calorimetria di reazione

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Sviluppo di un processo
multistep con il supporto della
calorimetria di reazione
Il caso Pramipexolo
Il presente articolo descrive gli aspetti salienti dello studio calorimetrico condotto sul processo
di produzione del Pramipexolo, un principio attivo farmaceutico utilizzato nella cura del morbo
di Parkinson. La sintesi originale prevede l’uso di materie prime, intermedi e/o reagenti con elevato
contenuto termico (potenzialmente pericolosi). Lo studio calorimetrico ha permesso di individuare
condizioni che consentono di condurre in sicurezza la produzione.
Il Pramipexolo (INN, nome internazionale del generico), o (S)2-ammino-4,5,6,7-tetraidro-6-(propilammino)benzotiazolo è
un principio attivo farmaceutico antagonista della dopamina
indicato per il trattamento del morbo di Parkinson e della RLS
(Restless Legs Syndrome, letteralmente sindrome delle gambe
senza riposo, malattia che crea una urgente necessità di agitare le gambe soprattutto di notte, quando si è seduti o in posizione sdraiata) scoperto da Dr. Karl Thomae GmbH e commercializzato da Boehringer Ingelheim sotto il nome di Mirapex®
(Boehringer Ingelheim, Pharmacia & Upjohn) e Sifrol®
(Boehringer Ingelheim).
Il prodotto è venduto come sale dicloridrato monoidrato; la
formula di struttura è rappresentata qui sotto.
Il dosaggio a cui viene somministrato il Pramipexolo è molto basso.
Di conseguenza, nonostante il notevole successo del prodotto, le quantità richieste dal mercato ogni
anno non sono molto elevate. Come si può intuire osservando la
formula di struttura, il Pramipexolo, pur avendo un peso molecolare non elevato, presenta una notevole complessità anche a
causa della presenza di uno stereocentro isolato. Pertanto la sua
sintesi a partire da sostanze disponibili commercialmente richiede numerosi passaggi per poter costruire la struttura.
Comunicazione presentata al 22° Convegno “La calorimetria di reazione per
la sicurezza e lo sviluppo dei processi chimici”, Stazione sperimentale per i
Combustibili - San Donato Milanese, 4 dicembre 2007
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IL MONDO
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Step
Reazione
∆T ad
K
Bromurazione
Calore di reazione
kJ/mol
J/g miscela
reagente
139
161
I
II
Ciclizzazione
74
87
55
III
Acetilazione
55
48
26
IV
Idrolisi
60
53
29
V
Curtius
416
195
80
VI
Idrolisi
504
459
229
VII
Sblocco base
77
48
21
VIII
Form. amide
95
72
43
IX
Riduzione
530
370
240
Tab. 1 - Risultati dell’analisi RC1
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a cura di Fabio Massimo Bravin, Pietro Allegrini, Dipharma Francis Srl, Baranzate (MI)
Oscar Martini, Clariant Prodotti Italia SpA, Paderno Dugnano (MI), [email protected]
RC1 CLASSIC TRADE-IN - METTLER TOLEDO
Risultati e discussione
Lo schema sintetico sviluppato da Dipharma [3, 4] prevede di partire dal 4-cicloesan-carbossilato di etile (Fig. 2).
Una volta costruita la funzione tiazolica (INTERMEDIO/2), il prodotto
viene risolto mediante idrolisi dell’estere e cristallizzazione
dell’INTERMEDIO/4 come sale di R-(+)-feniletilammina oppure
mediante idrolisi enzimatica dell’INTERMEDIO/3 racemo. Il vantaggio di questo approccio risiede nella possibilità di recuperare
l’enantiomero indesiderato mediante racemizzazione. L’acido carbossilico risolto così ottenuto viene trasformato mediante reazione
di Curtius nel corrispettivo carbammato, con completa ritenzione
di configurazione (step V). Infine, dopo idrolisi contemporanea
delle funzioni acetammide e carbammato si inserisce la catena propilica mediante formazione della propanammide e riduzione con
borano, generato in situ per reazione tra sodio boroidruro e iodio
per evitare accumuli di gas tossico.
