La SLA come metafora della complessità
nella ricerca clinica e nella gestione del
rapporto tra persona in cura e medico
Adriano Chiò
Centro Regionale Esperto per la Sclerosi Laterale
Amiotrofica (CRESLA)
Dipartimento di Neuroscienze
Università degli Studi di Torino e AO Città della Salute e
della Scienza, Torino
Perché la SLA è una malattia complessa?
• Perché la SLA
– è una malattia‘rara’
– è clinicamente eterogenea
– ha un decorso molto rapido
– coinvolge più sistemi funzionali
– compromette la vita di relazione
– pone continuamente dilemmi etici
– coinvolge ‘pesantemente’ il sistema sanitario
ospedaliero e territoriale
– porta a escludere molti pazienti dall’opportunità
di partecipare alla ricerca
La SLA è una malattia rara
Sclerosi laterale
amiotrofica:
epidemiologia
Incidenza: 2.9/100.000
Prevalenza: 10/100.000
M>F (1,3:1)
Età di esordio: 50-80 anni
– Media 64.8 (11.2)
12,00
10,00
8,00
6,00
4,00
2,00
0,00
20
-2
4
25
-2
9
30
-3
4
34
-3
9
40
-4
4
45
-4
9
50
-5
4
55
-5
9
60
-6
4
65
-6
9
70
-7
4
75
-7
9
80
-8
4
85
-8
9
90
>
•
•
•
•
tasso/100.000/anno
14,00
gruppi di età
140 nuovi casi all’anno
1800 nuovi casi all’anno
450 pazienti in Piemonte
6000 pazienti in Italia
La SLA è clinicamente eterogenea
Definizione e fisiopatologia
1.
2.
3.
La SLA è una malattia
degenerativa, dell’età adulta, a
decorso progressivo,
caratterizzata da
interessamento:
del motoneurone spinale deficit di forza e atrofia
muscolare a livello degli arti e
dei muscoli del tronco
del motoneurone bulbare disfagia (difficoltà di
deglutizione) e disartria
(difficoltà di fonazione)
del motoneurone corticale spasticità agli arti, soprattutto
quelli inferiori.
3
2
1
Le dimensioni fenotipiche della SLA
II MN
I + II MN
PMA
ALS
I MN
I asse
PLS
Classic &
bulbar
Flail arm &
Flail leg
Axial ALS
UMN pred.
ALS
II asse
ALS without
dementia
ALS Bi
ALS Ci
Isolated executive dysfunction
ALS-FTD
Classificazione cognitiva dei pazienti:
i dati del registro irlandese
Behavioral
frontotempora
SD
l dementia :
77%
ALSFTD
PNFA
Progressive
Aphasia: 9%
bvFTD
Assenza di
deficit
cognitivi
Disfunzione
esecutiva
Disfunzione
non esecutiva
Phukan et al, J Neurol Neurosurg Psychiatry 2011
Semantic
Dementia:
14%
La SLA ha un decorso molto rapido
Sopravvivenza mediana dei
pazienti affetti da SLA
• Negli studi prospettici di
registro la sopravvivenza
mediana dall’esordio è di
circa 2,5 anni
• Negli studi basati su centri
di riferimento la
sopravvivenza mediana
aria fra 3,5 e 4 anni
Decorso clinico
Stadio
Sintomi
Lieve
• Deficit motilità fine
delle mani
• Caduta di un piede
• Lievi difficoltà di
fonazione o
deglutizione
Medio
•Impossibilità di utilizzare le
mani
•Impossibilità di sollevare le
braccia
•Necessità di utilizzare ausili
per la deambulazione (fino
alla sedia a rotelle)
•Modificazione della dieta
•Ausili per la comunicazione
•Ginnastica respiratoria
Grave
•Confinato a letto
•Non comunica per via
orale
•Nutrizione enterale
(PEG)
•Respirazione assistita
(non invasiva o invasiva
via tracheostomia)
•Totalmente dipendente
dagli altri
La SLA coinvolge molti sistemi
funzionali
• La SLA presenta una notevole complessità
clinica che coinvolge molte sfere della vita
personale e sociale dell’individuo (e della sua
famiglia)
– Mobilità/autonomia
– Deglutizione
– Fonazione/comunicazione
– Respirazione
– Cognitività
– Imprevedibilità del decorso
La SLA pone continuamente
dilemmi etici
I dilemmi etici nella SLA
• La comunicazione della diagnosi
– Come, quando, in che modo
• La comunicazione del rischio genetico
– Individui sani a rischio
• Partecipazione a trial terapeutici
– Criteri selettivi di arruolamento
– Uso del placebo
• Le scelte terapeutiche
– Sperimentazioni cliniche, trattamenti non ortodossi
• Le scelte di fine vita
– Tracheostomia, sedazione palliativa, ricovero in hospice
Sistema sanitario e ricerca
nel contesto della SLA
Milestones nella SLA
diagnosi
esordio
PEG/NIV
scelte di
fine vita
presa in carico
multidisciplinare
12 mesi
DISABILITA’
SETTING
18 mesi
minima disabilità
12 mesi
disabilità grave
paziente ambulatoriale
disabilità gravissima
paziente domiciliare
(hospice)
trial farmacologici
trial su interventi complessi
RICERCA
Studi epidemiologici, fattori di rischio, proteomica, metabolomica, etc.
