ANNO XIV - N. 1-2/2015 • GENNAIO-FEBBRAIO 2015 Poste Italiane SPA - Spedizione abb.postale D.L. 353/2003 (conv. in L. 27/02/2004 n°46) - art.1 comma 2 DCB Roma EDITORIALE CONTINUATE A SCRIVERE alla redazione per formulare domande, inviare lettere o raccontare le attività organizzate nelle vostre sedi all'indirizzo di posta elettronica [email protected] oppure a Fenesia Calluso via dei Giornalisti 53/e scala A int. 17 00135 Roma Notiziario trimestrale dell’AICE - associata all’International Bureau for Epilepsy - IBE Registrazione del Tribunale N. 421 del 09/06/2000 Poste Italiane SPA - Spedizione abb.postale D.L. 353/2003 (conv. in L. 27/02/2004 n°46) - art.1 comma 2 DCB Roma € 5,00 - Gratuito per i soci Impaginazione e Stampa: Consorzio Grafico E Print Castel Madama - Roma Finito di stampare: febbraio 2015 AICE - Via Duccio di Boninsegna, 21/23 20125 Milano Tel./Fax 02/809299 - 809799 www.aice-epilessia.it [email protected] Inviare lettere e articoli al Direttore responsabile: Fenesia Calluso [email protected] 2 / NOTIZIARIO AICE A pari efficacia, la somministrazione per via rettale o per via orale di un farmaco ha una estrema rilevanza rispetto agli evidenti correlati risvolti sociali. A fronte della grande conquista AICE, certamente da consolidare ma reale, dei protocolli territoriali e linee guida ministeriali per la somministrazione non specialistica dei farmaci in orario scolastico, il dover procedere, per interrompere le crisi convulsive acute e prolungate, tramite la somministrazione di farmaco per via rettale segnava una crepa su una riconosciuta, più da altri (associazioni di persone con diabete, asma ecc.) che all’interno del mondo delle epilessie, e meritata coppa da campioni dell’inclusione sociale. Nonostante queste criticità e benedicendo la disponibilità delle “perette” di diazepam (prima Stesolid… comprato prima in Svizzera o in Vaticano e poi in Italia, poi con il Micronoan, poi il Micropam…), AICE s’è impegnata a che, sia i famigliari sia gli operatori della scuola, superassero le correlate criticità segnando esemplari buone prassi ed occasioni di sviluppo della cultura inclusiva per tutti. Prima, addirittura, ci venivano prescritte fiale da cui dovevamo aspirare il farmaco, togliere l’ago, mettere tubino e procedere per via rettale. Complicazioni viste da alcuni medici come freno a presunta tendenza delle famiglie a somministrarlo a man bassa ed a sproposito. Ora che dopo anni e anni di penosa insistenza, abbiamo la disponibilità di un farmaco a somministrazione oromucosale, il midazolam/Buccolam, e che stiamo cercando che questo farmaco o qualsiasi altro, a pari efficacia e via di somministrazione, sia disponibile per le scelte delle nostre famiglie, verifichiamo il frapporsi di alcune difficoltà. Se da una parte per quanto riguarda il controllo di dette crisi con primo accesso in persone con epilessia adulte, in buona sostanza mancano per tale farmaco lavori scientifici che ne convalidino l’uso per questa popolazione e, all’oggi, volontà di attivare apposito registro, dall’altra, per dette crisi di origini febbrili si ripresenta un preconcetto verso le nostre famiglie. Per interrompere le crisi convulsive acute prolungate di origine febbrile, esperti sostengono che, prima dei 3 anni sia le nostre famiglie sia gli stessi assistenti a cui li affideremmo nelle strutture educative preferiscano la somministrazione rettale. AICE è consapevole ed estranea alla determinazione dei prezzi dei farmaci e, a differenza di altre associazioni, non gode delle risorse impegnate dalle aziende per promuovere i farmaci in questione. Il suo richiedere che tutte le condizioni abbiano adeguato farmaco per interrompere, in specie in ambiti pubblici e tramite estranei, le crisi convulsive acute e prolungate, siano febbrili o epilettiche, non è per garantire guadagno ed auspicare elemosine, ma per garantire piena cittadinanza a chi è in tali condizioni patologiche. Formazione, sconfezionamento, distribuzione diretta ecc. sono tutte misure affrontabili tra soggetti, istituzionali, industriali, laici e professionali maturi per un confronto trasparente. Dedichiamo questo NOTIZIARIO a ripercorrere queste vicende e l’impegno posto in essere dalla nostra associazione per conseguire questi obiettivi inclusivi. In coda, pubblichiamo la scheda dell’EMA, sul Buccolam per il pubblico. Giovanni Battista Pesce - Presidente Nazionale Aice Una crepa in una splendida coppa AICE La somministrazione rettale del farmaco per interrompere le crisi convulsive acute e prolungate, febbrili e/o epilettiche che fossero, è stata sempre una grande criticità su cui AICE non ha mai smesso di chiedere all’ambiente industriale, ma soprattutto a quello medico professionale, una valida alternativa. Anche quando, negli anni fine ’90, partendo proprio dal bisogno di una bambina, Ninfa Maria, con crisi convulsive acute e prolungate, prima di origine esclusivamente febbrili poi manifestazione di una epilessia farmacoresistente, c’impegnammo ed ottenemmo, nel 2002 e per la provincia di Bologna, un protocollo interistituzionale per garantire la somministrazione dei farmaci in orario scolastico. Indomiti perseverammo sino ad ottenere nel 2005 le Raccomandazioni Ministeriali e, non ancora paghi, ci stiamo adoperando per un loro consolidamento legislativo. Nonostante questo importante risultato, l’inclusione degli alunni con epilessia con crisi convulsive acute prolungate, febbrili o epilettiche che fossero, permaneva critico. Un conto era l’assunzione ordinaria delle pastiglie, altro la somministrazione del farmaco al momento del bisogno, del manifestarsi della crisi convulsiva acuta e prolungata. Se in molte comunità scolastiche la somministrazione del farmaco per via rettale, dopo tante e maturate esperienze, era accettata e praticata molte erano le segnalazioni di criticità e rifiuti. Se da una parte il tema della possibile responsabilità di eventuali imprevisti e negativi effetti collaterali attribuita al somministratore era l’argomento primo per opporsi da parte dei docenti, responsabilità inesistente in quanto assunta da chi prescrive il farmaco, dall’altra, la delicatezza relativa alla somministrazione rettale dell’allora unico farmaco, il diazepam, era per tutti elemento di criticità d’affrontare. Oltre i temi della riservatezza per la persona necessitante anche per quella impegnata a soddisfare tale bisogno anche quelli relativi la sicurezza e la dignità tra loro come pure tra i possibili astanti. Riportiamo però, a memoria, un solo caso di rifiuto da parte di madre/figlia ad usufruire di tale farmaco a causa della modalità e via di somministrazione del farmaco. Nella quasi totalità dei casi, la questione veniva affrontata e risolta al meglio e con crescita di tutta la comunità scolastica. L’aver ottenuto positivi risultati e l’aver acquisito esperienza formativa deansificante, buone prassi e validi supporti per la somministrazione dei farmaci in orario scolastico, sia in ambito istituzionale, sia ospedaliero come pure scolastico e sportivo, quello per interrompere le crisi convulsive acute e prolungate continuava a generare crepe nella splendida coppa riconosciuta da tutte le associazioni, in particolare delle persone con diabete, asma ecc. , all’AICE. Dal diazepam al midazolam: la ricerca della via migliore Benedicendo l’esistenza del microclisma… del clisterino… della peretta che ci permetteva di somministrare o di far somministrare rettalmente il farmaco per interrompere le crisi convulsive acute e prolungate dei nostri figli, rimanemmo in perenne richiesta ai medici di altro farmaco per via meno invasiva, intrusiva e mortificante. La pensavamo più facile da trovare ed eravamo certi che alle nostre costanti sollecitazioni, i medici ci avrebbero informato sulle eventuali novità sia in ambito nazionale sia internazionale. Nel 2010, a Roma, in incontri di lavoro con esperti laici e medici per organizzare il 50° anniversario dell’IBE, l’internazionale delle associazioni