CLOFARABINA (23-09-2010)
Specialità: EVOLTRA®(Genzyme Srl)
Forma farmaceutica:
•
4 flaconi da 20 mL 1 mg/mL - Prezzo: euro 10.504
ATC: L01BB06
Categoria terapeutica: Analoghi della purina
Fascia di rimborsabilità: H-OSP
Indicazioni ministeriali:
Trattamento della leucemia linfoblastica acuta (LLA) in pazienti pediatrici in recidiva o refrattari dopo aver
ricevuto almeno due precedenti regimi terapeutici e qualora non vi siano altre possibilità di trattamento
prevedibilmente in grado di offrire una risposta duratura. La sicurezza e l’efficacia sono state valutate in
studi condotti su pazienti di età ≤21 anni alla diagnosi iniziale.
Decisioni PTORV
Data riunione: 23-09-2010
Decisione: Inserito con Nota
Nota Ufficiale:
La prescrizione è consentita da parte delle U.O. di Oncoematologia pediatrica delle due Aziende
Ospedaliere Universitarie di Padova e Verona. L’uso del farmaco implica la registrazione dei pazienti nel
registro osservazionale EMA
Commenti:
L'autorizzazione
di
questo
medicinale
è
stata
rilasciata
in
"circostanze
eccezionali”.
Il titolare dell’AIC (Genzyme) si è impegnato a istituire un sistema di segnalazione volontaria degli eventi
avversi come specificato nel piano di gestione dei rischi. Obiettivo del registro è la raccolta, dai medici
prescrittori che partecipano su base volontaria, di informazioni importanti sulle caratteristiche dei pazienti
e della malattia, e sul trattamento (compresi i medicinali concomitanti), per tutti i pazienti registrati; oltre
a ciò, la raccolta di informazioni su qualunque evento grave (soprattutto se inatteso), derivante dal
trattamento
e
possibilmente
correlato
al
farmaco.
La Commissione ribadisce l’importanza di aderire al programma osservazionale “Registro Europeo di
Evoltra®” promosso da Genzyme Europe BV e ritiene, considerata la rarità della patologia di limitare la
prescrizione del farmaco ai Centri Oncoematologici pediatrici delle due Aziende Ospedaliere Universitarie
di
Padova
e
Verona.
File: RIUNIONE CTR DEL 23 SETTEMBRE 2010 CLOFARABINA.pdf
Caratteristiche del prodotto
La clofarabina è un analogo nucleosidico della purina di seconda generazione che agisce come
antimetabolita. Questa molecola è stata sviluppate per superare i limiti conferiti dalla tossicità,
soprattutto la neurotossicità dose-limitante , nota con gli analoghi strutturalmente correlati, cladribina e
fludarabina, integrando allo stesso tempo le migliori qualità di entrambi i congeneri.
La clofarabina deve diffondere o essere trasportata all'interno delle cellule bersaglio dove viene fosforilata
in modo sequenziale a mono- e difosfato dalle chinasi intracellulari fino a trasformarsi nel coniugato
attivo, la clofarabina 5'-trifosfato. La clofarabina possiede un'elevata affinità per uno degli enzimi che
attivano la fosforilazione, la deossicitidina chinasi, superiore a quella del substrato naturale deossicitidina.
La clofarabina è un nucleoside purinico che agisce come antimetabolita. Si ritiene che esplichi l'attività
antitumorale attraverso 3 meccanismi:
• l'inibizione della DNA polimerasi α in modo da interrompere l'allungamento della catena del DNA e/o la
sintesi e la riparazione del DNA;
• l'inibizione della ribonucleotide riduttasi in modo da ridurre la quantità di deossinucleotide trifosfato
(dNTP) cellulare disponibile;
• la disintegrazione della membrana mitocondriale con il rilascio del citocromo C e di altri fattori
proapoptotici che porta alla morte programmata della cellula anche nei linfociti non in fase di divisione
[1].
