Università degli Studi di Milano
Dipartimento di Bioscienze e
Istituto Nazionale di Genetica Molecolare
Malattie genetiche da
espansione di triplette
Chiara Zuccato
Milano, 5 novembre 2015
!
Outline
La loro origine
Classificazione
Tre esempi: X fragile, Distrofia Miotonica, Malattia di
Huntington
Strategie terapeutiche
Malattie da triplette
Caratterizzate da un aumento eccessivo di ripetizioni di triplette
nucleotidiche (CAG, CCG, CGG, GAA , CTG) in geni a funzione nota od
ignota
Causano in genere disordini neurologici (malattie neurologiche,
neurodegenerative e neuromuscolari)
Tendenza al rapporto lineare fra numero di numero di ripetizioni e gravità
del quadro clinico
Spesso associate al fenomeno dell’anticipazione genetica (= esordio più
precoce da una generazione alla successiva e aggravamento dei
sintomi) spiegato con la “genetica dinamica”
Espansione di triplette in regioni non codificanti
!Malattia Ered Tripletta Gene Chr Loc$ Ripetiz Ripetiz Caratteristiche
Norm
Patol
cliniche
Da perdita di funzione
X fragile
X-linked
CGG
FMR1
X
5’UTR
6-60
>200
ritardo mentale
alterazoni del
comportamento
FRAXE
X-linked
CCG
AFF2
X
5'UTR
4-39
200-900
ritardo mentale
autos.
dominant.
GAA
Frataxin
9
Intron
6-32
200-1700
disturbi equilibrio,
coordinazione,
deambulazione,
cardiopatia, diabete
Atassia di
Friedreich
Da tossicità da RNA
Distrofia
miotonica tipo 1
autos.
dominant.
CTG
DMPK
19
3’UTR
5-37
50-10.000
perdita di massa
muscolare, miotonia,
cataratta, difetti cardiaci,
alterazioni endocrine,
deficit cognitivi
Distrofia
miotonica tipo 2
autos.
dominant.
CCTG
ZNF9
3
3’UTR
10-26
75-11.000
rigidità muscolare,
miotonia, cardiomiopatia,
cataratta,
compromissione sistema
endocrino, problemi
respiratori
X-linked
CGG
FMR1
X
5’UTR
6-60
60-200
(pre-mut)
atassia, tremore,
parkinsonismo, demenza
FXTAS
Ipotesi sulla loro origine
Il fenomeno dell’instabilità
La presenza di un aumentato numero di ripetizioni provoca, nel
DNA, la formazione di strutture a forcina, assenti quando il
numero di ripetizioni è nel range di normalità̀
Queste strutture causano problemi sia nei processi di
replicazione (slippage della polimerasi), sia probabilmente nei
meccanismi di riparazione del DNA
La conseguenza ultima è la tendenza all’incremento numerico
delle ripetizioni dopo replicazione (sia mitotica che meiotica!). Per
lo stesso principio, sono possibili anche le contrazioni di
ripetizioni, ma per la maggior parte delle patologie le espansioni
sono favorite
Il fenomeno dell’instabilità
Instabilità mitotica: presenza di espansioni di grandezze
differenti all’interno dello stesso tessuto e tra tessuti diversi
(mosaicismo tissutale)
Instabilità meiotica: trasmissione alle generazioni
successive di una espansione di diversa ampiezza. E’ alla
base del meccanismo dell’anticipazione genetica.
Slippage
McMurray, 2011
Slippage
McMurray, 2011
Slippage
McMurray, 2011
Slippage
McMurray, 2011
Classificazione
Malattie da triplette
Da espansione di triplette in regioni non codificanti
La mutazione causa perdita di funzione o determina la
produzione di un RNA tossico.
Da espansione di triplette in regioni codificanti
La mutazione porta ad una proteina mutata con guadagno di
funzione tossica e/o perdita di funzionalità.
Espansione di triplette in regioni non codificanti
!Malattia Ered Tripletta Gene Chr Loc$ Ripetiz Ripetiz Caratteristiche
Norm
Patol
cliniche
Da perdita di funzione
X fragile
X-linked
CGG
FMR1
X
5’UTR
6-60
>200
ritardo mentale
alterazoni del
comportamento
FRAXE
X-linked
CCG
AFF2
X
5'UTR
4-39
200-900
ritardo mentale
autos.
dominant.