Reazione di Curtius
Uno dei passaggi più interessanti del processo è quello di sintesi
dell’Intermedio/5 (step V) riportato in Fig. 3. Tale reazione ha un
elevato contenuto termico (~200 J/g di miscela reagente) ed è fondamentale che non vi sia accumulo dell’intermedio acilazide [F]
potenzialmente pericoloso. Inoltre è importante garantire che non
si creino sovrappressioni nel reattore facendo in modo che il gas
azoto generato dal riarrangiamento si sviluppi in modo lineare dall’ambiente di reazione.
La sintesi prevede la formazione dell’acilazide [F], il suo riarrangiamento a dare il corrispondente isocianato [G], e infine la reazione
con isopropanolo a dare il carbammato [H]. La metodica classica
prevederebbe il gocciolamento della base su una miscela di substrato, difenilfosforil azide (DPPA) e solvente per formare, a freddo,
l’azide. In seguito un riscaldamento della massa di reazione a dare
l’isocianato che si fa reagire con il nucleofilo.
Valutazione calorimetrica RC1
In Tab. 1 viene presentato un riassunto dei risultati ottenuti.
Tutti i passaggi sintetici, valutati mediante calorimetria di reazione
RC1, sono risultati esotermici. La reazione di bromurazione (step I)
è stata controllata parcellizzando l’aggiunta dell’agente bromurante. Lo step II, sebbene non si presenti tra i più critici dal punto di
vista del calore di reazione, è stato oggetto di particolare attenzione.
Infatti, la reazione, condotta in toluene, forma acqua. Pertanto, se si
opera alla temperatura di riflusso del solvente, la formazione di acqua
provoca un brusco abbassamento della temperatura di ebollizione
della massa con conseguente schiumeggiamento che può causare la
fuoriuscita della miscela dal reattore. Il valore di ∆T adiabatico ricavato dalla prova RC1 (circa 50 °C), ha suggerito di verificare la cinetica
di reazione a 50 °C. A tale temperatura, anche se tutto il calore di reazione si sviluppasse in condizioni adiabatiche, la miscela di reazione si
porterebbe ad un blando riflusso. In effetti a 50 °C la reazione di
ciclizzazione è più lenta rispetto alla temperatura di riflusso, ma si
completa comunque in un tempo più che accettabile per una produzione industriale. Il presente lavoro è stato quindi focalizzato sulla
valutazione calorimetrica degli step V e IX che, per l’elevato contenuto termico e la pericolosità dei reagenti impiegati, si presentano come
le fasi più critiche dell’intero processo.
Fig. 2 - Sintesi originale Dipharma
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XXII CONVEGNO SU ‘LA CALORIMETRIA DI REAZIONE
I responsabili per lo sviluppo
e l’ottimizzazione di un processo chimico industriale
sono tenuti a conoscere,
quanto più possibile nei dettagli, i meccanismi della reazione prima del suo trasferimento in produzione.
La qualità delle informazioni
Lucia Gigante, Stazione sperimentale
per i Combustibili
ottenute in laboratorio, o in
un impianto pilota, sono
determinanti ai fini dell’economicità e della sicurezza
del processo.
La competitività e l’immagine dell’azienda ne possono
trarre indubbi vantaggi.
RC1e di Mettler Toledo permette di effettuare reazioni
Lorenzo Cauzzi, Mettler Toledo
chimiche in modo totalmente automatico controllando e misurando tutti i parametri più importanti di processo come temperatura, pressione, pH, agitazione, dosaggio, distillazione e riflusso,
fenomeni di cristallizzazione, fino alla determinazione
di parametri fondamentali di sicurezza come entalpia di
reazione e ∆T adiabatico.
Le informazioni ottenibili riguardano i dati quantitativi
sulla velocità di produzione del calore, sul calore di reazione, sul calore specifico e sul coefficiente di scambio
termico.
Inoltre sono possibili analisi on-line, FTIR, granulometria laser e turbidimetria, con la possibilità di importare
in tempo reale i diversi trend all’interno del software
dello strumento.
Lo strumento può operare in un range di temperatura
compreso tra –70°C e +300°C, ed in un range di pressione
da vuoto e 350 bar. Con l’utilizzo combinato di più tecniche l’ingegnere chimico è in grado di studiare a fondo il
processo monitorando in modo continuo la variazione di
concentrazione di specie chimiche critiche, sotto l’influenza di variabili fisiche e chimiche.
