Farmaco recettore

Farmaco recettore 1
Interazione farmaco-recettore
• Quando una molecola entra nel corpo umano reagisce
in qualche modo con un costituente dei vari tessuti.
• Potrà reagire con i componenti:
–
dei fluidi cellulari;
–
delle membrane cellulari;
–
dei costituenti intracellulari.
Interazione non specifica è quella tra farmaco e
proteina extracellulare (es plasmatiche) che in
genere non ha effetti a lungo termine sulla molecola.
Interazione specifica è quella che provoca un
cambiamento nella struttura del recettore e
conseguenze sulla sua funzione fisiologica.
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Interazioni non specifiche
• Sono interazioni reversibili che portano a forme di
deposito del farmaco con:
–
acidi nucleici e mucopolisaccaridi che sono strutture
ricche di centri anionici (-PO(OH)O- e –COO-);
–
trigliceridi neutri di molti grassi, fosfolipidi, steroidi
e glicolipidi che danno interazioni reversinbili di tipo
van der Waals;
–
Proteine plasmatiche, albumine e globuline, che
formano legami reversibili analoghi a quelli che si
intsaurano con il recettore.
• Caratteristiche di queste interazioni consiste nella
facile competizione che si instaura tra farmaci che
può generare un aumento della [ ] plasmatica di un
dato farmaco.
Interazioni specifiche
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• In questo caso le strutture con le quali il farmaco
reagisce possono essere singole molecole quali:
–
Trasportatori di membrana per cui il farmaco
attraversare le membrane contro gradiente di [ ].
può
–
enzimi di biotrasformazione (metabolismo);
–
Enzimi del metabolismo intermedio che reagendo con il
farmaco non produco più la risposta biologica (es
acetilcolinesterasi;
• Poiché le forze in gioco sono sovente molto piccole
l’unione deve essere molto intima in quanto l’energia
di legame deve poter vincere i movimenti termici
delle molecole e consentire una durata ragionevole
del legame stesso.
• Diventa determinante quindi l’ambiente con il quale il
farmaco viene a contatto.
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• A volte l’interazione del farmaco con il recettore può
causare la liberazione di molecole d’acqua dallo stato
di riposo con un modifica conformazionale del
sistema.
Acqua
Ambiente acquoso – molte
avvengono nel citoplasma.
Lipidi
reazioni
enzimatiche
• Solvente unico le cui proprietà dipendono
formazione di un dipolo permanente dovuto a:
–
Asimmetria elettronica della molecola;
–
Ossigeno fortemente elettron attrattore.
dalla
• Altra caratteristica che la contraddistingue è la sua
capacità di agire sia da donatore che da accettore
di legami idrogeno (due protoni e due paia di
elettroni ai vertici di un tetraedro).
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• I legami idrogeno dell’acqua (5 Kcal/mole) sono più
deboli di quelli covalenti (110 Kcal/mole).
• Essi sono responsabili dell’elevata energia di coesione
dell’acqua ( es rispetto a NH3 e H2S).
Struttura del ghiaccio:
Distanza tra atomi di
ossigeno pari a 2,75 Å
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• Le molecole organiche possono mostrare una certa
solubilità in acqua in quanto:
–
atomi presenti nelle strutture quali N e O possono
agire da accettori di legami idrogeno;
–
gruppi funzionali quali NH ed OH possono formare
legami idrogeno sia come accettori che come
donatori.
• La costante dielettrica dell’acqua è superiore a quella
dei più comuni solventi solventi.
• ε Acqua =80 etanolo=24 benzene=2,3 Esano=1,9
• Gli ioni disciolti modificano la struttura dell’acqua
che orienta i suoi dipoli in modo da neutralizzare la
carica degli ioni.
• Le molecole apolari che si possono sciogliere sono
forzate ad interagire fra di loro da forze
idrofobiche.
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Ambiente lipidico – è il costituente delle membrane.
• La composizione delle membrane varia nei diversi
organi ma sostanzialmente è costituita da α-lecitina,
α-cefalina e da glicolipidi (sfingosina e sfingomielina
coniugate a carboidrati neutri o anionici).
• R1 e R2 sono catene idrocarburiche da 16 a 24 C
elle quali 50% ha un doppio legame.
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• La stabilità della membrana è dovuta a:
•
–
Superficie lipofila sui due lati stabilizzata dalle
interazioni delle cariche Presenti (positive e negative)
che interagiscono con i dipoli dell’acqua;
–
Catene idrofobiche che si associano fra di loro dando
una struttura fluida.
in questo zona della membrana si trova spesso il
colsterolo.