GAA
Frataxin
9
Intron
6-32
200-1700
disturbi equilibrio,
coordinazione,
deambulazione,
cardiopatia, diabete
Atassia di
Friedreich
Da tossicità da RNA
Distrofia
miotonica tipo 1
autos.
dominant.
CTG
DMPK
19
3’UTR
5-37
50-10.000
perdita di massa
muscolare, miotonia,
cataratta, difetti cardiaci,
alterazioni endocrine,
deficit cognitivi
Distrofia
miotonica tipo 2
autos.
dominant.
CCTG
ZNF9
3
3’UTR
10-26
75-11.000
rigidità muscolare,
miotonia, cardiomiopatia,
cataratta,
compromissione sistema
endocrino, problemi
respiratori
X-linked
CGG
FMR1
X
5’UTR
6-60
60-200
(pre-mut)
atassia, tremore,
parkinsonismo, demenza
FXTAS
Espansione di triplette in regioni codificanti
!
Ripetiz
Ripetiz
Caratteristiche
Malattia
Ered
Tripletta
Gene
Chr
Loc$
Norm
Patol
cliniche
Da acquisto di funzione tossica e/o perdita di funzione
HD
(Huntington)
Autos. Dom.
CAG
IT15
4
coding
11-34
40-121
disturbi emotivi,
cognitivi, alter.
movimento
SBMA
(Kennedy’s)
X-linked
CAG
Androgen
receptor
X
coding
9-36
38-62
atrofia, disartria,
disfonia, anomalie
mov.
DRPLA
Autos. Dom.
CAG
Atrophin-1
12
coding
7-34
49-88
atassia, demenza
SCA1
Autos. Dom.
CAG
Ataxin-1
6
coding
6-39
40-82
SCA2
Autos. Dom.
CAG
Ataxin-2
12
coding
15-24
32-200
SCA3
Autos. Dom.
CAG
Ataxin-3
14
coding
13-36
61-84
SCA6
Autos. Dom.
CAG
CACNA1A
19
coding
4-20
20-29
SCA7
Autos. Dom.
CAG
Ataxin-7
3
coding
4-35
37-306
SCA17
Autos. Dom.
CAG
TBP
6
coding
25-42
47-63
incoordinazione
motoria,
disturbi dell’equilibrio
e del cammino,
anomalie dei
movimenti oculari,
disartria, alterazioni
della forza e del tono
muscolare
Malattie da espansioni di alanina
Espansione di triplette (GCN) che codificano per l’aminoacido alanina
normalmente in regioni codificanti (esoni)
La maggior parte è autosomica dominante. Alcune hanno una trasmissione
legata al cromosoma X
Possono essere dovute sia ad un’acquisto di funzine tossica da parte della
proteina mutata sia da parte di che ad una perdità di funzione della proteina
normale
Malattie da espansioni di alanina
Primo esempio: X fragile
Perdita di funzione
Espansione di triplette in regioni non codificanti
!Malattia Ered Tripletta Gene Chr Loc$ Ripetiz Ripetiz Caratteristiche
Norm
Patol
cliniche
Da perdita di funzione
X fragile
X-linked
CGG
FMR1
X
5’UTR
6-60
>200
ritardo mentale
alterazoni del
comportamento
FRAXE
X-linked
CCG
AFF2
X
5'UTR
4-39
200-900
ritardo mentale
autos.
dominant.
GAA
Frataxin
9
Intron
6-32
200-1700
disturbi equilibrio,
coordinazione,
deambulazione,
cardiopatia, diabete
Atassia di
Friedreich
Da tossicità da RNA
Distrofia
miotonica tipo 1
autos.
dominant.
CTG
DMPK
19
3’UTR
5-37
50-10.000
perdita di massa
muscolare, miotonia,
cataratta, difetti cardiaci,
alterazioni endocrine,
deficit cognitivi
Distrofia
miotonica tipo 2
autos.
dominant.
CCTG
ZNF9
3
3’UTR
10-26
75-11.000
rigidità muscolare,
miotonia, cardiomiopatia,
cataratta,
compromissione sistema
endocrino, problemi
respiratori
X-linked
CGG
FMR1
X
5’UTR
6-60
60-200
(pre-mut)
atassia, tremore,
parkinsonismo, demenza
FXTAS
Sindrome dell’X fragile
(Sindrome di Martin-Bell o FRAX)
E’ la forma ereditaria più diffusa di ritardo mentale e seconda sindrome
ereditaria per frequenza dopo la Sindrome di Down
Malattia causata dalla mutazione del gene FMR1 (Fragile X Mental Retardation-1)
situato sul braccio lungo del cromosoma X
Colpisce:
1 maschio su 4000
Portatori sani:
1 femmina su 6000
1 su 800
1 su 256
La mutazione del DNA modifica la struttura del cromosoma X
Strozzatura in regione terminale (Xq27.3) dove è situato il gene FMR1
Sindrome dell’X fragile
Sintomatologia
Sviluppo mentale molto variabile, con capacità cognitive quasi normali oppure
grave ritardo.
