
Criteri minori: ≥≤
Tachicardia ventricolare non sostenuta o sostenuta con configurazione da tratto di efflusso del VD, morfologia a BBS con asse inferiore (QRS positivo in II; III; aVF; negativo in aVL)
Più di 500 BEV/24h (ECG Holter)
VI. STORIA FAMILIARE
Criteri maggiori:
DAVD confermata in un parente di primo grado che corrisponde ai criteri diagnostici attuali.
DAVD confermata anatomopatologicamente dopo chirurgia o autopsia in un parente di primo grado
Identificazione di una mutazione genetica patologica associata o probabilmente associata con DAVD.
Criteri minori: ≥≤
Storia di DAVD in un paziente di primo grado in cui non è possibile determinare aderenza agli attuali criteri diagnostici.
Morte cardiaca improvvisa in parente di primo grado con meno di 35 anni sospetta per DAVD.
DAVD confermata anatomopatologicamente dopo chirurgia o autopsia in un parente di secondo grado.
VD=ventricolo destro; BSA=body surface area; SAECG=elettrocardiogramma con segnale mediato; BBS=blocco di branca sinistra; DAVD=Displasia aritmogena del
ventricolo destro; BEV= battiti extrasistolici ventricolari.
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La displasia aritmogena del ventricolo destro
Aritmie e loro trattamento
I pazienti affetti da DAVD presentano tipicamente tachicardie ventricolari con una morfologia a ritardo di
conduzione sinistra (poiché l’aritmia origina dal ventricolo destro), spesso accompagnata da una deviazione
assiale destra e T invertite nelle derivazioni precordiali destre. Questo tipo di tachicardia spesso è causata da
un meccanismo di rientro. Possono presentarsi inoltre aritmie sopraventricolari e in alcuni casi le aritmie
possono essere indotte dall’esercizio fisico.
La DAVD può rappresentare una causa importante di aritmie ventricolari nei bambini e nei giovani adulti,
così come in pazienti di ètà più avanzata con un cuore apparentemente normale. I reperti iniziali possono es sere fuorvianti e mimare una tachicardia ventricolare del tratto d’efflusso senza segni d’insufficienza del ven tricolo destro. L’insufficienza sistolica del ventricolo destro o la dilatazione asintomatica possono essere presenti anche con pressioni polmonari normali. La prevalenza della malattia è nettamente maggiore nei soggetti di sesso maschile e la maggior parte dei pazienti presenta un ventricolo destro anormale all’ecocardiogra fia, alla TC cuore, alla ventricolografia o alla RM cuore.
L’ECG durante il ritmo sinusale può mostrare un BBD completo o incompleto e l’inversione delle T in V1-V3.
Un’onda terminale al QRS (onda ε) può essere presente come risultato di un ritardo nella conduzione intraventricolare.
Sebbene non ci siano trial randomizzati è indicato preferibilmente un impianto di ICD a causa della natura
progressiva della patologia e della prognosi negativa soprattutto in pazienti che presentano una TV scarsa mente tollerata che può determinare sincope o morte cardiaca improvvisa. L’ablazione tramite RF dell’arit mia può essere tentata, ma spesso non ha successo a causa delle multiple morfologie della TV e della natura
progressiva della malattia.
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La displasia aritmogena del ventricolo destro
Terapia
Gli strumenti terapeutici per trattare la DAVD (Fernandez Armenta e Brugada, 2012) includono farmaci antiaritmici, il posizionamento di un ICD, l’ablazione con radiofrequenza e il trapianto cardiaco. La decisione più
importante è rappresentata dalla scelta di posizionare un ICD per il trattamento delle aritmie ventricolari e la
prevenzione della morte cardiaca improvvisa. Trattare i pazienti con un ICD in aritmie ventricolari recidivan ti è spesso difficile, tuttavia i farmaci antiaritmici sono spesso inefficaci. Sebbene l’ablazione con radiofrequenza sia stata relegata come ultima opzione terapeutica, lo sviluppo di tecniche di mappaggio epicardico e
l’ablazione guidata dal substrato hanno offerto risultati promettenti.