La dose consigliata è di 52 mg/m² di superficie corporea somministrati per infusione endovenosa nell’arco
di 2 ore, ogni giorno per 5 giorni consecutivi. Il concentrato sterile diluito è chimicamente e fisicamente
stabile per 3 giorni a 2-8 °C e a temperatura ambiente. Dal punto di vista microbiologico deve essere
utilizzato immediatamente. Se non viene utilizzato immediatamente, l’utente è responsabile dei tempi e
delle condizioni di conservazione prima dell’uso, che di solito non dovrebbero superare le 24 ore a 2-8 °C,
a meno che la diluizione non abbia avuto luogo in condizioni di asepsi controllate e validate [1].
Inquadramento della patologia
La leucemia infantile è una malattia rara: nei Paesi occidentali colpisce ogni anno circa 35-45 bambini per
milione in età 0-14 anni, rappresentando circa il 30% dei tumori maligni diagnosticati in questa età.
Tra i tumori dell’età pediatrica (0-18 anni), la leucemia linfoblastica acuta (LLA) è la patologia più
frequente. Le leucemie acute costituiscono il 35% di tutte le forme tumorali e di queste, la LLA costituisce
l’80%
[2].
L’incidenza della leucemia è valutata in 30-45 nuovi casi per milione di individui di età compresa tra 0 e
18 anni. Tale incidenza è abbastanza omogenea nei paesi occidentali, mentre è ritenuta inferiore nei
Paesi meno sviluppati, per i quali però si dispone di scarse informazioni. In Italia, sono stati registrati
negli ultimi anni, presso il Centro Raccolta Dati AIEOP in collaborazione con il CINECA circa 500 casi/anno
di leucemia in età pediatrica; di questi, il 75-80% è costituito da leucemia linfoblastica acuta (LLA), il 1520% dai vari tipi di leucemia mieloide acuta (LMA), il 2-4% da forme croniche di leucemia (in particolare
la leucemia mielomonocitica giovanile) e l’1% da altre forme specificate e da forme non specificate. Come
singola entità nosologica la LLA è il tumore più comunemente diagnosticato in età pediatrica (al di sotto
dei 15 anni) e rappresenta la quasi totalità delle leucemie linfoidi nell’infanzia (>99%); per questa
ragione nei bambini è pressoché equivalente parlare di leucemia linfoide e di LLA. Le LLA si distinguono in
leucemie linfoblastiche della linea cellulare “B” (pre-pre B, “common”, pre B, B mature) e della linea
cellulare “T” (pre T, T mature). Le LLA tipo “common” rappresentano circa l’80% dei casi nei Paesi
sviluppati (in Italia l’86%) e spiegano in larga misura il picco di incidenza tra i 2 ed i 3 anni di età.
Negli ultimi anni è stato segnalato, sia in Europa che negli USA, un incremento annuo di incidenza di LLA
di circa l’1%. Questo andamento sembrerebbe riferibile al ruolo di molteplici fattori ambientali: mancano
peraltro
dati
sufficienti
per
definirne,
con
precisione,
la
causa.
Ancora oggi, la patogenesi della LLA non è ben definita e viene attribuita ad un’interazione tra
suscettibilità genetica ed esposizione a fattori ambientali [2].
Trattamenti alternativi
Nelarabina (farmaco non inserito i PTORV) è indicata per il trattamento di pazienti affetti da leucemia
linfoblastica acuta a cellule T (T-ALL) con età superiore ai 16 anni. Pertanto copre solo parzialmente le
indicazioni della clofarabina.
Negli ultimi 20 anni, un contributo importante è venuto dal trapianto di cellule staminali, nelle forme di
LLA resistenti alla terapia di induzione o dopo recidiva di malattia. Negli ultimi anni, sono stati attivati
studi
internazionali
su
2
sottogruppi
rari
di
LLA.
Ad oggi sono disponibili protocolli sperimentali che includono associazioni diverse di farmaci registrati o di
farmaci sperimentali.