laiche delle persone con epilessia, sollevando per l’ennesima volta il tema con il professor Federico Vigevano ebbi la felice ed inaspettata risposta positiva. Mi segnalò che era stato contattato da un’azienda impegnata a portare e commerciare in Italia farmaco inglese a somministrazione oromucosale per interrompere le crisi convulsive acute e prolungate. La ditta italiana era la PIAM farmaceutici, il prodotto, dell’azienda inglese Special Products, era l’Epistatus, a base di midazolam, ed il contatto il dottor Luigi Sottili. Al primo contatto, il 17/01/2011 apprendemmo che le richieste di autorizzazione per la commercializzazione in Italia erano appena state presentate ma che il farmaco era già in uso in altri paesi europei. Impegnati al momento ad affiancare una coppia di genitori mantovani, diventati poi referenti AICE per questo territorio, ad affrontare le continue crisi convulsive acute e prolungate, in accordo con loro ed alcuni medici che avevano in cura il loro piccolissimo bambino, ritenemmo, il 30/03/2011, comunque di procedere immediatamente a chiedere la possibilità di “uso compassionevole” (traduzione del termine inglese compassionate use regolamentato dal DM 08/05/2003 “Uso terapeutico di medicinale sottoposto a sperimentazione clinica.” G. U. n. 173 del 28/07/2008). Scrivemmo al mondo intero ottenendo la disponibilità della struttura sanitaria che aveva in cura il bambino e una prima disponibilità da parte industriale a fornire gratuitamente un pur limitato numero di confezioni. Intanto seguivamo e sollecitavamo il referente italiano per avere gli aggiornamenti sia sulla realizzazione di tale possibilità sia, soprattutto, per il conseguimento delle autorizzazioni per la commercializzazione del farmaco in Italia. Con grande assiduità sollecitavamo le istituzioni competenti. A seguito dell’ennesima sollecitazione AICE del 13/10/2011, ricevemmo l’8/11/2011, dalle dottoresse Germana Apuzzo e Laura Musumeci del Ministero della Salute segnalazione di concessione del PUMA (paediatric use marketing authorisation – autorizzazione per l’uso commerciale pediatrico) per altra specialità medicinale sempre a base midazolam che risulterà essere il Buccolam la cui titolarità in Italia risultò essere dell’azienda ViroPharma. NOTIZIARIO AICE / 3 IL 17/02/2012 AICE propone a LICE azione congiunta su tale farmaco. Il 24/04/2012 AICE rinnova la richiesta alla ViroPharma del Buccolam per “uso compassionevole” ricevendo da questa la disponibilità a fornire 30 confezioni sino al lancio commerciale del prodotto previsto per il primo trimestre 2013. Il 24/07/2012 la richiesta per l’inserimento del Buccolam nelle liste L. 648/96 per la rimborsabilità viene rinnovata congiuntamente da AICE e LICE in Open AIFA. Il 9/04/2013 AIFA fa Determinazione n. 376 su “Regime di rimborsabilità e prezzo del medicinale per uso umano «Buccolam»”, pubblicata in G. U. n. 99 del 24/04/2013 specificando, tra l’altro, all’articolo 1 per l’indicazione terapeutiche: ”trattamento di crisi convulsive acute prolungate, in bambini e adolescenti (da 3 mesi a < 18 anni) BUCCOLAM deve essere usato solo da genitori/persone che prestano assistenza in pazienti che abbiano ricevuto una diagnosi di epilessia. Per i bambini di età compresa tra 3 e 6 mesi Richieste AICE ad AIFA: L’esperto è SFAVOREVOLE! Dalla Determina AIFA n. 376 dello 09/04/2013 “Regime di rimborsabilità e prezzo del medicinale per uso umano «Buccolam».” e AIFA - nota 93 - La prescrizione del farmacoBuccolam a carico del SSN, riscontriamo le seguenti indicazioni terapeutiche e Trattamento di crisi convulsive acute prolungate, in bambini e adolescenti (da 3 mesi a < 18 anni). Buccolam deve essere usato solo da genitori/persone che prestano assistenza in pazienti che abbiano ricevuto una diagnosi di epilessia. Per i bambini di età compresa tra 3 e 6 mesi il trattamento deve essere eseguito in contesto ospedaliero, in cui sia possibile il monitoraggio e siano disponibili presidi per la rianimazione. La prescrizione del Buccolam a carico del Servizio Sanitario Nazionale risulta limitata alle seguenti condizioni patologiche per le sole seguenti indicazioni: 1) Trattamento acuto delle crisi nelle epilessie dell’età pediatrica con elevato rischio di occorrenza di crisi prolungate (durata maggiore di 5 minuti) o di stato di male epilettico Forme idiopatiche: - Sindrome di Dravet - Sindrome di Panayiotopoulos 2) Trattamento acuto delle crisi nelle altre epilessie dell’età pediatrica, dopo un precedente episodio di crisi prolungata (durata maggiore di 5 minuti) o di stato di male epilettico · Forme idiopatiche · Forme sintomatiche a varia eziologia. Immediate sono le riflessioni a seguito di una prima lettura di tali atti. AICE si chiede in particolare, in via generale, come mai un farmaco autorizzato per l’età evolutiva, fin dai 3 mesi, sia negato agli aduti. In genere si assiste al percorso contrario, bisognerà verificare. Poi, in particolare, non si 4 / NOTIZIARIO AICE il trattamento deve essere eseguito in contesto ospedaliero, in cui sia possibile il monitoraggio e siano disponibili presidi per la rianimazione. ” Finalmente per interrompere le crisi convulsive acute e prolungate avevamo una alternativa al farmaco a somministrazione rettale. Ora avevamo la possibilità di usufruire, in regime di rimborsabilità, di 4 diverse confezioni, ognuna con diverso dosaggio rispetto alla fascia d’età, contenenti ognuna quattro siringhe predosate. Finalmente un farmaco per interrompere le crisi convulsive acute e prolungate a somministrazione oromucosale. Purtroppo, la splendida notizia è funestata dall’esclusione di molti di noi da questa positiva novità terapeutica a causa dell’età e/o origine febbrile delle le crisi convulsive acute prolungate. Al festeggiamento si somma la ripresa dell’iniziativa per garantire a tutti una adeguata ed efficace soluzione terapeutica inclusiva. comprende come, autorizzato per la terapia delle crisi convulsive acute prolungate ci si riferisca solo a quelle epilettiche escludendo, a prima vista, quelle febbrili, appunto, pur comprese nelle crisi convulsive acute prolungate. Ancor di più risulta fuori da qualsiasi valutazione di buon senso la previsione che la terapia possa essere prescritta a persona con epilessia di 17 anni e sospesa, magari il giorno dopo, al compimento del 18º anno di età. Stucchevole che si faccia accedere una persona a terapia con farmaco a somministrazione oromucosale un giorno, per poi obbligarla, al compimento del 18° anno d’età e magari in un breve lasso di tempo, a ritornare, per la terapia delle medesime crisi, a farmaco a somministrazione rettale. L’08/07/2013 AICE, sempre in riferimento alla L. 648/96 sulla rimborsabilità, inizia a rivolgere ad AIFA una prima richiesta che l’indicazione del farmaco venga estesa anche dopo i 18 anni. Il 14/08/2013 viene sottoposta ad AIFA formale richiesta AICE accompagnata da relazione a carattere scientifico del professor Emilio Franzoni. Intanto il 10 settembre 2013 al Circolo della Stampa di Milano ViroPharma tiene conferenza stampa per il lancio del Buccolam in cui partecipa anche AICE (di ciò e relativi aspetti ne trattiamo negli appunti). Il CTS AIFA del 7-8-9/10/2013 respinge la richiesta AICE esprimendo parere “non favorevole poichè non vi è una differenza di efficacia significativa tra diazepam rettale e midazolam oromucosale nel trattamento delle convulsioni febbrili.” AICE il 28/10/2013, rilevando che tale parere eluda risposta alla richiesta AICE, oltre che sul dopo i 18 anni ed a porre, per l’immediato intervento terapeutico sulle crisi convulsive acute prolungate, incompreso discrimine tra NON FAVOREVOLE quelle di origine epilettico e quelle di origine febbrile, non comprenda la rilevanza sociale dell’esclusività di detto farmaco per la somministrazione oromucosale verso quella rettale, indirizza nota di protesta ad AIFA ed altri chiedendo che, oltre al riesame delle richieste AICE le vengano esplicitate le motivazioni