Comportamenti simili all'autismo (iperattività, avversione al contatto fisico,
comportamenti stereotipati) e da frequenti crisi epilettiche.
Trattamento
Attualmente non esiste alcun trattamento specifico
Terapia riabilitativa motoria o psicopedagogica
La mutazione del gene FMR1
Gene FMR1
metilazione citosine nel promotore
blocco promotore
mancata espressione gene FMR1
Costrizione e fragilità banda Xq27.3
Normale
la tripletta CGG (esone 1 del gene FMR1) è
ripetuta da 6 a 55 volte
Portatori sani (premutazione)
la tripletta CGG è ripetuta da 56 a 200 volte
il gene FMR1 funziona ancora ! nessun
sintomo
Affetti (mutazione)
la ripetizione della tripletta CGG supera le 200
copie
Sindrome dell’X fragile
La mutazione blocca la produzione della proteina FMRP
(fragile X-mental retardation protein)
Proteina implicata nello sviluppo delle connessioni neuronali del cervello
Lega gli RNA (RNA-binding protein)
Espressa soprattutto nei testicoli e nel cervello (i tessuti più colpiti)
FMRP si associa a mRNA codificanti importanti proteine neuronali e ne regola
aspetti essenziali: trasporto lungo i dendriti verso le sinapsi e traduzione in
proteine.
In assenza di FMRP, molti degli mRNA bersaglio sono deregolati, e
maggiormente tradotti in proteine.
Trasmissione (per via materna)
portatrice sana
La tendenza all’espansione si verifica
maggiormente quando la
premutazione è trasmessa per via
materna.
XY
XX
premutazione
Durante la maturazione dell’ovulo la
premutazione può espandersi e
diventare mutazione completa.
!
XY
normale
XX
normale
XY
affetto
XX
liev. affetto
Trasmissione (per via paterna)
portatore sano
Quando la premutazione è trasmessa dal
padre rimane stabile. Le figlie femmine
riceveranno la premutazione senza che
avvengano variazioni nel numero delle
XY
triplette CGG.
premutazione
XX
I figli maschi ricevono dal padre il
cromosoma Y, pertanto non sono a
rischio di ereditare la premutazione.
XY
XY
XX
XX
premutazione premutazione
normali
portatrici sane
Secondo esempio: distrofia miotonica
Tossicità dell’RNA mutato
Espansione di triplette in regioni non codificanti
!Malattia Ered Tripletta Gene Chr Loc$ Ripetiz Ripetiz Caratteristiche
Norm
Patol
cliniche
Da perdita di funzione
X fragile
X-linked
CGC
FMR1
X
5’UTR
6-60
>200
ritardo mentale
alterazoni del
comportamento
FRAXE
X-linked
CCG
AFF2
X
5'UTR
4-39
200-900
ritardo mentale
autos.
dominant.
GAA
Frataxin
9
Intron
6-32
200-1700
disturbi equilibrio,
coordinazione,
deambulazione,
cardiopatia, diabete
Atassia di
Friedreich
Da tossicità da RNA
Distrofia
miotonica tipo 1
autos.
dominant.
CTG
DMPK
19
3’UTR
5-37
50-10.000
perdita di massa
muscolare, miotonia,
cataratta, difetti cardiaci,
alterazioni endocrine,
deficit cognitivi
Distrofia
miotonica tipo 2
autos.
dominant.
CCTG
ZNF9
3
3’UTR
10-26
75-11.000
rigidità muscolare,
miotonia, cardiomiopatia,
cataratta,
compromissione sistema
endocrino, problemi
respiratori
X-linked
CGG
FMR1
X
5’UTR
6-60
60-200
(pre-mut)
atassia, tremore,
parkinsonismo, demenza
FXTAS
Distrofia miotonica
Genetica
La mutazione è l’espansione della tripletta nucleotidica CTG presente
nella regione non tradotta all’estremità 3’ del gene DMPK (DM proteina
chinasi) localizzato sul braccio lungo del cromosoma 19 (19q13.3).