La conseguenza di questo moderno approccio alle problematiche legate allo sviluppo dei processi chimici industriali, consiste in una migliore comprensione della cinetica e
della termodinamica della reazione, un risparmio di
tempo e la garanzia di un processo sicuro ed economicamente più vantaggioso.
Fig. 3 - Reazione di Curtius
La metodica sviluppata permette di eseguire questi tre step one-pot in condizioni semi-batch, minimizzando così la concentrazione delle specie più
reattive e potenzialmente pericolose (acilazide e isocianato). In pratica, la reazione viene eseguita direttamente in isopropanolo a riflusso (circa 80 °C),
gocciolando la DPPA in presenza di trietilammina (TEA). In questo modo si ha
la formazione dell’acilazide, che decompone immediatamente a formare
l’isocianato che reagisce con l’isopropanolo presente. Come si può notare
dal grafico in Fig. 4 la reazione è ben controllata dall’aggiunta, il calore residuo a fine aggiunta è minimo e l’intensità di emissione del calore non è
troppo elevata (mediamente 17,5 W). La curva appare frastagliata a causa
dell’emissione di azoto (Fig. 5) che si genera durante la reazione: anche
l’emissione di gas risulta proporzionale all’aggiunta, segno di assenza di
accumulo dei reattivi. Nella Fig. 6 viene evidenziato l’accumulo di calore
istantaneo nel corso della reazione [7, 8]. Il grafico evidenzia che in ogni
istante del processo l’accumulo di calore è inferiore al 10% del totale.
Fig. 4 - Grafico del calore emesso
Fig. 5 - Flusso di azoto misurato durante l’aggiunta
Fig. 6 - Accumulo
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STAZIONE SPERIMENTALE PER I COMBUSTIBILI
Fig. 8 - Reazione di Curtius
Fig. 10 - Riduzione del carbonile
Fig. 7 - Solvent Loss %. Evaporazione del solvente in caso di blocco
del raffreddamento del condensatore
Fig. 9 - Confronto tra l’emissione di calore della Reazione di Curtius
eseguita in modo classico e quella eseguita onepot
APPARECCHIATURE UTILIZZATE
Calorimetro di reazione RC1 (Mettler-Toledo) con reattore 2l in vetro
AP01, coperchio in vetro, sonde in Hastelloy HC22, agitatore ad
ancora in Hastelloy HC22.
RD10. Dosing control loop dotato di bilancia PG5001S
(Mettler-Toledo) e pompa GAMMA/4 (Prominent).
Kit riflusso in vetro argentato e sottovuoto autocostruito.
Rotamero per liquidi 0,05-0,4 l/min (Mobrey 1100).
Criostato Huber CC520.
Flussimetro massico Bronkhorst EL-Flow
È attualmente il solo Laboratorio pubblico italiano a effettuare sperimentazioni e ricerche sulle reazioni fuggitive e sulla
stabilità termica di prodotti e miscele per conto di terzi. Negli
ultimi anni sono stati stilati oltre 1000 rapporti di prova per
diversi committenti, tra i quali figurano praticamente tutte le
industrie chimiche italiane che considerano la SSC un preciso
punto di riferimento in questo settore. Grazie a questa intensa attività e al contatto quotidiano con i committenti e con i
loro problemi, anche la strumentazione si è evoluta per cercare di rispondere alla esigenze dell'industria.
L'attività della SSC nel settore della sicurezza dei processi chimici industriali è stata riconosciuta a livello sia nazionale sia
internazionale: la SSC è stata uno dei promotori del progetto
HarsNet (Thematic Network on Hazard Assessment of Highly
Reactive Systems) finanziato dall'UE e che ha visto la partecipazione di oltre trenta Enti, tra Industrie, Università e Istituti
di Ricerca europei, particolarmente interessati al problema
delle reazioni fuggitive, dal 2001 è operante un accordo di
Collaborazione con l'ISPESL (Istituto Superiore per la
Prevenzione e la Sicurezza sul Lavoro) per attività di ricerca in
questo settore e dal 2002 è operante anche un accordo di collaborazione con Federchimica sulla "Gestione del Rischio
Tecnologico". Recentemente, nell'ambito del sistema qualità
della SSC, ha ricevuto l'accreditamento da parte del Sinal
(Sistema nazionale per l'accreditamento dei laboratori) per
l'esecuzione di prove DSC e ARC (metodi normalizzati ASTM E
537-02 e ASTM E 1981-98) per la valutazione della stabilità
termica di sostanze e miscele, secondo le norme di qualità UNI
CEI EN 45001 e UNI EN ISO 9000.
