MALATTIE DA
ESPANSIONE
(instabile) DI BREVI
TRATTI RIPETUTI
La base molecolare di queste malattie
consiste nella ripetizione abnorme di un
tratto tri-, tetra- o penta-nucleotidico
Alleli normali l’unità base è presente un
numero di volte variabile, ma comunque
limitato
Alleli patologici l’unità base è presente
un numero di volte molto maggiore
Esempio: nella Corea di Huntington gli alleli
normali contengono il trinucleotide CAG ripetuto
11-36 volte, gli alleli patologici lo presentano 40120 volte
CAG
40-120
CAG
CAG
CAG
CAG
11-36
CAG
CAG
gene HD
CAG
ORF
Quando si studiano pedigree in cui
segregano malattie dovute ad
espansioni nucleotidiche si
osservano, in generazioni successive
della stessa famiglia,
anticipazione dell’età di insorgenza
e
aumento della gravità dei sintomi
clinici
I
54a
II
1
III
56a
2
1
2
41a
3
42a
18a
1
4
2
3
53a
52a
5
6
Il no. all’interno del
simbolo dei soggetti
affetti indica l’età di
insorgenza della
malattia
Entrambi i fenomeni sono spiegati dal
fatto che il tratto espanso è soggetto
ad instabilità meiotica (e anche
mitotica) la replicazione del DNA
produce con frequenza elevata
molecole figlie con un numero di
ripetizioni diverso da quello della
molecola originaria
Esempio cellula madre con tratto
(CAG)48 una delle cellule figlie con
(CAG)51
Meccanismo di produzione di cellule figlie con un
numero di unità ripetute più elevato di quello della
cellula madre
I
II
48/28
28/30
1
III
28/32
31/30
1
2
54/31
48/30
56a
54a
2
30/27
41a
3
4
62/30
53a
54/30
42a
18a
1
48/30
2
3
48/31
52a
5
6
I no. accanto ai
soggetti affetti
indicano il no. di
ripetizioni
dell’unità di base
Le malattie da espansione possono
essere suddivise in 3 categorie sulla
base della regione genica in cui si trova
il tratto ripetuto (regioni codificanti o
non codificanti) e del meccanismo
molecolare alla base della
patogenicità (perdita di funzione,
produzione di una proteina mutata con
nuove caratteristiche, produzione di
mRNA con nuove funzioni)
Nat Rev Genet (2005) 6: 743-755
1. Malattie in cui il gene contiene l’espansione in una
regione NON codificante (nel 5’ UTR per FRAXA e
FRAXE e nel 1° introne per FRDA) e in cui il
meccanismo patogenetico è la perdita di funzione
l’unità ripetuta è diversa da gene a gene
il range di espansione patologico è molto elevato
(centinaia o addirittura migliaia di copie)
2. Malattie in cui il gene contiene l’espansione in
una regione NON codificante (nel 5’ UTR o nel 1°
introne) e il meccanismo patogenetico è la
produzione di un mRNA con nuove caratteristiche
l’unità ripetuta è diversa da gene a gene
il range di espansione patologico è molto elevato
(centinaia o addirittura migliaia di copie)
3. Malattie in cui il gene contiene l’espansione in una regione
codificante
sono malattie neurodegenerative
l’unità base ripetuta è sempre CAG (codone che codifica per
Glutamina malattie da poli-glutamine)
sono a trasmissione Autosomica Dominante (tranne SBMA)
il meccanismo patogenetico è l’acquisizione di funzione da
parte della proteina mutata
