Farmaci equivalenti: Le esperienze nel trattamento delle patologie croniche cardiovascolari Norman Jones – Alba Definizione di medicinale generico Un medicinale che ha la stessa composizione qualitativa e quantitativa di sostanze attive e la stessa forma farmaceutica del medicinale di riferimento nonché una bioequivalenza con il medicinale di riferimento dimostrata da studi appropriati di biodisponibilità art. 10, comma 5 DLvo n. 219/06; art. 10, comma 2 Direttiva europea 2001/83/CE e successive modificazioni. Normativa italiana ed europea Medicinale generico I vari sali, esteri, eteri, isomeri, miscele di isomeri, complessi o derivati di una sostanza attiva sono considerati la stessa sostanza attiva se non presentano differenze significative delle proprietà relative alla sicurezza e/o efficacia Le varie forme farmaceutiche orali a rilascio immediato sono considerate una stessa forma farmaceutica Gli eccipienti possono essere differenti art. 10, comma 5 DLvo n. 219/06; art. 10, comma 2 Direttiva europea 2001/83/CE e successive modificazioni. Normativa italiana ed europea Ritiro lotti Cause più frequenti per il ritiro dei lotti Contaminazioni Presenza di corpi estranei Errori di dosaggio Errori di confezionamento Errori negli stampati Normativa italiana ed europea Farmaco generico principio attivo: stessa quantità del principio attivo del brand Sali o esteri diversi eccipienti: stesse sostanze o diverse da quelle presenti nel brand Bioequivalenza: + 20% Bioequivalenza Definizione - CFR 320.1 L’assenza di differenze significative della percentuale e della misura con cui una sostanza attiva o una parte attiva nel farmaco equivalente o in un farmaco alternativo diventa disoponibile al sito di azione del farmaco quando somministrato alle stesse dosi (molari) ed in simili condizioni in un appropriato disegno di studio. Nota: la BE ha una definizione specifica e deve rispondere a specifiche richieste del Regolatorio. La BE non è assimilabile alla biodisponibilità. Studi di farmacocinetica Composto in studio Una differenza >20% in termini di Cmax o AUC rappresenta una differenza significativa tra il composto in studio e quello di riferimento Composto di riferimento Concentrazione Cmax AUC Tmax Tmax Tempo Approved Drug Products With Therapeutic Equivalence Evaluations. 23rd ed. 2003. FDA/CDER Web site. Available at: http://www.fda.gov/cder/ob/docs/preface/ecpreface.htm#Therapeutic Equivalence-Related Terms. Accessed September 29, 2003 Possibili risultati di BE (90% CI) 80% T/R (%) 125% 8 „Bio-Creep“ Intercambiabili Non Intercambiabili Relative BA 120 100 80 % 60 40 20 0 Generic 1 Generic 2 Innovator Generic 3 Generic 4 The Annals of Pharmacotherapy n 2009 October, Volume 43 Ridotta risposta Effetti avversi A favore del Brand A favore del generico Kesselheim AS et al. JAMA. 2008; 300:2514-26 Questioni aperte la bioequivalenza è sufficiente a predire la equivalenza terapeutica? gli studi effettuati con i farmaci “proprietari” sono trasferibili ai farmaci generici? è possibile passare,nello stesso paziente, da un farmaco proprietario ad uno generico e viceversa? Studio comparativo di 65 prodotti generici di claritromicina Contenuto medio di principio attivo Prodotto brand Provenienza Europa % contenuto dichiarato 250 mg 500 mg (2) 97,2 – 97,6 (1) 98,4 America Latina (1) 99,6 Generici Provenienza % contenuto dichiarato 250 mg 500 mg Europa (9) 94,8 – 100,0 (12) 94,4 – 103,0 America Latina (2) 95,2 – 103,2 (4) 94,6 – 102,0 (25) 94,8 – 107,6 (13) 94,2 – 101,0 Asia, Africa, Pacifico ( ) numero dei prodotti Nightingale CH, Clin Drug Investig, 2005 Studio comparativo di 65 prodotti generici di claritromicina Solubilità Prodotto brand Provenienza Europa % principio attivo solubilizzato dopo 30 min 250 mg 500 mg 86 – 96 94 – 98 92 – 98 America Latina Generici Provenienza % principio attivo solubilizzato dopo 30 min 250 mg 500 mg Europa 89 – 98 86 – 99 America Latina 86 – 93 81 – 94 Asia, Africa, Pacifico 61 – 102* 79 – 99** * 2 prodotti hanno una riduzione di principio attivo solubilizzato > del 20% ** 1 prodotto ha una riduzione di principio attivo solubilizzato > del 20% Nightingale CH, Clin Drug Investig, 2005 Quando…..” l’equivalenza” è troppa Pathak A. Lancet 2004 363: 2142 I farmaci generici non sempre determinano un risparmio economico ed un aumento della compliance. Sebbene vi siano dei bias nelle pubblicazioni e gli studi in letteratura siano eterogenei, crediamo che in