sottese a tale decisione. Il 4/11/2013 AIFA, nella risposta alla nota di protesta e comunicando che essa verrà inserita all’ordine del giorno del Segretariato AIFA il prossimo novembre, ci rivela che il sintetico parere del CTS si “basa su approfondimenti forniti da esperti in materia ed in specifico del Comitato di Neuroscienze. Ciò genera in AICE ulteriore stupore e rinnovate richieste che le vengano fornite le motivazioni a sostegno del “parere non favorevole” in quanto in tale comitato v’è anche il presidente LICE. Nonostante i solleciti e le puntuali rassicurazioni, tali motivazioni continuano a non pervenire. La richiesta, senza poter conoscere ed essere eventualmente perfezionata sugli approfondimenti degli esperti AIFA, ha il tempo per essere riesaminata a dicembre dal CTS AIFA. RICHIESTA GIUSTIFICATA, PARERE FAVOREVOLE Il 16/12/2013 dal sito AIFA apprendiamo per le vie brevi che il CTS del 2-3-4-5/12/2013 ha ritenuto giustificata la richiesta AICE ed espresso parere favorevole per “inserimento per la continuazione di epilessia in età adulta con crisi convulsive prolungate terapia di iniziata in età pediatrica”. Dopo 125 giorni dalla presentazione formale della richiesta AICE, abbiamo informale riscontro di un primo risultato positivo. AICE con nota del 16/12/2013 oltre ad esprimere apprezzamento per il parziale accoglimento della sua richiesta, rilevare il tema che la continuità terapeutica iniziata in età pediatrica si debba confrontare con l’esclusiva precedente disponibilità di farmaco a somministrazione rettale, che non viene data risposta circa la questione delle crisi convulsive acute prolungate che si manifestino in persone con epilessia solo in età adulta e per quelle di origine febbrile, sottolinea che non sono ancora pervenute le motivazioni sottese ai pareri sfavorevoli e basati su approfondimenti forniti da esperti AIFA. Il 17/01/2014 AIFA ci da formale comunicazione del parziale accoglimento della richiesta AICE limitatamente, appunto, per quella fascia che, anche in seguito, definiremo qui “i divenuti adulti”. In questa nota AIFA specifica che il parere favorevole “all’inserimento del farmaco nella lista della Legge 648/96, ma limitatamente all’indicazione: persone con epilessia in età adulta con crisi convulsive prolungate già comparse in età pediatrica, in accordo con l’opportunità di garantire anche a pazienti adulti la continuità terapeutica. La CTS infatti, sottolineando che il farmaco ha usufruito dei vantaggi della registrazione nella sola età pediatrica, ritiene che l’estensione richiesta possa applicarsi esclusivamente ai soggetti adulti che continuano a manifestare le crisi convulsive già comparse in età pediatrica, mentre i soggetti in cui le crisi compaiono solo in età adulta non devono essere inseriti in questo accesso al farmaco. In altre parole, viene accettato l’inserimento per la continuazione di terapia iniziata in età pediatrica.” AICE rileva, quindi e mai smentita in seguito anche a fronte di numerose altre precisazioni, che tale comunicazione non discriminasse coloro che, sin dall’età evolutiva fossero in terapia per dette crisi con l’unico farmaco a somministrazione rettale, che per gli adulti, oltre l’indicazione EMA, non vi siano sufficienti studi clinici avvaloranti l’uso del Buccolam. Riscontrando comunque la mancata comunicazione delle attesissime motivazioni dei permanenti pareri sfavorevoli, le risollecita. Il 20/01/2014 AICE riceve da AIFA nota che ci rassicura sia sul rilievo dato alla richiesta sottoposta al Segretariato l’11 novembre per pianificare adeguatamente la sua rivalutazione al CTS del 3-5 dicembre, sia che ci verranno a momenti inviate. Il 31/01/2014 AICE con nota ad AIFA, oltre a riferirsi al parziale accoglimento della richiesta sui “divenuti adulti” riprecisa con chiarezza che “Tale indicazione permetterà, quindi se non smentita, le agevolazioni del caso anche alle persone con epilessia divenute adulte con crisi convulsive prolungate già comparse in età evolutiva, ciò anche nel caso fosse loro stato prescritto all’uopo diverso farmaco.” Ricorda che non sono ancora pervenute le promesse motivazioni. L’11/02/2014 AIFA invia ad AICE le attese motivazioni in cui si apprende quanto segue: Il primo parere CTS del 7-8-9/10/2013, pubblicato sul sito AIFA: “PARERE CTS: non favorevole poiché non vi è una differenza di efficacia significativa tra diazepam rettale e midazolam oromucosale nel trattamento delle crisi febbrili.” Era sintesi di quello espresso dalla CTS di seguito riportato: “La CTS, rilevando la risposta del proponente, che chiarisce che la sua proposta si riferiva esclusivamente alle crisi convulsive febbrili prolungate pediatriche, non può che concordare con il parere negativo dell’esperto. La CTS concorda, altresì, con l’esperto nel trovare assai poco razionale l’impossibilità di ricorrere alla somministrazione per via oromucosa nei soggetti maggiorenni.” Poi a seguito della nota di protesta AICE del 29/10/2013, a parziale accoglimento delle richieste AICE il verbale n. 20 del 3-5/12/2013, la CTS, riporta: “La CTS sottolineando che il farmaco ha usufruito dei vantaggi della registrazione nella sola età pediatrica, ritiene che l’estensione richiesta possa applicarsi esclusivamente ai soggetti adulti che continuano a manifestare le crisi convulsive già comparse in età pediatrica, mentre i soggetti il cui le crisi compaiono solo in età adulta non devono essere inseriti in questo accesso al farmaco. Cioè, viene accettato l’inserimento per la continuazione di terapia iniziata in età pediatrica”. Nella nota poi si “presume che la CTS, nel formulare il suddetto parere, abbia tenuto conto del parere” dell’esperto di seguito riportato: “…. Omissis… Comunque il mio parere è: 1. certamente negativo per le convulsioni febbrili in generale. 2. Anche per quelle prolungate (per le quali non si capisce da dove derivino le stime fatte, visto che non vi è certo un dato delle prescrizioni di Micropam per questa specifica indicazione) il mio parere è negativo per i seguenti motivi. a.) Non vi è una differenza di efficacia significativa tra diazepam rettale e midazolam oromucosale nel trattamento delle convulsioni febbrili. La differenza di costo non ne giustifica l’utilizzo. b.) Le convulsioni febbrili, per definizione, avvengono nei primi 5 anni di vita. Quelle prolungate, a loro volta, avvengono soprattutto entro i primi due anni di vita e costituiscono, sovente, l’esordio mascherato di forme di epilessia quali la syndrome di Dravet (per la quale il midazolam oromucosale ha l’indicazione). In tale fascia di età i genitori stessi, ma anche gli eventuali caregivers, sono più LE MOTIVAZIONI CTS abituati all’utilizzo di preparati per via rettale. In un bambino piccolo che convulsiva, vi può essere maggior imbarazzo operativo e timore di compiere possibili manovre inappropriate nel somministrare un farmaco per os piuttosto che per via rettale. Per tali motivi il mio parere è altrettanto negativo. ” Tra l’altro la nota AIFA, oltre alle precisazioni relative a confronto tra AIFA ed AICE sul fatto che quest’ultima riferisse le sue richieste per le crisi febbrili in generale o alle crisi convulsive acute prolungate di origine febbrile, riporta che le motivazioni sottese alla mancata risposta circa la richiesta AICE di estensione alle persone con epilessia con crisi convulsive prolungate manifestatesi in età adulta (es. a 18 anni ed 1 giorno) non è mancata risposta ma presa d’atto che l’estensione richiesta “possa applicarsi esclusivamente ai soggetti adulti che continuano a manifestare le crisi convulsive già comparse in età pediatrica, mentre i soggetti in cui le crisi compaiono solo in età adulta non devono essere inseriti in questo accesso al farmaco. Cioè, viene accettato l’inserimento per la continuazione di terapia iniziata in età pediatrica.” Il 21/02/2014 AICE risponde alla nota AIFA dell’11/02/2014 ed, oltre a: - ribadire la richiesta per risolvere il bisogno di terapia con