Linee guida di trattamento esistenti
L' Associazione Italiana di Oncoematologia Pediatrica (AIEOP), ha prodotto e condiviso diversi protocolli
terapeutici. Tuttavia il farmaco clofarabina non è stato ancora incluso in uno di questi, che sono in fase di
revisione.
Dati di efficacia
Clofarabina è stato approvata dall'EMA in "exceptional circumstance", ovvero i dati clinici disponibili non
permettono di definire con certezza il rapporto rischio beneficio del farmaco. In accordo con l'EMA, che ha
richiesto alla Ditta produttrice di attivare un registro osservazionale con lo scopo di monitorare il
beneficio del farmaco nella pratica clinica reale, è stato attivato uno studio osservazionale europeo.
Il farmaco è stato studiato in 5 studi clinici di fase I, su pazienti adulti e pediatrici, affetti da varie forme
di neoplasie ematologiche [1].
Uno studio non comparativo multicentrico, di fase II, in aperto, è stato condotto per determinare il tasso
di remissione totale (OR), in pazienti pesantemente pretrattati (età≤ 21 anni al momento della diagnosi
iniziale) con leucemia linfocitica acuta (LLA) recidivante o refrattaria [3]. I pazienti dovevano essere non
candidabili ad una terapia potenzialmente curativa e dovevano essere in seconda o successiva ricaduta e
/ o con malattia refrattaria ad esempio aver fallito di raggiungere la remissione dopo almeno due
precedenti terapie. Tra gli altri criteri di ammissibilità nessun precedente chemioterapia entro due
settimane o trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) nei tre mesi precedenti. La clofarabina è
stata somministrata per via endovenosa ad una dose di 52mg/m2/die per cinque giorni consecutivi ogni
2-6 settimane dopo recupero di una emopoiesi normale. Il trattamento è stato continuato fino a ricaduta
di malattia per un potenziale massimo di 12 cicli. L'85% dei pazienti ha ricevuto fino a 2 cicli di terapia,
mentre
il
15%
ha
ricevuto
dai
3
ai
12
cicli.
L'end-point primario era il tasso di remissione totale, definito come il numero di pazienti che hanno
ottenuto una remissione completa (CR) o di un CR senza recupero totale delle piastrine (RCp), sul
numero
di
pazienti
trattati.
Gli obiettivi secondari includevano la risposta documentata di CR, RCp e risposta parziale (PR), così come
la durata della remissione e la sopravvivenza globale e il profilo di sicurezza e tollerabilità.
Nell'analisi intention-to-treat, con cut-off dopo tre anni dall'inizio dello studio, 61 pazienti erano stati
trattati con una mediana di due cicli di trattamento. L'OR è stato del 20% (12/61) e per i pazienti che
hanno raggiunto l'OR la durata mediana della remissione è stata di 29 settimane (95% CI: 9.7 a 59) e la
sopravvivenza complessiva mediana è stata di 67 settimane (IC95%: da 54 a 89).
Il 12% (7/61) dei pazienti ha raggiunto una CR, l'8% (5/61) ha ottenuto RCp ed il 10% (6/61) ha
raggiunto una PR. La durata mediana della remissione nei pazienti con CR è stato di 48 settimane (95%
CI: 6.1 a n.d) rispetto a 29 settimane (95% CI: 4,6-35 settimane) in quelli con RCp e 5,2 settimane
(95% CI: 2,3 a n.d.) con PR. La durata mediana della remissione per il 30% (18/61) di pazienti che
hanno ottenuto almeno un risposta parziale (CR + PR + RCp), è stata di 12 settimane. La sopravvivenza
generale mediana è stata di 67 settimane con CR, 54 settimane con RCp, 33 settimane con PR e 67
settimane
con
almeno
PR.
Il fallimento del trattamento è stato riportato in 33 pazienti e 10 ulteriori pazienti non sono stati
valutabili, con un tasso di non risposta del 70% (43/61) e con una sopravvivenza globale mediana di 7,6
settimane.