Si produce un RNA messaggero con tratto di triplette espanso che
determina tossicità. Sequestra proteine necessarie per il
processamento nucleare dell’RNA, sottraendole ad altri trascritti e
inibendo così importanti funzioni cellulari.
Anticipazione
Aumento della lunghezza del tratto di triplette quando la trasmissione è
materna piuttosto che paterna.
Distrofia miotonica
Espansione di triplette in regioni codificanti
!
Ripetiz
Ripetiz
Caratteristiche
Malattia
Ered
Tripletta
Gene
Chr
Loc$
Norm
Patol
cliniche
Da acquisto di funzione tossica e/o perdita di funzione
HD
(Huntington)
Autos. Dom.
CAG
IT15
4
coding
11-34
40-121
disturbi emotivi,
cognitivi, alter.
movimento
SBMA
(Kennedy’s)
X-linked
CAG
Androgen
receptor
X
coding
9-36
38-62
atrofia, disartria,
disfonia, anomalie
mov.
DRPLA
Autos. Dom.
CAG
Atrophin-1
12
coding
7-34
49-88
atassia, demenza
SCA1
Autos. Dom.
CAG
Ataxin-1
6
coding
6-39
40-82
SCA2
Autos. Dom.
CAG
Ataxin-2
12
coding
15-24
32-200
SCA3
Autos. Dom.
CAG
Ataxin-3
14
coding
13-36
61-84
SCA6
Autos. Dom.
CAG
CACNA1A
19
coding
4-20
20-29
SCA7
Autos. Dom.
CAG
Ataxin-7
3
coding
4-35
37-306
SCA17
Autos. Dom.
CAG
TBP
6
coding
25-42
47-63
incoordinazione
motoria,
disturbi dell’equilibrio
e del cammino,
anomalie dei
movimenti oculari,
disartria, alterazioni
della forza e del tono
muscolare
Nucleo caudato, putamen, globo pallido,
corteccia
Cervelletto, globo pallido, putamen, nucleo
caudato, talamo, nucleo subtalamico,
sostanza nera
Globo pallido, cervelletto, ponte, sostanza
nera, corna anteriori del midollo
Cervelletto, nucleo olivare inferiore (midollo
allongato), ponte, corna anteriori del midollo,
via piramidale
Motoneuroni, gangli dorsali, muscolo
scheletrico
Ross C.A. (1995) Neuron 15:493-496
Meccanismi di patologia comuni
Gli aggregati
Il sovraccarico del proteosoma
Il proteosoma non è in grado di
degradare in modo efficiente le proteine
con tratti polyQ espansi che quindi si
accumulano ed aggregano
Aggregati tossici o fenomeno
protettivo?
Tossici: gli aggregati reclutano proteine
sottraendole ai loro pathways fisiologici
nella cellula.
Protettivi: le proteine mutate e/o i loro
frammenti in forma solubile (non
aggregata) sono tossici. Gli aggregati
sono protettivi perché sottraggono alle
cellule frammenti solubili e tossici.
Meccanismi di patologia comuni
Proteolisi della proteina mutata
Alterazioni del metabolismo
energetico
Difetti della trascrizione genica
Disfunzioni della sinapsi
Terzo esempio: Malattia di Huntington
Da acquisto di funzione tossica e/o
Perdita di funzione
Espansione di triplette in regioni codificanti
!
Ripetiz
Ripetiz
Caratteristiche
Malattia
Ered
Tripletta
Gene
Chr
Loc$
Norm
Patol
cliniche
Da acquisto di funzione tossica e/o perdita di funzione
HD
(Huntington)
Autos. Dom.
CAG
IT15
4
coding
11-34
40-121
disturbi emotivi,
cognitivi, alter.
movimento
SBMA
(Kennedy’s)
X-linked
CAG
Androgen
receptor
X
coding
9-36
38-62
atrofia, disartria,
disfonia, anomalie
mov.
DRPLA
Autos. Dom.
CAG
Atrophin-1
12
coding
7-34
49-88
atassia, demenza
SCA1
Autos. Dom.
CAG
Ataxin-1
6
coding
6-39
40-82
SCA2
Autos. Dom.
CAG
Ataxin-2
12
coding
15-24
32-200
SCA3
Autos. Dom.
CAG
Ataxin-3
14
coding
13-36
61-84
SCA6
Autos. Dom.
CAG
CACNA1A
19
coding
4-20
20-29
SCA7
Autos. Dom.
CAG
Ataxin-7
3
coding
4-35
37-306
SCA17
Autos. Dom.