farmaco a somministrazione oromucosale “per i soggetti con epilessia con crisi convulsive acute prolungate ad esordio in età adulta”, - riprecisare, senza mai ricevere a seguire alcuna smentita in seguito, richiesta di conferma che l’estensione ai “divenuti adulti” comprenda “tutti i divenuti adulti che abbiano manifestato in età evolutiva le crisi convulsive prolungate, quindi anche coloro che, in assenza del midazolam, fosse stato prescritto es. diazepam rettale” - rinnovare la richiesta che AIFA riesamini le richieste AICE, allegando i pareri dei professori Giuliano Avanzini ed Emilio Franzoni (di seguito riportati), e ritenendo irricevibile e non riconoscibile nella consolidata cultura AIFA di presa in cura comprensiva degli aspetti sia sanitari sia sociali, il parere del suo esperto, esprime su di esso proprie considerazioni: risulta estremanete dissonante con la cultura d’inclusione sociale riconosciuta ad AIFA, la dove questa, senza alcuna considerazione degli aspetti etici e dell’assoluta recente disponibilità ed esclusività del farmaco midazolam a somministrazione orale riporti, senza nulla aggiungere, meramente parere di esperto che sostiene: di non comprendere per le crisi convulsive febbrili prolungate “da dove derivino le stime fatte” quando a supporto della relativa richiesta NOTIZIARIO AICE / 5 AICE, come già comunicato ad AIFA, fa riferimento ad atto della Regione Emilia-Romagna (Delibera della Giunta Regionale del 20 02 2012 Cod. documento GPG/2011/2172) su dati raccolti per il relativo Sistema Sanitario Regionale da suoi pari colleghi. Auspicando che anche in altre realtà ci fosse così puntuale raccolta di dati delle prescrizioni per l’inclusione scolastiva, si ritiene di rivolgersi per conoscenza ai referenti di tale atto e dei Servizi Sanitari Regionali; “in tale fascia d’età i genitori stessi, ma anche gli eventuali caregivers, sono più abituati all’utilizzo i preparati per via rettale.” quando l’abitudine è confusa con la necessità determinata dalla mancanza di farmaco a somministrazione orale, ove la considerazione sui costi non mostri alcuna sensibilità a quelli sociali imposti alle nostre famiglie ove non vi sia minima percezione delle criticità generate dalla somministrazione rettale da parte degli operatori dei nidi e della scuola dell’infanzia e delle relative battaglie fatte dalle famiglie e dal dover, spesso, licenziarsi per poter essere a disposizione perchè gli operatori dei servizi si rifiutano alla somministrazione rettale. Se AIFA ritiene possiamo approfondire la questione in quanto lo scrivente ottenne, partendo dal caso di sua figlia con epilessia, per tutte le patologie croniche ed invalidanti che lo necessitassero atti prima provinciali poi ministeriali, redatti con il suo diretto apporto richiesto dalla Istituzioni, per la somministrazione non specialistica dei farmaci in orario scolastico. Su tale risultato, prima non favorito da alcuni professionisti timorosi degli abusi dei genitori, fummo poi contattati in piena notte da uno di questi, nel caso proprio illustre neuropsichiatra, quando apprese che a suo figlio fosse stato negato l’uso, autosomministrazione, in classe di terapia “spray”. Mondo buffo! Parere professor Giugliano Avanzini Caro Dott. Pesce, rispondo alla sua richiesta se vi sia un motivo scientifico per cui una benzodiazepina orosolubile di cui è autorizzato l’uso nel bambino possa non essere autorizzata per l’adulto. La risposta è che non conosco alcun motivo. In generale l’autorizzazione ad utilizzare nel bambino farmaci di provata efficacia e tollerabilità nell’adulto è comprensibilmente concessa con molta prudenza anche in assenza di dimostrate controindicazioni, ma il reciproco (autorizzare l’uso nell’adulto di un farmaco di provata efficacia e tollerabilità nel bambino) non pone usualmente particolari preoccupazioni. Sono anch’io interessato a conoscere le motivazioni che sostengono la decisione dell’AIFA. Molti saluti Prof. Giuliano AvanziniPrimario emerito Istituto Neurologico Carlo Besta 6 / NOTIZIARIO AICE Parere professor Emilio Franzoni Alla cortese attenzione di AIFA e AICE - Questione Buccolam a) per le persone in età adulta che manifestino crisi convulsive prolungate. In realtà questa dovrebbe essere l’indicazione a prescindere da un eventuale uso del midazolam stesso per crisi già insorte in età pediatrica. Già in articoli comparsi nel 2001 e 2004 sull’uso del midazolam per via buccale si sottolineava l’indubbio vantaggio sociale nel preferire la via orale a quella rettale, particolarmente evidente in luoghi pubblici. Non risulta che vi siano studi specifici, ma certamente, in persone con crisi frequenti, la famiglia tende a proteggere il figlio, anche se adulto, non esponendolo alla “vergogna” della via rettale. D’altro canto, fin dal 2001, la letteratura ci conforta che l’efficacia del midazolam oromucosale è sostanzialmente sovrapponibile. Dunque non ci si deve nascondere dietro l’ambigua considerazione della continuità terapeutica: sottolineo ambigua perché nel caso la persona divenuta adulta dopo aver presentato alcune crisi in età pediatrica trattate con diazepam rettale non potrebbe usare la via orale per mancanza di continuità terapeutica? In sostanza ritengo non equa questa distinzione (che potrebbe portare a ricorsi da parte dei cittadini) e pertanto ribadisco che la logica dovrebbe portare a prendere in considerazione la sola indicazione “ crisi convulsive prolungate”. b) per le persone in età infantile che manifestino crisi convulsive febbrili (CF) prolungate Anche in questo caso e pur in mancanza di una significativa letteratura che comunque, già nel 2001 e con titoli indicativi (“Intranasal midazolam for treating febrile seizures in children. Safety is as important as efficacy. ” “ Intranasal midazolam for treating febrile seizures in children. Buccal midazolam for childhood seizures at home preferred to rectal diazepam. ” In sostanza dovrebbe essere noto che la convulsione febbrile non differisce, come fenomeno critico, da una tipica crisi epilettica, tanto che nella proposta della nuova classificazione le Convulsioni Febbrili sarebbero inserite come crisi epilettiche in quadro sindromico ad evoluzione benigna. Per tale motivo risulta di difficile comprensione la motivazione che uno stesso episodio critico convulsivo prolungato non possa essere trattato in un bambino solo perché febbrile. Bisogna qui ricordare che la percentuale di CF prolungate si aggira sul 3% del totale e che la durata della crisi costituisce criterio di rischio non solo per possibile lesione, ma anche per evoluzione verso l’epilessia. Certamente l’AIFA e gli autorevoli esperti non potranno non convenire che nel momento in cui giustamente viene concessa l’autorizzazione per l’impiego del Midazolam oromucosale per la fascia dell’età evolutiva (0-18) che comprende anche le CF, non è ben chiaro per quale meccanismo non si possa estendere il suo uso anche in età adulta sempre e solo per convulsioni prolungate. Distinti saluti Prof. Emilio FranzoniDirettore UO Neuropsichiatria InfantileUniversità di Bologna Il 15/04/2014 con Nota Informativa Importante concordata con le Autorità regolatorie europee e l’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) comunica il ritiro di medicinale in Italia a causa di un potenziale rischio di contaminazione presso il sito di produzione. (tratteremo della questione negli appunti). In ogni caso il rientro del farmaco previsto prima a giugno, poi a settembre e dicembre si realizza nei primi giorni del 2015. ) Il 16/04/2014 AIFA comunica ad AICE che il CTS del 7-8-9/04/2014 ha ribadito il parere precedentemente espresso che limita l’uso del farmaco ai soggetti adulti che continuano a manifestare crisi convulsive già apparse in età pediatrica ma ha anche “ritenuto di convocare in audizione la Vostra Associazione nella prossima seduta di maggio, …” Il 14/05/2014 AICE consegna nel primo mattino ad AIFA formale richiesta sull’estensione del farmaco per