LEGAMI TRA FARMACO E RECETTORI
• Nell’interazione si possono formare legami covalenti e
non covalenti.
• I primi provocano variazioni di ∆G tali da essere
pressoché irreversibili (energia di dissociazione da
40-110 Kcal/mole - modificazioni permanenti).
Legami covalenti
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• Questo tipo di legame (irreversibile) è desiderabile in
chemioterapia dove il target è posto sull’organismo
invasore.
Esempi
Nucleo β–lattamico delle penicilline e cefalosporine
che acilano l’enzima transpeptidasi responsabile della
formazione della parete batterica.
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Fosfati organici e carbammati reagiscono con
l’acetilcolinesterasi acilando l’ossidrile serinico del
sito esterasico.
(RO)2PO-X + HO-CH2-Enz
R2N-CO-O-X + HO-CH2-Enz
(RO)2PO-O-CH2-Enz
R2N-CO-O-CH2-Enz
Agenti alchilanti agiscono alchilando le basi puriniche
degli acidi nucleici (posizione 7 della guanina in
particolare).
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Gli epossidi sono agenti alchilanti usati come
antitumorali o come antisettici contro batteri, funghi
e virus.
Gli Antimetaboliti (farmaci che agiscono per
incorporazione in molecole essenziali alla vita) vengono
incorporati negli acidi nucleici dagli enzimi preposti
alla loro sintesi e forniscono molecole non più in grado
di manifestare la loro funzione.
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Gli inibitori enzimatici suicidi – che agiscono in quanto
scambiati dall’enzima come substrato fisiologico.
L’interesse per questa classe di prodotti è dovuta la
fatto che sono altamente specifici.
H
OH
O
N
O
H
COOH
H O2
S CH3
H O2
S
N
N
O
CH3
O
COONa
Sulbactam
Ac Claculanico
N
CH3
N N
COONa
Tazobactam
H
N
H
N
+ En-OH
N
O
O
H
N
amsi
t
t
a
l
β-
HN
O
En
T ra n
spept
O
HN
OH
+ En-OH
idasi
Composti vari come la morfina che come analgesico ha
una breve durata d’azione ma ha un meccanismo
irreversibile nei fenomeni di assuefazione.
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•
Indagheremo ora tutti quei legami non covalenti che implicano
una energia di dissociazione dell’ordine di 1-10 Kcal/mole.
•
Questo
valore
di
energia fa si che questi
legami
si
possano
formare e rompere alle
temperature biologiche.
•
I
legami
che
si
instaurano tra farmaco
e recettore sono gli
stessi che stabilizzano
le
strutture
delle
proteine.
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Interazioni eletrostatiche.
• Un gran numero di farmaci sono ionizzabili a pH
fisiologici e possono interagire con cemtri ionizzabili
presenti sui recettori:
–
Cationi quali Lys, Arg, e His.
–
Anionici quali Glu, Asp, Tyr, Cys e residui fosforici.
• Quando ioni o dipoli si sciolgono in acqua possono
provocare nel sistema:
–
O una diminuzione dell’entropia dovuta
maggior riorganizzazione delle molecole;
ad
una
–
O un aumento dell’entropia
disorganizzazione delle molecole.
ad
una
dovuto
• Vi ricordo che ∆G = ∆H -T∆
∆S = -RT lnK
dove K = cost. equil
∆S > 0 reazioni spontanee
∆S < 0 reazioni non spontanee
Interazioni ione-ione.
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• L’energia potenziale di due cariche poste ad una
distanza r in un mezzo con costante dielettrica ε è
definita come:
ea eb
E=
εr
• Dalla formula si può dedurre che l’energia potenziale
è
inversamente
proporzionale
alla
costante
dielettrica.
• Variazioni strutturali nell’agonista influenzeranno sia
il valore della carica ea (effetti elettronici) sia la
distanza per effetti sterici.
Interazioni ione-dipolo.
• I dipoli si formano quando si hanno differenze di
elettronegatività
tra
atomi
con
distribuzione
asimmetrica degli elettroni.
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• Carbonili, esteri, ammidi, eteri e nitrili sono gruppi
funzionali che presentano una struttura dipolare
responsabile del legame con il recettore.
• In questo caso l’energia potenziale è:
–
direttamente proporzionale alla carica dello ione, al
momento dipolare del gruppo funzionale considerato;
–
Inversamente proporzionale alla costante dieletrica
ed al quadrato della distanza fra le cariche.
• Appare chiaro che questo tipo d’interazione è molto
più sensibile ad una determinata configurazione
spaziale (più specifica di quella ionica pura).
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Legame dipolo-dipolo.
• in questo caso l’energia è inversamente proporzionale
al cubo della distanza per cui aumenta la specificità
strutturale per l’interazione.
