Norman Jones - Farmaci equivalenti, Le

Farmaci equivalenti:
Le esperienze nel trattamento delle
patologie croniche cardiovascolari
Norman Jones – Alba
Definizione di medicinale generico
Un medicinale che ha la stessa composizione qualitativa
e quantitativa di sostanze attive e la stessa forma
farmaceutica del medicinale
di riferimento nonché una bioequivalenza
con il medicinale di riferimento dimostrata da studi
appropriati di biodisponibilità
art. 10, comma 5 DLvo n. 219/06;
art. 10, comma 2 Direttiva europea 2001/83/CE
e successive modificazioni.
Normativa italiana ed europea
Medicinale generico
I vari sali, esteri, eteri, isomeri, miscele di isomeri,
complessi o derivati di una sostanza attiva sono
considerati la stessa sostanza attiva se non
presentano differenze significative delle proprietà
relative alla sicurezza e/o efficacia
Le varie forme farmaceutiche orali a rilascio
immediato sono considerate una stessa forma
farmaceutica
Gli eccipienti possono essere differenti
art. 10, comma 5 DLvo n. 219/06;
art. 10, comma 2 Direttiva europea 2001/83/CE
e successive modificazioni.
Normativa italiana ed europea
Ritiro lotti
Cause più frequenti per il ritiro dei lotti
Contaminazioni
Presenza di corpi estranei
Errori di dosaggio
Errori di confezionamento
Errori negli stampati
Normativa italiana ed europea
Farmaco generico
principio attivo:
stessa quantità del
principio attivo del brand
Sali o esteri diversi
eccipienti:
stesse sostanze o diverse
da quelle presenti nel
brand
Bioequivalenza: + 20%
Bioequivalenza
Definizione - CFR 320.1
L’assenza di differenze significative della percentuale e
della misura con cui una sostanza attiva o una parte
attiva nel farmaco equivalente o in un farmaco
alternativo diventa disoponibile al sito di azione del
farmaco quando somministrato alle stesse dosi (molari)
ed in simili condizioni in un appropriato disegno di
studio.
Nota: la BE ha una definizione specifica e deve rispondere
a specifiche richieste del Regolatorio. La BE non è
assimilabile alla biodisponibilità.
Studi di farmacocinetica
Composto in studio
Una differenza >20% in
termini di Cmax o AUC
rappresenta una
differenza significativa
tra il composto in studio
e quello di riferimento
Composto di riferimento
Concentrazione
Cmax
AUC
Tmax
Tmax
Tempo
Approved Drug Products With Therapeutic Equivalence Evaluations. 23rd ed. 2003. FDA/CDER Web site. Available at:
http://www.fda.gov/cder/ob/docs/preface/ecpreface.htm#Therapeutic Equivalence-Related Terms. Accessed September 29, 2003
Possibili risultati di BE (90% CI)
80%
T/R (%)
125%
8
„Bio-Creep“
Intercambiabili
Non Intercambiabili
Relative BA
120
100
80
% 60
40
20
0
Generic 1 Generic 2 Innovator Generic 3 Generic 4
The Annals of Pharmacotherapy n
2009 October, Volume 43
Ridotta
risposta
Effetti
avversi
A
favore
del Brand
A favore del
generico
Kesselheim AS et al. JAMA. 2008; 300:2514-26
Questioni aperte
la bioequivalenza è sufficiente a predire
la equivalenza terapeutica?
gli studi effettuati con i farmaci “proprietari”
sono trasferibili ai farmaci generici?
è possibile passare,nello stesso paziente, da
un farmaco proprietario ad uno generico e
viceversa?
Studio comparativo di 65 prodotti generici
di claritromicina
Contenuto medio di principio attivo
Prodotto brand
Provenienza
Europa
% contenuto dichiarato
250 mg
500 mg
(2) 97,2 – 97,6
(1) 98,4
America Latina
(1) 99,6
Generici
Provenienza
% contenuto dichiarato
250 mg
500 mg
Europa
(9) 94,8 – 100,0
(12) 94,4 – 103,0
America Latina
(2) 95,2 – 103,2
(4) 94,6 – 102,0
(25) 94,8 – 107,6
(13) 94,2 – 101,0
Asia, Africa, Pacifico
( ) numero dei prodotti
Nightingale CH, Clin Drug Investig, 2005
Studio comparativo di 65 prodotti generici
di claritromicina
Solubilità
Prodotto brand
Provenienza
Europa
% principio attivo solubilizzato dopo 30 min
250 mg
500 mg
86 – 96
94 – 98
92 – 98
America Latina
Generici
Provenienza
% principio attivo solubilizzato dopo 30 min
250 mg
500 mg
Europa
89 – 98
86 – 99
America Latina
86 – 93
81 – 94
Asia, Africa, Pacifico
61 – 102*
79 – 99**
* 2 prodotti hanno una riduzione di principio attivo solubilizzato > del 20%
** 1 prodotto ha una riduzione di principio attivo solubilizzato > del 20%
Nightingale CH, Clin Drug Investig, 2005
Quando…..” l’equivalenza” è troppa
Pathak A. Lancet 2004 363: 2142
I farmaci generici non sempre determinano un
risparmio economico ed un aumento della
compliance.