i “divenuti adulti” accompagnata da relazione a carattere scientifico del professor Emilio Franzoni. Il 14/05/2014, in mattinata AIFA audisce AICE su tre punti: 1. L’utilizzo del farmaco nei soggetti divenuti adulti che già lo utilizzavano in età pediatrica; 2. L’utilizzo del farmaco nelle crisi febbrili prolungate; 3. l’utilizzo del farmaco negli adulti. Nel successivo verbale (ricevuto il 25/06/2014), viene riportato: “In merito al primo problema, questo è già stato affrontato e risolto dalla CTS che ha autorizzato l’uso in questi soggetti e l’Associazione ne ha preso atto. In merito all’utilizzo del farmaco nelle crisi febbrili prolungate, i rappresentanti dell’Associazione ritenendo che la somministrazione per via orale sia comunque più pratica e più socialmente accettabile per la possibilità d’uso in ambienti pubblici soprattutto di tipo educazionale. A ciò la CTS ha risposto che si riservava di consultare nuovamente l’esperto per approfondire la problematica e chiarire gli eventuali dubbi circa l’efficacia in particolare nei bambini più piccoli. In merito al terzo punto, la CTS fa presente che i problemi sono sostanzialmente due: il primo relativo a dubbi sulla possibile efficacia della dose massima di 10 mg del farmaco che già nelle simulazioni di cinetica sembra associarsi a concentrazioni plasmatiche di farmaco molto più basse rispetto a quel- le raggiunte nei bambini con dosaggi appropriati, così come riportato anche nella relazione dell’EMA; il secondo problema riguarda l’autorizzazione ottenuta dal farmaco che è esclusiva per la popolazione pediatrica, sulla quale sono stati limitati gli studi. A questo proposito la CTS ha suggerito che l’Associazione potrebbe farsi promotrice di uno studio clinico su soggetti adulti utilizzando il preparato analogo HYPNOVEL somministrato per via orale con modalità simile a quella prevista per il Buccolam, prevedendo per altro di abbinare una valutazione di cinetica almeno su alcuni di questi pazienti. Tale proposta potrebbe inquadrarsi nell’ambito dell’istituenda Legge sugli usi off-label. L’Associazione prende nota della proposta per la quale dovrebbe farsi parte attiva proponendo il supporto tecnico degli esperti clinici del cui contributo l’associazione si avvale.” AICE, oltre quanto riportato nel verbale redatto da AIFA, ritiene di ricordare che sul secondo punto, dopo la breve esposizione di AICE avversa, sia rispetto la preferenza attribuita ai genitori ed assistenti per la somministrazione di farmaco per via rettale, sia rispetto ad una valutazione dei costi elusiva quelli sociali a carico della famiglia, ecc. le motivazioni dell’esperto, il direttore generale AIFA sinteticamente puntualizzò che l’esperto avanzasse tali criticità limitatamente al primo anno d’età. AICE replicò che, non curandosi del fatto che in tale precisazione non vi fosse risposta alle criticità attribuite all’esperto, si chiedeva che tale specifica fosse messa a verbale e di conseguenza autorizzata l’estensione oltre quell’età. Invero, felici per tale riscontro, i rappresentanti AICE ritennero concluso l’incontro e comunicarono che si sarebbero recati a festeggiare pranzando al ristorante. SECONDO PARZIALE ACCOGLIMENTO DELLE RICHIESTE AICE Il 9/06/2014 AIFA con propria Determina n. 570 prevede l’“Inserimento del medicinale per uso umano «midazolam (Buccolam)» nell’elenco dei medicinali erogabili a totale carico del Servizio sanitario nazionale ai sensi della legge 23 dicembre 1996, n. 648, per l’indicazione: trattamento di crisi convulsive acute prolungate in soggetti di età ≥ 18 anni, già sottoposti a terapia in età pediatrica.” La determina sarà pubblicata il 18/06/2014 sulla G. U. n. 139 Il 10/09/2014 AIFA comunica ad AICE che il medicinale sarà inserito nell’elenco istituito ai sensi della legge 648/96 per l’indicazione terapeutica “crisi febbrili convulsive prolun- I PARERI DELLA CTS E DELL’ESPERTO gate” limitatamente ai bambini con età superiore ai 3 anni” e riporta il parere della CTS espresso nella seduta del 21-23 luglio 2014: IL PARERE DELLA CTS…“La CTS prende atto del parere negativo dell’esperto circa la somministrazione di Buccolam nelle convulsion febbrili prolungate nei bambini al di sotto dei 3 anni di età per motivi di sicurezza, di possibili difficoltà d’uso e di incertezze diagnostiche. L’esperto, al contrario, riferisce che per bambini più grandi, per gli adolescenti e anche per gli adulti l’uso di Buccolam è giustificato da un beneficio clinico che si associa alla maggior maneggevolezza. La CTS ritiene di comunicare all’associazione AICE le conclusion dell’esperto, chiarendo i motivi dell’esclusione dei bambini al di sotto dei 3 anni d’età dal ricorso al farmaco Buccolam”. IL PARERE DELL’ESPERTO… Pertanto, in conformità al suddetto parere, si rendono noti i motivi dell’esclusione dei bambini al di sotto dei 3 anni di età dal ricorso al farmaco Buccolam riportando integralmente il parere dell’esperto: “Nei primi anni di vita, ed in particolare nel primo, alcune forme di epilessia (syndrome di Dravet, ad esempio) esordiscono con convulsioni febbrili prolungate. L’evoluzione successiva (crisi ricorrenti, spesso con modesto rialzo termico ecc.) chiarisce a breve, al massimo entro il terzo anno di vita, se ci si trova in una di queste situazioni. Entro tale fascia di età (primi tre anni di vita), la somministrazione per via rettale costituisce la modalità che gli stessi genitori di solito preferiscono, essendo adusi a utilizzarla per altre necessità sanitarie (microlax per stitichezza, supposte, misurazione della temperature ecc. ). Inoltre, nelle convulsioni febbrili, sono soventi presenti cianosi e trisma e tali sintomi preoccupano la persona che dovrebbe somministrare il farmaco per via oromucosale, in particolare se bambini di tenera età. In una elevata percentuale di convulsioni febbrili (circa la metà) l’episodio rimane isolato ma il Micropam viene comunque consigliato ai genitori e da loro acquistato. Il farmaco scade così senza essere utilizzato (ma viene quasi sempre riacquistato alla sua scadenza, fino a quando il bambino compie 56 anni), anche perché, pure nei casi che recidivano, spesso non viene usato dai genitori, che imparano a riconoscere meglio i sintomi e a non confondere la fase post-critica con quella critica. In considerazione di quanto su esposto, l’indicazione all’uso del Buccolam nelle convulsion febbrili prolungate comporterebbe certamente un elevato utilizzo in off-label, non giustificato da un beneficio, clinico di maggiore maneggevolezza. Caratteristica questa che è certamente una prerogative del Buccolam per bambini più grandi, adolescenti e anche adulti, dove la somministrazione per via rettale è certamente socialmente sconveniente e l’utilizzo del Buccolam dovrebbe essere incoraggiato”. Il 29/09/2014 AICE richiede, sommando alle sue considerazioni quelle del professor Emilio Franzoni, ulteriori spiegazioni ad AIFA sulle incondivise motivazioni circa la soglia dei 3 anni. “In sintesi: Si ringrazia per la sua nota del 10. 08. 