Legame idrogeno.
• È un caso particolare di interazione tra dipoli.
• Il legame idrogeno consiste nell’attrazione tra due
atomi elettronegativi con un atomo di H posto in
mezzo.
• La parziale carica positiva dello H è è attratta dalla
coppia di elettroni presente sull’altro atomo
elettronegativo.
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• Il legame idrogeno nel legame con il recettore
assume un’importanza difficile da valutare.
• Nei farmaci molti gruppi funzionali che possono
formare legami idrogeno sono solvatati dalle molecole
d’acqua.
• L’interazione con il recettore dovrebbe sostituire
queste molecole d’acqua senza che vi sia un
particolare guadagno d’energia.
• Tuttavia, nell’insieme di tutte le forze che
stabilizzano
l’interazione
farmaco-recettore,
il
legame idrogeno contribuisce alla sua stabilità.
• Qualora i legami idrogeno siano molteplici possono
diventare rilevanti (es stabilità dell’alfa elica delle
proteine).
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• Nella formazione di legami idrogeno intramolecolari
sono in gioco forze maggiori che in quelli
intermolecolari.
• Es acido salicilico (azione antibatterica) ed acido pidrossi benzoico (privo di azione).
• Altro esempio sono la chinina (antimalarico) e il suo
epimero la chinidina (azione antiaritmica).
Forze di van der Waals.
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• Rappresentano la forma di interazione più universale
di attrazione tra atomi.
• Sono dovute alle vibrazioni interne degli atomi che
causa dei dipoli indotti temporanei (10-6 sec) e che
generano dipoli indotti negli atomi delle molecole
vicine.
• Non vanno confusi con i dipoli permanenti visti prima.
• Queste forze tra due atomi di H sono trascurabili
ma crescono all’aumentare del peso atomico e a
livello di molecole biologiche sono stimabili nell’ordine
di 0.5 Kcal/mole.
• Nell’anello aromatico piano se ciascun atomo di C
interagisce con suddette forze può costituire un
legame importante.
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Legame dipolo indotto-dipolo indotto.
• London ha calcolato per questo tipo di legame una
energia potenziale di coesione di due molecole data
dalla relazione
α = polarizzabilità
3 αa αb Ia Ib
I = potenziale di ionizzazione
E =2
r6
Ia + Ib
r = distanza tra le molecole
• α viene definito attraverso la rifrazione molare MR
nel seguente modo:
MR = 4/3 πNα
α N = numero di Avogadro (6.02252 1023)
• La Rifrazione molecolare è una grandezza che
esprime il vero volume occupato dalle molecole di una
sostanza.
Legame idrofobico.
• Si instaura quando due regioni non polari di due
molecole si incontrano ad una distanza pari ai loro
raggi di van der waals.
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• Le molecole d’acqua che comunque le circondano
vengono allontanate con un aumento dell’entropia del
sistema (∆
∆S).
• Si libera energia (calore) che genera una diminuzione
di energia del sistema che a sua volta stabilizza il
contatto intimo delle due regioni apolari (legame
idrofobico).
• Quando un farmaco perde le molecole d’acqua di
solvatazione, per penetrare nella fase apolare della
membrana, provoca un incremento dell’entropia che
fornisce energia sufficiente a compensare il legame
idrofobico che si viene a formare.
–
gruppi metilici sono più idrofobici di quelli metilenici;
–
catene lineari sono più idrofobiche di quelle ramificate
(superficie minore).
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• Se si introduce su di una catena un gruppo polare
questo maschera l’effetto idrofobico dei metileni
adiacenti in quanto orienta i dipoli dell’acqua.
• Se si considera un idrocarburo gassoso in equilibrio
con l’acqua la costante dell’equilibrio dà la misura
della idrofilicità.
Esano
• L’idrofilicità
idrofobicità.
è
gas
il
Esano
maggior
acqua
determinante
della
• Il legame idrofobico è molto importante soprattutto
per interazioni con recettori sulle membrane (sistemi
non acquosi).
• L’idrofobicità è parametrizzata comunque meglio dal
coefficiente di ripartizione Ottanolo/acqua (logP di
Hansch).
Legame per trasferimento di carica.
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• Per questo legame occorrono due molecole che siano
una un buon donatore di elettroni e l’altra un buon
accettore.
• L’energia potenziale del trasferimento di carica è
proporzionale alla differenza di potenziale di
ionizzazione del donatore e l’affinità elettronica
dell’accettore.
• Il trasferimento di carica è sicuramente implicato in
legami farmaco recettore per i neurofarmaci
(allucinogeni, psicotropi, tranquillanti).