Sebbene i dati sulla stratificazione e la gestione del rischio siano insufficienti, esiste un ampio consenso sulla
raccomandazione all’impianto di ICD in pazienti con aritmia ventricolare sostenuta documentata, a causa
dell’incidenza di ricorrenze aritmiche. La terapia con ICD è praticata nel 10% dei casi di DAVD all’anno e il
beneficio di sopravvivenza è intorno al 25-30% a 3 anni di follow-up.
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La displasia aritmogena del ventricolo destro
Impatto sulla guida
Circa dall’1 al 3% di tutti gli incidenti stradali sono causati dalla improvvisa inabilità del guidatore, di questi
incidenti il 5-10% è correlato a cause cardiache, con o senza presenza di sincope. Le cause cardiogene più fre quenti di sincope sono quelle di tipo aritmico. Quando la causa di sincope viene determinata ed adeguata mente trattata non sono necessarie restrizioni definitive alla guida dopo il trattamento e la verifica dell’efficienza dello stesso. I pazienti nei quali viene invece impiantato un dispositivo ICD nell’ottica di una prevenzione primaria o secondaria di morte cardiaca improvvisa, sono a rischio di future scariche dell’ICD e im provvisa inabilità la cui probabilità dipende dalla malattia di base. Il problema dell’idoneità alla guida ed in
particolare alla guida professionale diventa pertanto molto rilevante. Sulla base dei dati di letteratura e di al cuni modelli di previsione del rischio le ultime Linee Guida della Società Europea di Cardiologia (ESC 2009)
(Moya et al., 2009) controindicano in modo assoluto la guida professionale dei pazienti portatori di ICD. Nell’ambito di questi aspetti così complessi la Società Canadese di Cardiologia (Sheldon et al., 2011) ha proposto
un modello (Risk of Harm while driving) che consente di stimare il rischio di incidente grave durante la guida
sulla base di alcuni fattori che caratterizzano da un lato la guida stessa (tipo di veicolo usato, tempo trascorso
alla guida) e dall’altro il rischio di improvvisa “incapacità” da causa cardiaca (SCI, sudden cardiac impair ment) tra le quali anche la sincope o una scarica dell’ICD. Sulla base del rischio d’incidente “accettabile” per
causa cardiogena che, secondo il consenso generale della Società di Cardiologia Canadese, è pari a 1/20000, è
possibile valutare la probabilità di improvvisa incapacità cardiaca compatibile con la guida. Secondo questo
modello di previsione Il rischio annuale d’incidente (RH= Risk of Harm) può essere stimato tramite la se guente formula matematica:
RH= TD x V x SCI x Ac
Dove TD è il tempo di guida o la distanza percorsa in un determinato periodo di tempo; V è il tipo di veicolo
usato; SCI è il rischio di inabilità improvvisa dovuta a problemi cardiaci; Ac è la probabilità che l’improvviso
impairment cardiaco causi un incidente tale da produrre un danno grave o la morte di un individuo.
In Canada meno del 2% di incidenti causati da perdita di coscienza o morte improvvisa del guidatore deter mina danno o morte di un individuo, quindi il valore di Ac in questo caso è assunto pari a = 0,02.
La perdita di controllo di un mezzo pesante o di un veicolo che trasporta passeggeri è stata dimostrata causa
di incidenti più gravi rispetto alla perdita di controllo di un mezzo privato, i guidatori di camion sono coin volti solo nel 2% degli incidenti della strada ma approssimativamente nel 7,2% degli incidenti fatali. Perciò
nella formula il valore di V è 1 per i mezzi commerciali; 0,28 per i mezzi privati.