Alla data di cut off, i pazienti sopravvissuti sono stati 7/61. Sebbene il tasso di trapianto non fosse un
end-point dello studio, si osserva che il 16% (10/61) ha ricevuto HSCT, di cui sei sono sopravvissuti (di
cui cinque pazienti avevano risposto: 2 CR, 1 RCp e 2 PR) ed un paziente è risultato non valutabile. In
questo gruppo, la sopravvivenza variava da +30,1 settimane a +131,4 settimane dall'inizio del
trattamento con la clofarabina.
Si segnala uno studio di piccole dimensioni che ha valutato l'efficacia e la sicurezza della clofarabina in
associazione a ciclofosfamide e tiotepa come terapia di re-induzione in pazienti pediatrici con LLA
refrattaria o con ricadute multiple. Dei 25 pazienti pediatrici trattati, 13 hanno ottenuto una remissione
completa ed 1 paziente ha ottenuto remissione completa senza recupero totale delle piastrine [4].
Principali studi clinici:
Referenza
Pazienti e trattamento
Disegno e fase
Misure di
esito
61 pz pediatrici (età fra 1
e 20 anni) con LLA
refrattaria o recidiva:
2
Jeha S. et al, JCO Clof 52 mg/m i.v. per 5 Studio clinico fase
% di OR
gg ogni 2-6 settimane.
2006;24: 1917II, in aperto, singolo
(CR+CRp)
1923 [3]
Numero mediano cicli: 2 braccio, analisi ITT.
(1-12 cicli). L'85% ha
ricevuto fino a 2 cicli.
OR: remissione complessiva
recupero totale delle piastrine
CR: remissione completa
Risultati
principali
d'efficacia
Jadad
Score
OR: 20% (CR: 7
pazienti, CRp: 5
pazienti)
1
CRp: remissione completa senza
*Jadad Scale: strumento per la verifica della qualità della pubblicazione; tra si basa sulla considerazione
che i tre elementi principali che devono essere riportati per avere maggiori garanzie sulla buona qualità di
uno studio clinico siano la randomizzazione, la condizione di doppia cecità, e la gestione dei drop-out. Si
considerano buone le pubblicazioni che ottengono almeno 3 punti, mentre si considerano di scarsa qualità
quelle che raggiungono un punteggio uguale o inferiore a due.
Dati di sicurezza
I dati sulla tolleranza di clofarabina nei bambini derivano da studi clinici su 132 pazienti (età > 1 e <21
anni)
con
leucemia
linfoide
acuta
o
con
leucemia
mieloide
acuta.
Almeno una reazione avversa considerata correlata a clofarabina è stata osservata in 129 pazienti (98%
dei pazienti inclusi). Le reazioni avverse più frequenti riportate sono state: nausea (61% dei pazienti),
vomito (61%), neutropenia febbrile (32%), cefalea (24%), febbre (21%), prurito (21%) e dermatiti
(20%).
La morte di 4 pazienti è stata correlata al trattamento con la clofarabina dallo sperimentatore: una
sindrome da aumentata permeabilità capillare dovuta alla clofarabina, che ha causato l'arresto cardiaco;
una morte dovuta a stress respiratorio e lesioni epatocellulari, una morte per insufficienza multiorgano e
una
morte
causata
da
shock
settico
e
insufficienza
multiorgano.
Una sindrome da risposta infiammatoria sistemica (SIRS) o una sindrome da lisi tumorale è stata
riportata nel 10% (13/132) dei pazienti. Questi eventi sono stati correlati a clofarabina in 11 pazienti:
SIRS (2 eventi considerati gravi), sindrome da aumentata permeabilità capillare (3 eventi, tutti gravi) e
sindrome
da
lisi
tumorale
(7
eventi,
4
dei
quali
molto
gravi).
Sono stati segnalati eventi cardiotossici: 7 casi di tachicardia, 10 effusioni pericardiche e un caso di
pericardite. Di questi, 9 effusioni pericardico (1 dei quali molto gravi) e 1 caso di pericardite (non gravi)
sono
stati
correlati
a
clofarabina.