caso di passaggio ad un farmaco generico, sia necessario uno stretto monitoraggio del paziente. CLOPIDOGREL BRAND 75 mg compresse rivestite con film Indicazioni terapeutiche Clopidogrel è indicato nella prevenzione di eventi di origine aterotrombotica in: Pazienti affetti da infarto miocardico (da pochi giorni fino a meno di 35), ictus ischemico (da 7 giorni fino a meno di 6 mesi) o arteriopatia obliterante periferica comprovata Pazienti affetti da sindrome coronarica acuta senza innalzamento del tratto ST (angina instabile o infarto miocardico senza onde Q) in associazione con acido acetilsalicilico (ASA) CLOPIDOGREL SANDOZ 75 MG COMPRESSE Clopidogrel è indicato negli adulti nella prevenzione di eventi di origine aterotrombotica in: Pazienti affetti da infarto miocardico (da pochi giorni fino a meno di 35), ictus ischemico (da 7 giorni fino a meno di 6 mesi) o arteriopatia obliterante periferica comprovata Gli anziani sono un gruppo eterogeneo Utilizzo di farmaci nelle case per anziani* 58,8 Farmaci cardiovascolari 33,9 Anti-infettivi Analgesici 28,3 23,9 Ormoni Farmaci psichiatrici 18 Farmaci respiratori 18 13,1 Farmaci per il Sist. Nervoso centrale Farmaci modificanti la coagulazione 9,9 Farmaci ipolipemizzanti 9,4 Farmaci antidiabetici 8,6 0 *1996: N=27,285,988 10 20 30 40 50 60 Percentuale (%) Moxey, Health Care Financing Review 2003; 24 (4): 127-142 I generici determinano un risparmio per lo Stato? Legge 405/2001 la Legge n.405 del 16.11.2001 di conversione del Decreto Legge n. 347, viene pubblicata in Gazzetta Ufficiale in data 17.11.2001 - Comma 1: " A decorrere al 1° dicembre 2001 i medicinali non coperti da brevetto aventi uguale composizione in principi attivi, nonchè‚ forma farmaceutica, via di somministrazione,modalità di rilascio, numero di unità posologiche e dosi unitarie uguali, sono rimborsati al farmacista dal Servizio Sanitario Nazionale fino alla concorrenza del prezzo più basso del corrispondente farmaco generico disponibile nel normale ciclo distributivo regionale, sulla base di apposite direttive definite dalla regione" I costi nascosti indotti dalla sostituibilità del generico Ansia ed insicurezza del paziente Riduzione della compliance Aumento del lavoro di informazione e counselling del medico e del farmacista Rischio di reazioni avverse da “nocebo” Rischio di reazioni avverse da inequivalenza terapeutica intrasoggetto Necessità di creare un’immagine positiva al farmaco generico ed all’azienda farmaceutica High-Cost Generic Drugs — Implications for Patients and Policymakers (n engl j med 371;20 nejm.org november 13, 2014) Il sistema sanitario statunitense osserva da poco un fenomeno poco noto ma in apparentemente paradossale. continua crescita e Determinati vecchi farmaci, molti dei quali generici e non protetti da esclusività di mercato, stanno diventando sempre più cari in maniera “inspiegabile” E’ il caso, per esempio, dell’Albendazolo (una volta prodotto dalla GSK) ed approvato per la cura delle parassitosi intestinali Nel 2010 il prezzo di vendita del farmaco era di 5.92 dollari a scatola Nel 2013 il costo del farmaco risulta pari a 119.58 dollari a scatola Ciò deriva dal fatto che solo una piccola ditta (Amedra) detiene attualmente i diritti del farmaco, pertanto sia per la scarsità della materia prima, sia per aumenti “inspiegabili” lungo la catena di distribuzione, il prezzo del farmaco è salito alle stelle Lo stesso fenomeno sembra interessare di recente anche la Cloripramina, un antidepressivo ciclico, che è passato da 22 centesimi a pillola a 8.32 dollari a pillola; ed anche la Doxaciclina, antibiotico in vendita dal 1967 il prezzo è passato da 6.3 centesimi a pillola a 3.36 dollari a pillola. Quando si verificano mancanze in farmaci generici (e quindi si assiste ad un aumento del prezzo) la FDA ha risposto in passato approvando l’importazione della materia prima da altri paesi per più produttori Questo stesso meccanismo non può essere impiegato se un farmaco generico essenziale è prodotto da un’unica ditta Da ultimo, l’esempio della Digossina. A seguito di ispezioni da parte della FDA riguardo alla sicurezza del farmaco, il numero di aziende disposte a produrre Digossina orale è sceso da 8 a 3. Durante lo stesso periodo, il prezzo del farmaco è aumentato del 637% Conclusioni I farmaci generici rappresentano sicuramente una opportunità in termini di costi Le condizioni di impiego clinico devono ancora essere ancora definite