2014 e per il parziale accoglimento della richiesta AICE in oggetto rispetto al precedente parere sfavorevole (vedi “Esiti Ufficio Ricerca e Sperimentazione Clinica CTS 7, 8 e 9 ottobre 2013 punto 11 e verbale CTS n. 18 del 7-9 ottobre 2013); Non comprendendo il perché il farmaco Buccolam sia autorizzato da AIFA per le crisi convulsive prolungate in persone con epilessia dall’età di 6 mesi (in ambiente extra ospedaliero), mentre venga da questi autorizzato per le crisi febbrili convulsive prolungate solo dopo i 3 anni, si chiede di comprendere le ragioni di tale discrimine tra due condizioni sovrapponibili per condizione di somministrazione e si chiede se l’autorizzazione possa essere riconosciuta, se non dai 6 mesi, almeno in caso d’inserimento di persona con crisi febbrili convulsive prolungate in nido d’infanzia. Apprezzando l’incoraggiamento all’uso specifico del “Buccolam” per adulti (si ha ragione di credere l’esperto si riferisca a persone con epilessia con crisi convulsive prolungate) si chiede se AIFA farà proprio tale invito e, nel positivo caso, come intenda procedere per realizzarlo. Inoltre si chiede, se a fronte di tale incoraggiamento permanga, limitatamente alle persone con epilessia che solo in età adulta manifestino crisi convulsive prolungate, il suggerimento dato da AIFA ad AICE (verbale CTS n. 25 del 12, 13 e 14 maggio 2014) d’indirizzarsi sempre su midazolam, non “Buccolam” come specificato da suo esperto, ma Hypnovel. Per favorire, se il caso, maggior comprensione delle motivazioni di quanto espresso in specie al punto 2 della precedente compilazione, si precisa che quando l’esperto afferma “Entro tale fascia di età (primi tre anni di vita), la somministrazione per via rettale costituisce la modalità che gli stessi genitori di solito preferiscono, essendo adusi ad utilizzarla per altre necessità sanitarie (microlax per stitichezza, supposte, misurazione della temperatura ecc. ).” è opinabile ed in parte a volte non condivisibile e/o incomprensibile, per i diversi e seguenti motivi: la preferenza della scelta della somministra- CONSIDERAZIONI AICE NOTIZIARIO AICE / 7 zione per via rettale è attribuita ai genitori non su dati frutto d’indagine, ma su mera convinzione maturata su propria, certamente di rilievo, esperienza professionale, ma non, non per questo, condivisa, almeno, dalle nostre famiglie; non lascia, agli stessi genitori, tra la somministrazione rettale e quella oromucosale, la possibilità di scegliere quella da loro preferita; ritiene ed attribuisce tale supposta preferenza sulla base di esperienze maturate in periodo e condizione ove, in Italia, tale scelta era esclusiva e, per la terapia per cui si tratta, non possibile in quanto il farmaco a somministrazione oromucosale era indisponibile; riconduce i genitori ad essere adusi alla somministrazione per via rettale riferendosi a necessità sanitarie prevalentemente riferite ad ambito domestico e/od ospedaliero; non considera come, rispetto a dette necessità, il manifestarsi della crisi, in questo caso, convulsive febbrili prolungate, sia completamente differente sia per il suo più improvviso ed imprevedibile manifestarsi ed il poterlo essere in ambiente non domestico e, nel caso, d’inserimento in nidi, scuole d’infanzia e scuole elementari, affidati a terzi; nel ricordare che nelle crisi febbrili siano soventi presenti cianosi e trisma non specifica la motivazione della relativa preoccupazione da questi generata nella persona che dovrebbe somministrare il farmaco non rendendo ciò comprensibile a fronte: della pari presenza di tali manifestazioni nelle crisi epilettiche convulsive prolungatedel fatto che la somministrazione oromucosale del farmaco di cui si tratta avvenga tra la guancia e la gengivadel fatto che il trisma è condizione che determina che la siringa non possa venir schiacciata o rotta dall’involontario serrarsi della dentatura, come pure rendere più difficile la possibilità di somministrare il farmaco all’interno della cavità boccale; in quanto, tale somministrazione riconosciuta da AIFA, si suppone sentito l’esperto, idonea, anche in ambito extra ospedaliero, per persone con epilessia di età di almeno 6 mesi per crisi convulsive prolungate mentre, non sia invece riconosciuta da AIFA sulla base di parere sfavorevole dell’esperto per le persone con crisi febbrili convulsive prolungate sino ai 3 anni, pur a fronte di condizioni similari del manifestarsi e svolgersi dei due tipi di crisi. Si allegano “considerazioni” richieste da AICE al professor Emilio Franzoni in merito alla nota di cui si tratta, certi di fornire ulteriore contributo alla soluzione del caso. CONSIDERAZIONI PROFESSOR EMILIO FRANZONI La nota dell’“esperto” inizia correttamente, tuttavia sarebbe meglio precisare che convulsioni febbrili (CF) prolungate , particolarmente nei pri- 8 / NOTIZIARIO AICE mi due anni di vita, sono presenti non solo nella Sindrome di Dravet, ma anche come convulsioni febbrili complesse (CFC). In ogni caso, poiché come è ammesso dal collega talora, nella stessa sindrome di Dravet, il chiarimento diagnostico può avvenire solo verso i tre anni, ne va da sé che quel bambino viene, per un certo periodo della sua vita, diagnosticato e considerato solo come CF. Non si comprende quindi perché nella sindrome delle CF che ha un età di esordio intorno ai 6 mesi, con massima frequenza di crisi anche prolungate fino ai 2 anni , si indichi l’età dei tre anni (oltre la quale sono meno frequenti le crisi prolungate) per iniziare l’impiego di un presidio che avrebbe senso iniziare con l’età di comparsa delle crisi stesse. E’ pur vero che la modalità di somministrazione di solito preferita dai genitori nei primi anni di vita è quella rettale, ma fino ad ora non era disponibile quella oromucosale e, un confronto scientificamente appropriato, non è mai stato fatto. Inoltre la possibile presenza di cianosi e/o trisma non rende diverse le CF diverse da un “comune” episodio epilettico della stessa età per il quale l’utilizzo del farmaco è stato consentito. Concludendo, date le premesse non avrebbe molta logica autorizzare l’uso del midazolam per bocca nelle CF escludendo i primi tre anni di vita. Per quanto riguarda l’età adulta risulta assolutamente incomprensibile il motivo reale per cui l’uso del midazolam oro-mucosale troverebbe indicazione solo negli adulti nella cui storia sia già presente una epilessia insorta prima dei 18 anni di vita. Si deve anche riflettere che se nei primi anni di vita l’impiego della via rettale possa, essere indifferentemente utilizzata, non vi è il minimo dubbio che nelle età successive la via oro-mucosale, rappresenti, per diversi e comprensibili motivi, invece un significativo passo avanti che, a parità di efficacia, salvaguardi il rispetto e la dignità della persona. Prof. Emilio FranzoniDirettore UO Neuropsichiatria InfantileUniversità di Bologna bambino, unicamente per la somministrazione per via infusiva, intramuscolare o rettale nella sedazione conscia, nell’anestesia e nella sedazione in terapia estensiva. Come specificato nel Riassunto delle Caratteristiche del prodotto, non è indicata la somministrazione orale delle fiale di Ipnovel, in linea con il Core Safety Profile (CSP), autorizzato dall’EMA. A seguito delle suddette caratteristiche del nostro farmaco, e dopo una approfondita analisi interna e condivisione con l’AICE, non siamo dunque nelle condizioni di poter supportare la richiesta inoltrataci da parte di AICE di un supporto nello svolgimento dello studio clinico di cui al verbale in oggetto. Al fine tuttavia, di continuare a garantire il nostro completo supporto alle persone affette da questa invalidante patologia, come già anticipato all’AICE, rimaniamo a disposizione della stessa per ogni ulteriore necessità di approfondimento o di confronto. Ringraziando per l’attenzione porgiamo distinti saluti La Roche S. p. a. Gioia Gilardelli Alfonso Gentile Il 15/12/2014 La Roche invia nota ad AIFA ed AICE su suggerimento dato da AIFA ad AICE (verbale CTS n. 25 del 12, 13 e 14 maggio 2014) d’indirizzarsi sempre su midazolam/Hypnovel in cui si precisa: “Ipnovel è registrato e commercializzato nella formulazione in fiale, indicata nell’adulto e nel Il 27/01/2015 AIFA risponde ad AICE ribadendo che: “non vi sono dati scientifici disponibili che possano essere portati a supporto della Sua richiesta. In mancanza di qualsiasi dato relativo all’utilizzo del farmaco in età adulta, non si ritiene che la richiesta possa essere accolta. Si Il 30/10/2014 AIFA comunica ad AICE di ritenere concluso il confronto sul merito comunicando che “considerata la pregressa corrispondenza nella quale si ritiene di averLe fornito tutti i chiarimenti necessari, Le comunico, ad ulteriore integrazione e per quanto di nostra competenza, che l’indicazione dell’Agenzia europea dei medicinali (EMA) è per le crisi epilettiche e non le CF. ” Il 26/12/2014 AICE invia nota ad AIFA, in relazione a quella