Epatotossicità: 14 attacchi epatobiliari sono stati osservati in 10 pazienti su 132 e sono stati considerati
correlati a clofarabina: colecistite acuta (1), colelitiasi (1), epatocellulare lesione (1 fatale) e
iperbilirubinemia (2 considerate gravi, con interruzione della trattamento) [1].
Indicazione studi in corso
Nel registro governativo americano sono presenti 16 sperimentazioni, in fase di arruolamento con
clofarabina per pazienti pediatrici con LLA. Gli studi intendono valutare l'efficacia della clofarabina in
associazione a diversi regimi chemioterapici, in pazienti con malattia recidiva o resistente, oppure in
prima linea di trattamento, oppure in pazienti candidati a trapianto di cellule staminali [5].
Nell'osservatorio dell'AIFA sono registrati 2 studi clinici in fase di arruolamento con clofarabina per
pazienti pediatrici con LLA: protocollo di salvataggio con clofarabina+vepeside+ciclofosfamide, in
pazienti con LLA resistenti o in seconda recidiva; clofarabina e treosulfan (farmaco estero erogabile a
carico del SSN, determinazione AIFA del 17 agosto 2010) come regime di condizionamento a trapianto di
cellule staminali ematopoietiche allogeniche da sangue periferico, in pazienti pediatrici e adulti affetti da
neoplasie ematologiche in fase avanzata [6].
In accordo con l'EMA, che ha richiesto alla Ditta produttrice di attivare un registro osservazionale con lo
scopo di monitorare il beneficio del farmaco nella pratica clinica reale, è stato attivato uno studio
osservazionale europeo [7].
Altri report HTA
Lo Scottish Medicines Consortium ha espresso parere positivo in merito all'utilizzo della clofarabina nella
popolazione pediatrica limitandone l'utilizzo solamente ai pazienti candidati al trapianto di cellule
staminali ematopoietiche (HSCT). L'utilizzo del farmaco come palliazione non è risultato costo-efficace.
L'utilizzo
è
riservato
a
specialisti
dell'oncoematologia
pediatrica.
Nell'analisi economica presentata dalla ditta è stato stimato un ICER rispetto alla best supportive care
(BSC) di £23.514 per anno di vita guadagnato. E' stato stimato un aumento della sopravvivenza di 2.68
anni ed un costo addizionale di £ 51.270 [8].
La ditta ha presentato un ulteriore analisi economica considerando anche la qualità della vita dei pazienti
sottoposti a HSCT. Nell'analisi è stato assunto che per i pazienti che ricevono HSCT e sopravvivono
almeno 1 anno, l'aspettativa di vita è comparabile ai pazienti sani (67.3 anni). E' stato stimato un costo
incrementale per QALY , rispetto alla BSC, di circa £25.600. Il rapporto di costo-efficacia risulta essere
molto sensibile alla capacità del farmaco di favorire la HSCT e di produrre quindi un aspettativa di vita
sovrapponibile alla popolazione sana. Infatti nel caso in cui la qualità della vita sia inferiore di 0.2 punti
rispetto alla popolazione generale, il costo incrementale per QALY aumenterebbe a £ 33.162, mentre se
l'aspettativa di vita dopo HSCT è di 7 anni, il costo per QALY aumenterebbe fino a £100.000.
L'agenzia francese Has-France riconosce un livello di miglioramento del servizio sanitario derivante
dall'utilizzo del farmaco di livello importante (ASMR livello II)* [9].
*Il report HTA francese classifica il beneficio terapeutico apportato del trattamento su una scala da I a V,
dove I è considerato un beneficio significativo mentre V rappresenta l'assenza di miglioramento.
Analisi economiche
Non è disponibile nessuna analisi farmacoeconomica su clofarabina per l'indicazione oggetto di
valutazione. L'unica analisi farmacoeconomica presentata dalla Ditta è un'analisi di costo-efficacia,
disponibile
come
abstract
[10].