Pertanto, anche se accidentalmente venisse a mancare il controllo termico
del reattore è sufficiente interrompere l’alimentazione di DPPA, per riportare il sistema in condizioni di sicurezza. Nella Fig. 7 viene calcolata la percentuale di solvente che verrebbe evaporata per effetto dell’accumulo se mancasse il raffreddamento al condensatore [9]. Anche il grafico in Fig. 7 evidenzia che la reazione è condotta in sicurezza in quanto, in caso di blocco
del sistema di raffreddamento al condensatore, solo una minima parte del
solvente verrebbe vaporizzata (meno del 5% del totale). I risultati ottenuti
sul processo precedente sono stati applicati con successo ad una seconda
metodica di scala più ampia (Fig. 8).
È da far notare che mentre nel caso precedente il substrato era di tipo alifatico, adesso è aromatico. L’applicabilità del metodo sembra esser generalizzabile ogni qual volta si utilizza un nucleofilo stericamente impedito. Il vantaggio che si ottiene è lo sviluppo di calore lineare con il dosaggio. Si passa
infatti da una emissione di calore controllata dalla temperatura (Fig. 9 - linea
rossa) e quindi se vogliamo non ben controllata - la reazione auto accelera
con la temperatura - ad una controllata dal dosaggio con cinetica costante
poiché il punto di ebollizione del solvente fissa il limite alla temperatura stessa (Fig. 9 - linea azzurra). Eseguendo la reazione nelle stesse condizioni utilizzate precedentemente si ottengono i medesimi risultati. L’accumulo risulta essere inferiore al 10% e il calore emesso ha un flusso costante di circa
40 kJ/h kg contro il picco ottenuto in precedenza di circa 75 kJ/h kg.
Reazione di riduzione
La riduzione dell’Intermedio/7 (Fig. 10) è un altro esempio di reazione
potenzialmente pericolosa da valutare con attenzione. La reazione
viene condotta generando in situ borano per reazione tra sodio boroidruro e iodio [5]. La reazione è infatti fortemente esotermica (~530
kJ/mol di Iodio) con un contenuto termico di circa 370 J/g di miscela.
Inoltre, si ha emissione di idrogeno e la necessità di garantire che il
borano formatosi non venga emesso in atmosfera, ovvero che reagisca immediatamente con l’Intermedio/7. È stato eseguito un bianco in
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TERMOREGOLAZIONE AD ALTA PRECISIONE
Peter Huber Kältemaschinenbau, è stata costituita nel 1968 da Peter
Huber. Dal 1984 è diventata persona giuridica completamente di proprietà della famiglia Huber. Una priorità per la società è sempre stato
l'insegnamento e la preparazione della nuova generazione di ingegneri, tecnici e maestri d'arte. Un programma di apprendistato è attivo in
tutta la fabbrica, a tutti i livelli. La formazione è sempre stato un puntiglio e un orgoglio di Peter Huber e della sua società.
Oggi nel mondo ci sono oltre 60,000 sistemi Huber. Il 70% delle vendite sono per il mercato dell'export.
cui la reazione tra sodio boroidruro e iodio è stata condotta in presenza di trietilammina per valutare esattamente il calore di formazione del
borano e l’emissione di gas del sistema. Il borano formatosi viene complessato in soluzione dalla TEA. Per la reazione di formazione e complessazione del borano si ottiene un valore di 330 kJ/mole di Iodio, pari
a 200 J/g di miscela di reazione.
In seguito viene eseguito l’esperimento di riduzione in condizioni standard. Oltre a misurare i gas che si sviluppano, questi vengono fatti gorgogliare in una soluzione di acetone per verificare se il borano formatosi fuoriesce dal reattore (l’acetone sarebbe ridotto a isopropanolo).
Come si può notare dalla Fig. 11 la reazione è ben controllata dall’aggiunta e lo sviluppo di calore è abbastanza lineare.
CRIOTERMOSTATO CC 520W VPC HUBER
CrioTermostato a bagno di grande potenza. Pompa con controllore VPC
(Variable Pressure Control) che permette il controllo della pressione erogata e del numero di giri. Controllore CC – Pilot di nuova generazione;
l’evoluzione del controllore. Plug & Play (permette l’intercambiabilità in
ogni istante tra diversi controllori) con tecnologia E-grade integrata che
permette il passaggio dalla versione base alla versione professionale
semplicemente con l’inserimento di un codice.