ASPETTI ETICI
comunicazione
diagnosi
rischio genetico
scelte terapeutiche
scelte di
fine vita
Il gruppo multidisciplinare per la
SLA: integrazione fra assistenza e
ricerca
Attività clinicoassistenziale
Attività di ricerca
Paziente e famiglia
SLA
Il contesto assistenziale
La SLA: un modello di cure integrate
Radunovic et al, Lancet Neurology 2007
Organizzazione del Centro Esperto SLA
Ambulatorio
Neurologico dedicato
Compilazione cartella
clinica e schede di
monitoraggio
Programmazione
accertamenti
diagnostici
Comunicazione diagnosi
Certificazione
Piano terapeutico
Compilazione
scheda Registro
Counselling genetico
Infermieri day service
Accettazione pz
Prenotazione esami
Gestione farmaci
Counseling
Coordinamento
CRESLA
Gestione appuntamenti
Gestione archivi e cartelle
Informazioni ai pz
telefoniche e email
Day Service
Multidisciplinare
Pneumologo
Fisiatra
Logopedista
Dietista
Dietologo
Psicologo
Genetista
GEL/radiologo interventista
ORL
Internista
Rianimatore
Ricovero Ospedaliero
(week hospital)
Posizionamento PEG
Avvio NIV
Tracheostomia
Controlli multidisciplinari
Spirometria
Se indicazione Rx
Visita
pneumologica
Indicazione farmaci
Ginnastica Respiratoria
In-EXInsufflator
Indicazione
Ossimetria notturna
NIV
Valutazione
Logopedica
Valutazione
Dietista
Visita
Dietologica
Visita
Fisiatrica
Valutazione stato
Funzionale
Valutazione stato
nutrizionale
Indicaz ioni dietetiche
Prescrizione
integratori
Indicazione a PEG
Referti Specialistici
Indicazione
tracheo
Visita
Sintesi finale
Prescrizione ausili
Prescrizione
Trattamento FKT
Piano
terapeutico
Lettera
Medico di MG
Domicilio
Attivazione Nutrizione
enterale e parenterale
Medico di MG
a domicilio
1 medico specialista
1 dietista
Attivazione
ADI
CRESLA
Visite domiciliari
periodiche
Progetto
SLA 2012
Contatti con i Servizi
territoriali
Attivazione Rete
Assistenza Insuff.
Respiratoria
Contatti con i Servizi
territoriali
Segnalazione
Assistente
Sociale
Attivazione Terapie
Palliative domiciliari
Ricovero in hospice
Il progetto regionale di continuità
assistenziale
Progetto SLA 2012
• È in corso di attivazione un progetto di
telesorveglianza di pazienti in trattamento
ventilatorio domiciliare
• In collaborazione con la S.C. di Pneumologia
dell’A.O.U. San Giovanni Battista
• E’ stato attivato presso il CRESLA di Torino un servizio di consulenza per la
prescrizione di strumenti di comunicazione a bassa, alta e altissima
tecnologia
• La consulenza viene anche eseguita a domicilio del paziente
• Nel corso del 2011 sono stati prescritti circa 100 strumenti di
comunicazione (anche a pz con locked-in syndrome e altre patologie
neurologiche altamente invalidanti)
• Il progetto, in collaborazione con il
Dipartimento di Informatica e Automatica del
Politecnico di Torino prevede una consulenza
per l’automazione domestica con l’utilizzo di
materiale ‘a basso costo’, facilmente reperibile
sul mercato
Il contesto della ricerca
Ricerca epidemiologica
Stima dei casi incidenti e
prevalenti di SLA
La ricerca genetica
• E’ forse il campo in più rapido sviluppo negli
ultimi anni
• Ha permesso di individuare circa 20 geni
maggiori e diversi geni modificatori del
decorso clinico, che influenzano l’età di
esordio o la velocità di progressione della
malattia
• Ciò è stato possibile grazie alle nuove
tecnologie ma soprattutto alla nascita di
consorzi collaborativi
I geni noti della SLA
Nome
Frequenza
Eredita
rietà
Gene
Locus
Proteina
Nome
Frequenza
Eredit
arietà
Gene
Locus
Proteina
ALS1
20% FALS
SOD1
21q22.1
Cu-Zn Superossido
dismutasi
ALS10
6% FALS
AD
TDP-43
1p36
1% SALS
AD/A
R
TAR DNA-binding
protein
ALS2
Rara
AR
ALS2
2q33
Alsina
ALS11
Rara
AD
FIG4
6q21
Fosfoinositide 5fosfatasi
ALS3
Singola
famiglia
AD
-
18q21
Sconosciuta
ALS12
Rara
AD/AR
OPTN
10p15p14
Optineurina
ALS4
Rara
AD
SETX
9q34
Senatassina
ALS13
?