Lo studio si basa su un modello ad albero decisionale in cui vengono valutati costi ed esiti (anni di vita
salvati-LYG) per una coorte di bambini affetti da LLA-RR, trattati con clofarabina o BSC, nella prospettiva
del
SSN.
La risposta alla terapia, la probabilità di ricevere trapianto di cellule staminali emopoietiche (HSCT) e la
sopravvivenza dei pazienti trattati con clofarabina, sono stati tratti dallo studio registrativo [3]; i dati di
input del modello per il braccio BSC sono stati derivati da due database dai quali sono stati estratti 71
pazienti trattati con BSC (comparabili ai soggetti trattati con clofarabina nel trial). Per la valutazione dei
costi, un ciclo di trattamento è stato computato come comprendente 2 ricoveri per chemioterapia (DRG405) e calcolando un totale di 27 fiale/paziente di clofarabina al prezzo SSN. Il costo degli eventi avversi
non è stato stimato poiché rientra nella tariffa DRG. Il costo di gestione dei pazienti trattati con BSC è
stato tratto dalla letteratura. Il costo del HSCT è stato valorizzato alla tariffa del DRG 481.
L'analisi ha stimato un costo incrementale di €27.013 per anno di vita guadagnato, considerando un
guadagno clinico di 2.32 LYG, ed un costo incrementale di €62.782.
Popolazione target
La Ditta stima di trattare circa 10 pazienti in un anno. Il tasso d'incidenza annua della LLA è di 40 casi per
milione di individui di età compresa tra 0 e 18 anni. Sebbene il farmaco sia sia autorizzato per pazienti
con età fino a 20 anni, non esistono stime d'incidenza che comprendono anche questa fascia d'età.
Considerando una popolazione nel Veneto con età compresa fra 0-20 anni di 957.936 abitanti (dati ISTAT
2009),
i
casi
incidenti
annui
stimati
sono
circa
38
[11].
I dati di letteratura indicano che circa il 20-25% [1] dei pazienti sono recidivanti, ma non esistono stime
circa il numero di pazienti refrattari o recidivanti in seguito ad un secondo regime chemioterapico.
Per cui considerando il tasso con cui si presenta una prima recidiva il numero di pazienti candidabili al
trattamento non dovrebbe superare gli 8-10 pazienti/anno.
Tuttavia bisogna considerare che il farmaco clofarabina non è ancora incluso in protocolli terapeutici.
L'AIEOP è in procinto di rivedere i protocolli di salvataggio per pazienti con malattia refrattaria o
recidivante. L'utilizzo di clofarabina potrebbe essere incluso in protocolli che estendono l'utilizzo anche a
pazienti che non rientrano nell'indicazione di utilizzo registrata (ad esempio pazienti con leucemia
linfoblastica mieloide o pazienti con età superiore ai 21 anni). Pertanto la stima di 10 pazienti all'anno
può considerarsi attendibile solo in una prima fase.
Analisi dei costi (costi delle alternative, potenziale impatto di budget etc)
Il costo del trattamento è in funzione della superficie corporea del paziente. Considerando che il farmaco
può essere utilizzato per pazienti pediatrici con età non superiore ai 21 anni, il costo del trattamento può
variare da €22.278, nel caso di pazienti di 1 anno di età, ai €76.380, nel caso di pazienti adulti. Il costo
del trattamento si riferisce ad una durata di 2 cicli, come da studio clinico. Tuttavia la durata può variare
da 1 ad 12 cicli, nello studio clinico il 41% dei pazienti ha ricevuto 1 cicli, il 44% ne ha ricevuti 2 ed il
15% dai 3 ai 12 cicli.