CC – PILOT “BASE”
Versione base di semplice controllo, impostazione delle atempertaura e
controllo della stessa. Display TFT con funzione zoom per lettura da
distante. Risoluzione 0,1K, impostazione limiti di setpoint, impostazione degli allarmi sia visivi che acustici.
Fig. 11 - Calore sviluppato dalla reazione di riduzione
CC – PILOT “ESCLUSIVO”
Tutte le funzioni del “Base” con in più la risoluzione 0,01K, programmatore con 3 programmi da 5 steps l’uno, funzioni di rampa, TAC (True
Adaptive Control) per l’ottimizzazione del controllo del processo.
CC – PILOT “PROFESSIONALE”
Tutte le funzioni del “Esclusivo” con in più: funzioni da amministratore,
programmatore con 100 segmenti divisibili su 10 programmi o meno,
controllo del processo esterno, ramppe non lineari, 2ndo setpoint attivabile in certe condizioni di allarme.
Check sonda temperatura interna ed esterna con visualizzazione al
display digitale.. Il CC 520w VPC è adatto al controllo della temperatura di sistemi esterni. Compressore con raffreddamento ad acqua.
Fig. 12 - Gas sviluppato dalla reazione di riduzione
DATI TECNICI:
range temperatura di lavoro: -55…+100°C
volume interno:
17 litri - 10 litri
con vasca di riduzione
potenza di riscaldamento:
3 kW
alimentazione:
400 V
apertura vasca (BxHxProf):
270x150x200 mm
dimensioni(BxHxP):
540x1085x630 mm
portata pompa premente:
18 l/min, 0,5 bar
portata pompa aspirante:
15 l/min, 0,4 bar
capacità di raffreddamento: 5 KW da 100 a 0°C
3 KW a -20°C
1,5 KW a -40°C
classe di sicurezza:
2
stabilità della temperatura: da 0,01 a 0,02K
cod. 2022.0001.04
Criotermostato CC520
Bibliografia
[1] G. Griss et al., US 4,886,812, (Dr. Karl Tomae GmbH), 1989.
[2] C.S. Schneider, J. Mierau, J. Med. Chem., 1987, 30, 494.
[3] G. Castaldi et al., WO 2005/092871 (Dipharma SpA), 2005.
[4] S. Riva et al., EP 1,808,492 (Dipharma Francis Srl), 2007.
[5] A.S. Bhanu Prasad et al., Tetrahedron, 1992, 48(22), 4623.
[6] S. Rowe et al., Organic Process Research & Development,
2002, 6, 877.
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IL MONDO
DEL LABORATORIO
La curva appare frastagliata a causa dello sviluppo di gas (Fig. 12) che
sottrae calore al sistema.
Dall’analisi della trappola risulta che il borano non fuoriesce dal reattore: non vi è infatti alcuna traccia di isopropanolo.
Nonostante l’incremento di temperatura adiabatico risulti abbastanza
elevato (~240 °C) la reazione può quindi essere condotta in sicurezza in
quanto non vi sono pericolosi accumuli di reattivi nel sistema. Anche il
gas che si sviluppa è linearmente correlato al dosaggio.
Conclusioni
L’utilizzo della calorimetria di reazione ha permesso di guidare l’ottimizzazione di un processo industriale al fine di mettere a punto in breve
tempo un metodo di produzione sicuro e riproducibile, anche se gli step
chimici erano caratterizzati da una rilevante esotermia e, in alcuni casi,
richiedevano l’uso di reagenti o intermedi potenzialemte pericolosi.
[7] R. Gygax, Chemical Engineering Science, 1988, 43(8), 1759.
[8] F. Stossel, O. Ubrich, Journal of thermal analysis and
calorimetry, 2001, 64, 61.
[9] P. Allegrini et al., Industrial synthesis of a Grignard reagent: can
mathematic help the chemist?, Atti 19° Convegno SSC “La calorimetria di reazione per la sicurezza e lo sviluppo dei processi chimici” presso Stazione Sperimentale per i Combustibili (San Donato
Milanese, MI) (2004).
STUDIO BONA 2008
PP 2008 LAB &240x340
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