CAG
TBP
6
coding
25-42
47-63
incoordinazione
motoria,
disturbi dell’equilibrio
e del cammino,
anomalie dei
movimenti oculari,
disartria, alterazioni
della forza e del tono
muscolare
Corea di Huntington
Woody Guthrie
La famiglia Wexler
CAG (9-35)
gene sano
CAG (>36)
gene mutato
number!of!chormosomese!
Il CAG del gene HD
nella popolazione umana
Individui$con$(27.35$CAG):$5.8%$
Allele$
intermedio$
mala?a$
CAG!size!
2012
2012
278 soggetti sani: a CAG
lunghi nel range sano si
associa un aumento di
materia grigia nel globo
pallido.
Pazienti HD presintomatici
ottengono punteggi migliori
dei soggetti sani nei test di
percezione visiva
2009
Pazienti HD che portano
l’allele sano con alto CAG
hanno meno difetti cognitivi
Funzioni del gene HD
embrione
Essenziale per lo sviluppo
del SNC
adulto
E’ neuroprotettiva ed
implicata nell’attività
sinaptica
CAG lunghi nel range sano come modulatori positivi della funzione
neuronale del gene Huntington?
!
Sequenze ricche in glutammina (Q):
- Sono presenti frequentemente negli eucarioti. Si ritrovano nei lieviti e il loro
numero aumenta negli invertebrati e nei mammiferi, indicando che gli
organismi più complessi necessitano di queste sequenze ripetute.
- Si ritrovano in proteine importanti per lo sviluppo e in domini proteici
funzionali
- Non si conosce ancora il loro significato, vi sono diverse ipotesi:
modulare nuovi domini proteici
modulare lo sviluppo e aggiungere nuove diversità nella specie.
The conviction has been growing that much of this extra DNA is
‘junk’, in other words, that it has little specificity and conveys little
or no selective advantage to the organism.
Orgel&Crick (1980) Nature
Although SSRs are commonly regarded as ‘junk’, evidence for
many molecular and phenotypic effects of CAG repeat-number
variation has lent support to the hypothesis that CAG could have a
positive role in adaptive evolution.
Kashi et al. (2006) Trends in Genetics
number!of!chromosomes!
Il CAG del gene HD
nella popolazione umana
Individui$con$(27.35$CAG):$5.8%$
Allele$
intermedio$
mala?a$
Incidenza: 12,3 su 100.000
CAG!size!
Meccanismi patogenetici
Eccitotossicità e
attività sinaptica
Disfunzioni
mitocondriali
Alterazioni
trascrizione genica
Proteolisi
Aggregati
Strategie terapeutiche
La prima via
Farmaci che
contrastano meccanismi di patologia
Alterazioni del metabolismo
energetico
Difetti della trascrizione genica
Disfunzioni della sinapsi
Dalla ricerca alla clinica: nuove molecole
ricerca di base
Eccitotossicità e attività
sinaptica
Riluzolo
memantina
Tetrabenazina
ACR-16 (Huntexil)
Disfunzioni mitocondriali
Creatina
Coenzima Q10
Eicosapentaenoic acid (EPA)
Cisteamina
Alterazioni trascrizione genica
Sodiofenilbutirrato
HDACi 4b
Proteolisi
Minociclina
Inibitori di caspasi-6
Aggregati
Trealosio
C2-8
Farmaci che stimolano clearance
pre-clinica
fase 1
fase 2
fase 3
disponibile
La seconda via
1998 Scoperta degli RNA interferenti
Nobel per la Medicina o la Fisiologia 2006
Craig Mello
Andrew Fire
Fire et al., Nature 1998
Bloccare la produzione di proteina mutata:
molecole interferenti
mutazione
gene
RNA messaggero
proteina
Bloccare la produzione di proteina mutata:
molecole interferenti
mutazione
gene
RNA messaggero
proteina
Bloccare la produzione di proteina mutata:
molecole interferenti
mutazione
gene
RNA messaggero
proteina
ss-siRNA
shRNA
ASO
miRNA
membrana cellulare
citoplasma
siRNA
pre-mRNA
pri-miRNA
RNAsi H
Drosha
splicing
degradazione
pre-miRNA
mRNA
Exportina-5
pre-miRNA
Dicer
mRNA
RNAsi H
miRNA/siRNA
degradazione
RISC