AD
ATXN2
12q24
Atassina2
ALS5
Rara
AR
SPG11
15q15.1q21.1
Spatacsina
ALS14
1% FALS
0,5% SALS
AD
VCP
9p13.3
Valosin containing
protein
ALS6
4% FALS
AD/A
R
FUS
16q12
Fused in sarcoma
ALS15
?
Xlinked
D
UBQLN
2
Xp11.21
Ubiquilin2
0.5% SALS
2% SALS
ALS7
Singola
famiglia
AD
-
20tel
Sconosciuta
ALS16
1-2% FALS
? SALS
AD
PFN1
17p3.2
Profilin 1
ALS8
Rara
AD
VAPB
20q13
VAPB
ALS/
35% FALS
AD
c9orf72
c9orf72
FTD2
5% SALS
9q21.29p13.3
ALS9
Rara
AD?
ANG
14q11.2
Angiogenina
Epidemiologia genetica: due regioni a
confronto
Sardegna, fALS
Piemonte, fALS
OPTN
3%
FUS
3%
UNK
28%
C9ORF72
30%
FALS: 25%
dei casi
UNK
43%
TARDBP
35%
SOD1
7%
SOD1
8%
Sardegna, sALS
C9ORF72
7%
TARDBP
19%
C9ORF72
4%
FALS: 10%
dei casi
TARDBP
6%
Piemonte, sALS
TARDBP
1%
SOD1
1%
SOD1
0%
UNK
74%
C9ORF72
37%
UNK
94%
La ricerca terapeutica
Beghi et al, ALS 2010
La ricerca terapeutica
• Principali problemi nella ricerca terapeutica
nella SLA
– Difficoltà di reclutamento
• Relativa rarità della malattia
– Scarsi finanziamenti dell’industria
• Poco interesse per malattie rare
– Complessità organizzative
• Trial necessariamente multicentrici
– Limiti ‘etici’ degli studi a doppio cieco contro
placebo
• malattia ad elevata gravità
Modalità innovative di
esecuzione dei trial
•
•
•
•
•
Studi di futilità
Studi sequenziali
Allocazione per minimizzazione
Trial pragmatici
Prove di efficacia di interventi complessi
(es. assistenza domiciliare)
Prove di efficacia di interventi
complessi
• Esempi:
– Interventi
multidisciplinari
– home hospital
– Interventi
psicoterapeutici
multidimensionali
– interventi riabilitativi
– strategie per
implementare linee guida
Come?
Framework for design and evaluation of
complex interventions to improve health
Michelle Campbell, et al, BMJ 2000
Le reti di ricerca
• Per una malattia relativamente rara come la
SLA è necessario costruire reti di ricerca che
permettano scambio di materiale e
integrazione di esperienze
• Occorre però che tutte le attività poggino su
un’eccellente pratica clinica e su protocolli
assistenziali condivisi
The objective of Euro-MOTOR is to discover new causative and disease-modifying pathways
to pave the way for novel therapies.
• Deep phenotyping di 1600 di pazienti identificati attraverso la
collaborazione di 5 registri epidemiologici di malattia (Paesi
Bassi, Irlanda, Piemonte, Lombardia e Puglia) analizzati con
metodiche diverse
– Analisi fenotipica (funzione motoria, cognitività,
neuroimmagini)
– Esposomica (fattori ambientali)
– Genomica (fattori genetici)
– Espressione genica (RNA)
– Proteomica
– Metabonomica
Bio-banche
• Grandi raccolte di materiali biologici per studi
di proteomica, genomica, metabolomica, etc.
• Caratteristiche essenziali
– Materiali biologici attentamente selezionati e
adeguatamente conservati
– Adeguate informazioni sui fenotipi dei pazienti
– Rigorosi protocolli operativi
– Facilità di accesso per i ricercatori/reti di ricerca
Facilities
• Per una miglior resa delle future strategie di
ricerca bisogna porre la dovuta attenzione alla
creazione di facilities (e.g. stabulari, banche di
tessuti, ecc.), chiaramente regolamentate e
attive secondo criteri internazionali
scientificamente comprovati
NIA, NIH
Grazie per l’attenzione!