ricevuta da La Roche, richiedendo e proponendo: Dall’allegata nota AIFA del 10 settembre 2014 a firma del professor Luca Pani, apprendiamo che l’esperto AIFA sostenga che anche per gli “adulti… l’utilizzo del Buccolam dovrebbe essere incoraggiato.” AICE è qui a chiedere ad AIFA precise indicazioni affinchè l’anzidetto incoraggiamento dell’esperto AIFA possa essere realizzato per il trattamento di crisi convulsive acute prolungate in soggetti di età ≥ 18 anni, non sottoposti a terapia in età pediatrica. Si rammentino, anche e tra le altre di pari dignità, le condizioni di somministrazione di farmaco rettale per le persone in carrozzina. AICE, rimanendo in attesa delle indicazioni AIFA su come l’incoraggiamento dell’esperto AIFA possa realizzarsi sul Buccolam, se e nel caso con prima esclusione delle donne in gravidanza e di persone in fascia d’età anziana, parimenti rimane aperta ad altra indicazione di AIFA per qualsiasi altro farmaco, per la terapia del caso, di pari efficacia ed inclusiva modalità di somministrazione. Il 5/01/2015 AIFA comunica il rientro del Buccolam nel mercato italiano. incoraggia la pianificazione, da parte della ditta produttrice, di studi clinici che ne valutino efficacia e tollerabilità in età adulta. Viceversa, l’estensione dell’utilizzo a chi transita in età adulta, per chi lo ha, in precedente età pediatriaca, utilizzato con beneficio, appare sorretta da una logica di buonsenso. Il 9/02/2015, Giornata Mondiale per l’Epilessia, AICE invia nota ad AIFA, richiedendo nuovo confronto con il CTS, esprimendo criticità verso l’attribuzione sostenuta da AIFA della preferenza da parte dei famigliari ed assistenti della via rettale per la somministrazione del farmaco per interrompere le crisi febbrili convulsive acute e prolungate e, proponendo possibile soluzione, a fronte dell’impraticabilità dell’indicazione AIFA sul farmaco a somministrazione orale per interrompere le crisi convulsive prolungate con primo accesso in persone adulte con epilessia, precisa: L’indicazione EMA per il farmaco in oggetto (“Treatment of prolonged, acute, convulsive seizures in infants, toddlers, children and adolescents (from 3 months to < 18 years)”) risulta comprendere le crisi febbrili convulsive acute e prolungate. Non condividendo che si attribuisca ai famigliari ed assistenti di bambini con crisi febbrili convulsive acute e prolungate <3 anni la preferenza alla somministrazione rettale verso quella oromucosale siamo, certi che questi possano ben comprendere la relativa prescrizione ed essere adeguatamente formati, disposti ad attivare pubblica raccolta di firme per dimostrarlo. Verso questa incondivisa attribuzione di preferenza si ricorda l’articolo di Arif Khan ed altri “Carers’ express positive views on the acceptability, efficacy and safety of buccal midazolam for paediatric statust epilepticis” ove il 96% dei familiari, oltre l’efficacia del farmaco in oggetto, preferisca la somministrazione oromucosale, più facile da usare, socialmente più accettabile e con minor residuo effetto sedante, inoltre il 65% ne riporta positivo risultato preventivo il ricovero ospedaliero con riduzione di costi sanitari e sociali, anche per le famiglie. Richiediamo nuovo confronto con il CTS AIFA in cui si riaffronti la richiesta AICE di estendere l’indicazione per quanto previsto per le crisi epilettiche convulsive, acute e prolungate alle crisi febbrili convulsive, acute e prolungate. Se non dai 6 mesi almeno all’accesso del bambino in struttura educativa. Oltre a quanto già prodotto nelle precedenti comunicazioni si allega parere, a lei indirizzato, redatto dalla dottoressa Clementina Boniver Responsabile Neurofisiologia Clinica - Centro LICE per la diagnosi e la cura dell’Epilessia infantile Clinica Pediatrica Università di Padova. A fronte dell’impossibilità di praticare quanto suggerito da AIFA ad AICE per attivare studio per l’uso di midazolam/Ipnovel sulle persone con epilessia che abbiano solo in età adulta crisi convulsive acute e prolungate, chiediamo la possibilità di attivare presso AIFA registro sui casi d’uso del farmaco in oggetto da parte di adulti già in terapia in età evolutiva o a cui sia stato prescritto off label, sì da acquisire dati per meglio valutare la richiesta AICE di estensione dell’indicazione del farmaco in oggetto per detti casi. Anche per ciò riteniamo utile e richiediamo nuovo confronto con il CTS AIFA. PARERE DOTTORESSA CLEMENTINA BONIVER Con questa nota desidero sottolineare che l’uso del Midazolam oro-mucoso nelle crisi febbrili prolungate nei bambini di età compresa fra i 6 mesi e i 3 anni di età rientra nelle attuali indicazioni AIFA in quanto le crisi convulsive febbrili prolungate, la cui corretta diagnosi è possibile fin dall’esordio, indipendentemente dalla fascia di età, possono in un successivo inquadramento sindromico rientrare in una diagnosi di Sindrome di Dravet o di epilessia focale sintomatica/idiopatica in cui l’utilizzo del MDZ oro-mucoso è autorizzato. Inoltre le indicazioni EMA riguardando “il trattamento delle crisi convulsive acute prolungate” comprendono ovviamente anche le crisi convulsive prolungate febbrili. A sostegno dell’utilizzo del MDZ oro-mucoso nei pazienti di età compresa fra i 6 mesi e i 3 anni va poi sottolineato che: 1) le difficoltà d’uso e i motivi di sicurezza (vedi parere esperti AIFA) non sono sostenibili in quanto la prescrizione medica comporta in ogni fascia d’età l’opportuna formazione dei caregivers; 2) la somministrazione attraverso la mucosa orale di formulazioni pronte all’uso, tenendo anche conto del numero sempre più elevato di bambini < 3 anni che vivono in comunità, è più semplice, rapida e socialmente accettabile rispetto alla via rettale (Ashrafi MR 2010, Nakken KO 2011, Scott LJ 2012); 3) la somministrazione di MDZ attraverso la mucosa orale garantisce un profilo di assorbimento più prevedibile e una risposta più rapida rispetto alla somministrazione rettale di DZP (Ashrafi MR 2010). La breve emivita costituisce in molti contesti un ulteriore vantaggio. Responsabile Neurofisiologia ClinicaCentro LICE per la diagnosi e la cura dell’Epilessia infantile Clinica Pediatrica Università di Padova INDICAZIONI MIDAZOLAM TRANSMUCOSO Dall’aprile 2013, in successive tappe, l’AIFA ha autorizzato l’utilizzo del MDZ transmucoso: - in alcune sindromi particolari (Dravet, Panayotopoulus) con alto rischio di ricorrenza di crisi prolungate o di stato di male (3 mesi-18 anni) (GU 9 aprile 2013); - in epilessie idiopatiche/sintomatiche dopo un precedente episodio di crisi prolungata o di stato di male (3 mesi-18 anni) (GU 9 aprile 2013); - nel trattamento di crisi convulsive acute prolungate in soggetti di età >/= 18 anni, già sottoposti a terapia in età pediatrica (GU 18 giugno 2014); - nelle crisi convulsive febbrili prolungate > 3 anni (GU 7.11.14). L’utilizzo nella fascia di età 3-6 mesi è consentito solo in ambiente ospedaliero. Grati per aver inoltrato la richiesta di audizione riportato alla Segreteria Organismi Collegiali, si auspica riprenda confronto anche sull’indicazione della parimenti stimata Presidente CTS professoressa Antonietta Martelli d’indirizzarci, relativamente a farmaco per interrompere le CCAP in persone con epilessia adulte, su midazolam/Hypnovel che, risultata impraticabile, ha determinato proposta AICE di attivare presso AIFA registro relativo alle somministrazione del midazolam/Buccolam a “divenuti adulti” o off label ad adulti sì da poter acquisire documentazione scientifica in merito. Il 14/02/2015 AICE chiede ad AIFA, disposta a sostenere le eventuali spese derivanti: 1. copia della documentazione scientifica su cui l’esperto, esclusivamente per le CCAP di origine febbrile, sostiene: “Entro tale fascia di età (primi tre anni di vita), la somministrazione per via rettale costituisce la modalità che gli stessi genitori di solito preferiscono”; 2. copia della documentazione scientifica su cui l’esperto, esclusivamente per le CCAP di origine febbrile