Totale complementarità
Parziale complementarità
degradazione mRNA
blocco traduzione
Tools
Modello MH
miRNA
N171-82Q
Somministrazione Specificità Referenze
virus AAV1
umana
CAG140
shRNA
siRNA
ASO
McBride 2008
umana
R6/1
virus AAV5
R6/2
adenovirus
Huang 2007
N171-82Q
virus AAV1
Harper 2005
HD190QG
virus AAV5
Machida 2006
CAG140
virus AAV5
McBride 2008
Lenti-N171-82Q
Lenti-N853-82Q
lentivirus
Drouet 2009
Rat AAV-HD70d
virus AAV1
Franich 2008
R6/2
liposomi
AAV-Htt100Q
colesterolo
R6/2
minipompa osmotica
umana
Hdh Q150
Rodriguez-Lebron 2005
Wang 2005
Di Figlia 2007
umana
Kordasiewicz 2012
Carrol 2011
BACHD
YAC128
ss-siRNA
Boudreau 2009
Stanek 2013
minipompa osmotica
umana
Yu 2012
2012 ASO efficaci in 3 modelli animali MH
UCSD
Don Cleveland
ISIS
Genzyme
Frank Bennett Seng Cheng
ISIS-HTTRX non selettivi per
l’huntingtina mutata
2012 ASO al Rhesus macaca
Somministrati IT nel CSF. Dopo 21 giorni si osserva:
- Robusta diminuzione di HTT nella spina dorsale e in corteccia
- 20% di riduzione HTT in caudato
- non ci sono dati sul putamen
2015 ASO, studio clinico per la MH
Sarah Tabrizi, University College London
in collaborazione con ISIS Pharmaceutical
ISIS-HTTRX – ASO non selettivo per HTT mutata
2015
Edward Wild
Michael Hayden
HTT nel CSF
I problemi da risolvere
Colpire in modo selettivo l’allele mutato preservando
quello sano
Funzioni del gene HD
embrione
Essenziale per lo sviluppo
del SNC
adulto
E’ neuroprotettiva ed
implicata nell’attività
sinaptica
Il gene Huntington
gene normale
CAG (9-35)
gene mutato
CAG (>36)
Silenziare HTT mutata attraverso 2 approcci:
Colpire il tratto CAG espanso
Colpire SNPs (polimorfismo a singolo
nucleotide) specifici per l’allele mutato
2012 ss-siRNA per HTT mutata
David Corey
gene sano
gene MH
mRNA sano
mRNA MH
2014 ASO che riconoscono SNPs
Michael Hayden
Esoni
UTR
Introni
SNPs
gene sano
gene MH
mRNA sano
mRNA MH
degradazione mRNA MH
I problemi da risolvere
Somministrazione e biodistribuzione
Tempi di trattamento e monitoraggio
Metodo di somministrazione
Somministrazione intratecale (IT) (Miller et al., 2013) per ASO ma non per
siRNA.
Pompe per infondere gli ASO direttamente nel cervello Alnylam
Pharmaceuticals (Cambridge, MA, USA) Medtronic (Minneapolis, MN,
USA).
Sviluppo di sistemi per permettere ad ASO (e siRNA) di superare meglio le
barriere biologiche (nucleasi, RES, membrana plasmatica, sistema
endosomi/lisosomi).
Tempi
Molto lunghi visto il decorso MH? decenni? Somministrazioni multiple?
La terza via
Le cellule staminali embrionali
cellula uovo
zigote
spermatozoo
morula
blastocisti
trofoblasto
cellula muscolare
cellule
del
sangue
paziente
epatociti
massa
cellulare
interna
neurone
cellule staminali
embrionali
trapianto
cellule del pancreas
cellule
dell’intestino
Nucleo caudato, putamen, globo pallido,
corteccia
Danno cerebrale
localizzato favorevole al
trapianto di nuovi
neuroni
Cervelletto, globo pallido, putamen, nucleo
caudato, talamo, nucleo subtalamico,
sostanza nera
Globo pallido, cervelletto, ponte, sostanza
nera, corna anteriori del midollo
Cervelletto, nucleo olivare inferiore (midollo
allongato), ponte, corna anteriori del midollo,
via piramidale
Motoneuroni, gangli dorsali, muscolo
scheletrico
Ross C.A. (1995) Neuron 15:493-496
Da staminale embrionale a
neurone dello striato
0
15
45
80
giorni
Neuroni striatali
I prossimi obiettivi
Ottimizzare le procedure di differenziamento per
ottenere neuroni striatali funzionali
Capire se questi neuroni possono sostituire le
cellule che degenerano
Grazie per l’attenzione