Sebbene vi siano dei bias nelle pubblicazioni e gli studi
in letteratura siano eterogenei, crediamo che in caso di
passaggio ad un farmaco generico, sia necessario uno
stretto monitoraggio del paziente.
CLOPIDOGREL BRAND 75 mg compresse rivestite con film
Indicazioni terapeutiche
Clopidogrel è indicato nella prevenzione di eventi di origine
aterotrombotica in:
Pazienti affetti da infarto miocardico (da pochi giorni fino a meno di
35), ictus ischemico (da 7 giorni fino a meno di 6 mesi) o
arteriopatia obliterante periferica comprovata
Pazienti affetti da sindrome coronarica acuta senza innalzamento
del tratto ST (angina instabile o infarto miocardico senza onde Q) in
associazione con acido acetilsalicilico (ASA)
CLOPIDOGREL SANDOZ 75 MG COMPRESSE
Clopidogrel è indicato negli adulti nella prevenzione di eventi di origine
aterotrombotica in:
Pazienti affetti da infarto miocardico (da pochi giorni fino a meno
di 35), ictus ischemico (da 7 giorni fino a meno di 6 mesi) o
arteriopatia obliterante periferica comprovata
Gli anziani sono un gruppo eterogeneo
Utilizzo di farmaci nelle case per anziani*
58,8
Farmaci cardiovascolari
33,9
Anti-infettivi
Analgesici
28,3
23,9
Ormoni
Farmaci psichiatrici
18
Farmaci respiratori
18
13,1
Farmaci per il Sist. Nervoso centrale
Farmaci modificanti la coagulazione
9,9
Farmaci ipolipemizzanti
9,4
Farmaci antidiabetici
8,6
0
*1996: N=27,285,988
10
20
30
40
50
60
Percentuale (%)
Moxey, Health Care Financing Review 2003; 24 (4): 127-142
I generici
determinano un risparmio per lo Stato?
Legge 405/2001
la Legge n.405 del 16.11.2001 di conversione del Decreto Legge
n. 347, viene pubblicata in Gazzetta Ufficiale in data 17.11.2001
- Comma 1:
" A decorrere al 1° dicembre 2001 i medicinali non coperti da
brevetto aventi uguale composizione in principi attivi, nonchè‚
forma farmaceutica, via di somministrazione,modalità di rilascio,
numero di unità posologiche e dosi unitarie uguali, sono rimborsati
al farmacista dal Servizio Sanitario Nazionale fino alla
concorrenza del prezzo più basso del corrispondente farmaco
generico disponibile nel normale ciclo distributivo regionale, sulla
base di apposite direttive definite dalla regione"
I costi nascosti indotti
dalla sostituibilità del generico
Ansia ed insicurezza del paziente
Riduzione della compliance
Aumento del lavoro di informazione e counselling del
medico e del farmacista
Rischio di reazioni avverse da “nocebo”
Rischio di reazioni avverse da inequivalenza terapeutica
intrasoggetto
Necessità di creare un’immagine positiva al farmaco
generico ed all’azienda farmaceutica
High-Cost Generic Drugs — Implications for Patients
and Policymakers
(n engl j med 371;20 nejm.org november 13, 2014)
 Il sistema sanitario statunitense osserva da poco un
fenomeno poco noto ma in
apparentemente paradossale.
continua
crescita
e
 Determinati vecchi farmaci, molti dei quali generici e non
protetti da esclusività di mercato, stanno diventando
sempre più cari in maniera “inspiegabile”
 E’ il caso, per esempio, dell’Albendazolo (una volta
prodotto dalla GSK) ed approvato per la cura delle
parassitosi intestinali
 Nel 2010 il prezzo di vendita del farmaco era di 5.92
dollari a scatola
 Nel 2013 il costo del farmaco risulta pari a 119.58 dollari a
scatola
 Ciò deriva dal fatto che solo una piccola ditta (Amedra)
detiene attualmente i diritti del farmaco, pertanto sia per
la scarsità della materia prima, sia per aumenti
“inspiegabili” lungo la catena di distribuzione, il prezzo del
farmaco è salito alle stelle
 Lo stesso fenomeno sembra interessare di recente anche
la Cloripramina, un antidepressivo ciclico, che è passato
da 22 centesimi a pillola a 8.32 dollari a pillola; ed anche
la Doxaciclina, antibiotico in vendita dal 1967 il prezzo è
passato da 6.3 centesimi a pillola a 3.36 dollari a pillola.
 Quando si verificano mancanze in farmaci generici (e
quindi si assiste ad un aumento del prezzo) la FDA ha
risposto in passato approvando l’importazione della
materia prima da altri paesi per più produttori
 Questo stesso meccanismo non può essere impiegato se
un farmaco generico essenziale è prodotto da un’unica
ditta
 Da ultimo, l’esempio della Digossina. A seguito di
ispezioni da parte della FDA riguardo alla sicurezza del
farmaco, il numero di aziende disposte a produrre
Digossina orale è sceso da 8 a 3.
 Durante lo stesso periodo, il prezzo del farmaco è
aumentato del 637%
Conclusioni
I farmaci generici rappresentano sicuramente
una opportunità in termini di costi
Le condizioni di impiego clinico devono
ancora essere ancora definite