Prezzo del farmaco:
Farmaco
Confezione
Clofarabina
4 fiale da
20 mg
Prezzo
Ospedaliero
€ 6.365
Analisi dei costi:
Principio
attivo
Dosaggio
per ciclo
52
Clofarabina mg/m2/die
per 5 giorni
Costo all'ospedale per Costo all'ospedale per
Spreco di
ciclo di terapia
trattamento
farmaco per
comprensivo di
comprensivo di
trattamento
spreco*
spreco**
€ 27.051
(€11.139 - €38.190)
€ 52.102
(€22.278 - €76.380)
Note
€2.837
(€2.832 - €1.910 )
*Il costo per ciclo è stato calcolato considerando la superficie corporea di un bambino di 12 anni, età
media da studio clinico. Fra parentesi è riportato il range entro cui può variare il costo, considerando la
fascia di età entro cui è utilizzabile il farmaco (1-20 anni). I valori di superficie corpori sono tratti dal BNF
for Children.
**Il costo per trattamento è stato calcolato considerando una durata mediana di 2 cicli.
Bibliografia
1. EPAR - http://www.ema.europa.eu
2. http://www.iss.it
3. Jeha S. et al, JCO 2006;24: 1917-1923
4. Locatelli F. et al. British Journal of Haematology 2009; 147:371–378
5. http://clinicaltrials.gov (accesso del 30/08/2010)
6. http://oss-sper-clin.agenziafarmaco.it (accesso del 30/08/2010)
7. Materiale inviato dal richiedente
8. http://www.scottishmedicines.org.uk/
9. http://www.has-sante.fr (accesso del 30/08/2010)
10. Berto P. et al. Atti del XXVIII Congresso SIFO, Rimini 8-11 ottobre 2007
11. www.istat.it (accesso del 30/08/2010)
Sintesi
La clofarabina è un analogo nucleosidico della purina di seconda generazione che agisce come
antimetabolita. Questa molecola è stata sviluppata per superare i limiti conferiti dalla tossicità,
soprattutto la neurotossicità dose-limitante nota con gli analoghi strutturalmente correlati, cladribina e
fludarabina, integrando allo stesso tempo le migliori qualità di entrambi i congeneri. E' indicata per il
trattamento della leucemia linfoblastica acuta (LLA) in pazienti pediatrici (età ≤21anni alla diagnosi
iniziale) in recidiva o refrattari dopo aver ricevuto almeno due precedenti regimi terapeutici e qualora non
vi siano altre possibilità di trattamento prevedibilmente in grado di offrire una risposta duratura.
Tra i tumori dell’età pediatrica (0-18 anni), la leucemia linfoblastica acuta (LLA) è la patologia più
frequente. Le leucemie acute costituiscono il 35% di tutte le forme tumorali e di queste, la LLA costituisce
l’80%. L’incidenza della leucemia è valutata in 30-45 nuovi casi per milione di individui di età compresa
tra
0
e
18
anni.
La LLA è una malattia eterogenea per cui il trattamento è diverso a seconda del fenotipo e del genotipo;
la terapia prevede una fase d'induzione, una di consolidamento, una di reinduzione ed una di
mantenimento.
Nel caso di una leucemia refrattaria, si può tentare di indurre una remissione utilizzando chemioterapici
non usati nel primo ciclo di terapia oppure eseguendo un trapianto di cellule staminali. Nei pazienti che
recidivano invece, nella scelta terapeutica si deve considerare la durata di remissione, l’età e le
alterazioni citogenetiche. In questi casi si possono utilizzare o gli stessi farmaci somministrati all’esordio,
o chemioterapici differenti o, dopo aver indotto una nuova remissione, effettuare un trapianto di cellule
staminali.
Clofarabina è stato approvata dall'EMA in "exceptional circumstance", ovvero i dati clinici disponibili non
permettono di definire con certezza il rapporto rischio/beneficio del farmaco. In accordo con l'EMA, che ha
richiesto alla Ditta produttrice di attivare un registro osservazionale con lo scopo di monitorare il
beneficio del farmaco nella pratica clinica reale, è stato attivato uno studio osservazionale europeo.