Si stima che un guidatore di veicoli commerciali passi circa il 25% della giornata guidando un mezzo di tra sporto per cui nella formula TD sarà 0,25; mentre per un guidatore privato si dovrà determinare la % di tem po dedicato alla guida per inserire il valore nella formula (per un guidatore medio si considera il 4% 0,04).
Quantificando, sulla base di dati della letteratura scientifica, la probabilità di insorgenza di un evento cardia co tale da causare inabilità o perdita di coscienza, è possibile stimare il valore di SCI. Ad esempio un paziente
reduce da un infarto miocardico senza complicanze aritmiche e in classe funzionale NYHA I ha un rischio di
morte cardiaca di circa 1% nell’anno successivo all’infarto e in tal caso il valore da attribuire a SCI è 0,01. In
pazienti affetti da DAVD, con rischio di VT ricorrenti o portatori di ICD con rischio di temporanea inabilità
generata dalla scarica del defibrillatore ,il rischio risulta maggiore. In uno studio in cui si è valutato il rischio
di sincope in pazienti portatori di ICD, Bansch e colllaboratori hanno stimato pari 10% il rischio di sincope
nel primo anno, al 5% nel secondo anno al 4% il terzo anno dopo l’impianto di ICD.
Utilizzando i due esempi precedenti si può calcolare il rischio di incidente associato alle due patologie cardiache nel caso di un operatore addetto alla guida professionale di mezzo pesante:
• post-infarto in stabilità clinica e NYHA I: SCI 1%;
• portatore di ICD (Bansch et al., 1998): SCI 10%.
Nel caso in cui pazienti apparteneneti a tali due gruppi di rischio lavorassero come autotrasportatori,
secondo il modello canadese si avrebbe:
a) RH= 0,25*1*0,01*0,02= 0,00005 rischio annuale di incidente con danno grave o morte=1/20000
b) RH= 0,25*1*0,1*0,02= 0,0005 rischio annuale di incidente con danno grave o morte=1/2000
Se nel primo caso il rischio può essere considerato accettabile, almeno per quanto riguarda le autorità Cana desi che hanno stilato queste linee guida, il secondo caso presenta un rischio decisamente elevato e di conse guenza si renderebbe necessario quantomeno un temporaneo divieto all’uso di mezzi a fine commerciale per
i pazienti che hanno posizionato un ICD.
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La displasia aritmogena del ventricolo destro
Nei casi di DAVD, anche dopo ablazione trans catetere con RF, il rischio di ricorrenza di TV è elevato come
evidenziato dallo studio condotto da Dalal e collaboratori (Dalai et al., 2007) secondo i quali la procedura di
ablazione con radio frequenza si associa ad un rischio cumulativo di VT pari a 75%, 50% e 25% dopo 1,5, 5 e
14 mesi dopo la procedura quindi con rischio di recidiva di TV stimato pari a circa 60% dopo un anno e RH
conseguente di 1/333.
Anche nel caso in cui l’ablazione fosse di tipo epicardico con risultati migliori in termini di rischio di recidiva,
la probabilità di TV a un anno sarebbe intorno a circa il 50% (Philips et al., 2012). Questo rappresenterebbe
comunque una condizione di rischio estremamente alto sufficiente per vietare al paziente la guida di un mez zo a fini commerciali. In questo caso anche per la guida privata l’RH risulterebbe troppo elevato per essere
considerato un rischio accettabile.
Bibliografia
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Ceconi C, Dean V, Filippatos G, Funck-Brentano C, Hobbs R, Kearney P, McDonagh T, McGregor K, Popescu BA,
Reiner Z, Sechtem U, Sirnes PA, Tendera M, Vardas P, Widimsky P, Auricchio A, Acarturk E, Andreotti F, Asteggiano
R, Bauersfeld U, Bellou A, Benetos A, Brandt J, Chung MK, Cortelli P, Da Costa A, Extramiana F, Ferro J, Gorenek
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