Uno studio non comparativo multicentrico, di fase II, in aperto, è stato condotto per determinare il tasso
di remissione totale (OR), in pazienti pesantemente pretrattati (età≤ 21 anni al momento della diagnosi
iniziale) con leucemia linfocitica acuta (LLA) recidivante o refrattaria [3].
I pazienti dovevano essere non candidabili ad una terapia potenzialmente curativa e dovevano essere in
seconda o successiva ricaduta e/o con malattia refrattaria ad esempio aver fallito il raggiungimento della
remissione dopo almeno due precedenti terapie. L'end-point primario scelto è stato il tasso di remissione
totale, definito come il numero di pazienti che hanno ottenuto una remissione completa (CR) o di un CR
senza recupero totale delle piastrine (RCp), sul numero di pazienti trattati. Il 12% (7/61) dei pazienti ha
raggiunto una CR, l'8% (5/61) ha ottenuto RCp ed il 10% (6/61) ha raggiunto una PR. La durata mediana
della remissione nei pazienti con CR è stato di 48 settimane (95% CI: 6.1 - n.d) rispetto a 29 settimane
(95% CI: 4,6-35 settimane) in quelli con RCp e 5,2 settimane (95% CI: 2,3 a - n.d) con PR. Sebbene il
tasso di trapianto non fosse un end-point dello studio si osserva che il 16% (10/61) ha ricevuto il
trapianto di cellule staminali ematopoietiche, di cui sei sono sopravvissuti ed un paziente è risultato non
valutabile.
La morte di 4 pazienti è stata correlata al trattamento con la clofarabina dallo sperimentatore: una
sindrome da aumentata permeabilità capillare dovuta alla clofarabina, causando l'arresto cardiaco; una
morte dovuta a stress respiratorio e lesioni epatocellulari, una morte per insufficienza multiorgano e una
morte
causata
da
shock
settico
e
insufficienza
multiorgano.
Una sindrome da risposta infiammatoria sistemica (SIRS) o una sindrome da lisi tumorale è stata
riportata nel 10% (13/132) dei pazienti. Questi eventi sono stati considerati a causa di clofarabina in 11
pazienti.
Lo Scottish Medicines Consortium ha espresso parere positivo in merito all'utilizzo della clofarabina nella
popolazione pediatrica limitandone l'utilizzo solamente ai pazienti candidati al trapianto di cellule
staminali ematopoietiche (HSCT). L'utilizzo del farmaco come palliazione non è risultato costo-efficace.
Non è disponibile nessuna analisi farmacoeconomica su clofarabina per l'indicazione oggetto di
valutazione. L'unica analisi farmacoeconomica presentata dalla Ditta è un'analisi di costo-efficacia,
disponibile
come
abstract.
Il costo del trattamento è in funzione della superficie corporea del paziente. Considerando che il farmaco
può essere utilizzato per pazienti pediatrici con età non superiore ai 21 anni, il costo del trattamento può
variare da €22.278, nel caso di pazienti di 1 anno di età, ai €76.380, nel caso di pazienti adulti. Il costo
del trattamento si riferisce ad una durata di 2 cicli, come da studio clinico. Tuttavia la durata può variare
da
1
a
12
cicli,
infatti
il
15%
dei
pazienti
ha
ricevuto
dai
3
ai
12
cicli.
La Ditta stima di trattare circa 10 pazienti in un anno. Tuttavia bisogna considerare che il farmaco
clofarabina non è ancora incluso in protocolli terapeutici. L'Associazione Italiana di oncoematologia
pediatrica (AIEOP) è in procinto di rivedere i protocolli di salvataggio per pazienti con malattia refrattaria
o recidivante. L'utilizzo di clofarabina potrebbe essere incluso in protocolli che estendono l'utilizzo anche a
pazienti che non rientrano nell'indicazione di utilizzo registrata (ad esempio pazienti con leucemia
linfoblastica mieloide o pazienti con età superiore ai 21 anni). Pertanto la stima di 10 pazienti può
considerarsi attendibile in una prima fase di utilizzo.