e non per quelle epilettiche, sostiene: “Inoltre, nelle convulsioni febbrili, sono soventi presenti cianosi e trisma e tali sintomi preoccupano la persona che dovrebbe somministrare il farmaco per via oromucosale”. Il 17/02/2015 AICE invia ad AIFA le tabelle del rilevamento ISTA - MIUR sulla somministrazione dei farmaci in orario scolastico ove emerge la rilevanza, tra le altre condizioni patologiche, dell’epilessia e come l’onere, nelle diverse comunità regionali sia “scaricato o meno” sulle nostre famiglie. NOTIZIARIO AICE / 9 Altri appunti Sul sito AICE www.aice-epilessia.it sono state realizzate animazioni per informare correttamente cosa e come fare per la somministrazione oromucosale del farmaco. Alla conferenza stampa di lancio in Italia del prodotto, tenuta dalla ViroPharma il 10/09/2013 a Milano, AICE evidenzia come le modalità di somministrazione, indicate nel materiale informativo, previste nel porsi al retro della schiena della persona convulsivante, non siano allineate all’esperienza associativa. AICE evidenzia che, generalmente se non vincolata a sedia a rotelle, la persona convulsivante è più facilmente rinvenibile a terra distesa e che sia molto improbabile se non impossibile il potersi porre dietro la schiena della persona. AICE propone all’azienda, anche ad onere della stessa AICE, la realizzazione di adeguato strumento formativo sulla gestione delle crisi, la somministrazione dei farmaci da parte di soggetti non professionali e, possibilmente con le relative informazioni per altre patologie. Inoltre, rispondendo a richiesta sugli effetti collaterali, esperto epilettologo cita lavoro impostato in modo rilevante su dati di crisi febbrili… escluse poi dall’indicazione AIFA e da parere dell’esperto. Si ricorda anche madre che riporta l’avversione sua e delle figlia alla somministrazione del farmaco per via rettale… preferenza attribuita dall’esperto per le famiglie di minori di 3 anni per l’interruzione delle crisi convulsive acute e prolungate di origine febbrile. MODALITÀ DI SOMMINISTRAZIONE A seguito del primo incontro tra AICE e ViroPharma, l’associazione elaborò, nell’assicurazione, poi dimostratasi inconsistente, di riconoscimento della proposta, un piano per coniugare l’uscita del farmaco con campagna per il consolidamento del risultato conseguito da AICE per la somministrazione dei farmaci in orario scolastico. Tra l’altro, azione teatrale per l’avvio dell’anno scolastico e partecipata dal Ministero competente, imperniata su azione comica dell’attore Vito. Colta l’iniziativa i produttori mutarono soggetto sia dell’azione teatrale ove dal consolidamento della conquista inclusiva dell’AICE si passò a testo ove il problema non era l’epilessia ma l’ansia dei genitori, sia d’interesse associativo. AICE si rifiutò di avvallare il derivante testo dell’azione teatrale ritenuto inadatto ed incondiviso, le cui rappresentazioni fornirono sostegno ad altri e la relazione che non garantiva più pari dignità. A seguito del rinnovarsi dei referenti aziendali AICE ha reimpostato in pari dignità i rapporti con l’azienda. AZIONE TEATRALE AICE, a fronte di casi di persone adulte con epilessia farmacoresistenti e con frequenti crisi convulsive acute e prolungate, riesce, febbraio 2014, a far conseguire loro la prescrizione off-label. PRESCRIZIONE OFF-LABEL A seguito del ritiro del Buccolam, avvenuto il 15/04/2014 e decretato solo sino a livello delle farmacie, a dire che non fosse previsto il ritiro delle confezioni già in possesso delle famiglie, AICE ebbe il riscontro di medici che, addirittura telefonavano a casa delle famiglie invitandole a consegnare eventuali confezioni in possesso. A fronte di un ritiro del farmaco motivato da criticità produttive che avrebbero potuto determinare contaminazione tra sostanze ed a fronte del continuo rimando del reingresso in commercio del farmaco, prima ad aprile, poi a giugno, poi a dicembre e realizzatosi a gennaio 2015, AICE chiese ad IBE, l’internazionale delle associazioni laiche per l’epilessia… ora presieduta da medico… spiegazioni di tale ritardo e criticità. IBE rispose che la responsabilità fosse dei farmacisti italiani che non avevano avanzato in tempo la richiesta delle forniture, fatto smentito ufficialmente dalla FederFarma, e poi suggerendo il farmaco Epistatus… non in commercio in Italia. RITIRO DEL BUCCOLAM La prima disponibilità di farmaco a somministrazione oromucosale fu individuata nel midazolam/Epistatus. Dai referenti italiani di tale farmaco, il 3/07/2013, giunge conferma che il farmaco, se sarà validato la registrazione comprenderà anche gli adulti. EPISTAUS E ADULTI Associazione Italiana Contro l’Epilessia Per la ricerca puoi donare anche sul Conto UNICREDIT Filiale 1 Bo. intestato FIRE-AICE ONLUS 0200802450 02480 000003183424 000003183424 IBAN IT 9669 BH02008 10 / NOTIZIARIO AICE EMA - European Medicines Agency - Riassunto destinato al pubblico Buccolam - midazolam Questo è il riassunto della relazione pubblica europea di valutazione (EPAR) per Buccolam. Illustra il modo in cui il comitato per i medicinali per uso umano (CHMP) ha valutato il medicinale ed è giunto a formulare un parere favorevole al rilascio dell’autorizzazione all’immissione in commercio nonché le raccomandazioni sulle condizioni d’uso di Buccolam. Buccolam è un medicinale che contiene il principio attivo midazolam. È disponibile come “soluzione per mucosa orale” (una soluzione somministrata in un lato della bocca, nello spazio fra la gengiva e la guancia) in siringhe preriempite. Ogni siringa contiene 2, 5 mg, 5 mg, 7, 5 mg o 10 mg di midazolam. Che cos’è Buccolam? Buccolam viene usato per arrestare crisi convulsive prolungate, acute (improvvise) in bambini e adolescenti (da 3 mesi a meno di 18 anni di età). Il medicinale può essere ottenuto soltanto con prescrizione medica. Per che cosa si usa Buccolam? Buccolam viene somministrato in un lato della bocca del bambino. La dose raccomandata varia da 2, 5 mg a 10 mg, in funzione dell’età del bambino. L’intero contenuto della siringa preriempita deve essere somministrato lentamente nello spazio fra la gengiva e la guancia. Se necessario, è possibile suddividere la dose fra i due lati della bocca. Buccolam deve essere somministrato dai genitori o da persone che prestano assistenza solo a pazienti che abbiano ricevuto una diagnosi di epilessia. Chi presta assistenza al paziente deve somministrare solo una singola dose. Se la crisi non cessa entro 10 minuti dalla somministrazione di Buccolam, deve essere richiesta assistenza medica immediata. In ragione di un aumentato rischio di depressione respiratoria (inibizione della respirazione), per i bambini di età compresa fra 3 e 6 mesi Buccolam può essere somministrato solo in ospedale, ove siano disponibili presidi di rianimazione. Come si usa Buccolam? Il principio attivo di Buccolam è midazolam, una benzodiazepina che agisce da anticonvulsivo. Le convulsioni sono provocate da un eccesso di attività elettrica cerebrale. Buccolam si lega ai recettori del neurotrasmettitore GABA nel cervello, attivandoli. I neurotrasmettitori come il GABA sono sostanze chimiche che consentono alle cellule nervose di comunicare tra di loro. Nel cervello, il GABA riduce l’attività elettrica. Attivandone i recettori, Buccolam potenzia gli effetti del GABA, arrestando la crisi convulsiva. Come agisce Buccolam? La società farmaceutica ha presentato i risultati di cinque studi chiave tratti dalla letteratura pubblicata. Gli studi hanno esaminato bambini colpiti da crisi convulsive acute confrontando gli effetti di midazolam per mucosa orale con quelli di diazepam (un’altra benzodiazepina) somministrata per via endovenosa (in una vena) o rettale (nel retto). Quattro di questi studi hanno confrontato midazolam per mucosa orale con diazepam per uso rettale. La misura di efficacia è stata la capacità del trattamento di arrestare la crisi convulsiva entro 10 minuti. Il quinto studio ha confrontato midazolam per mucosa orale con diazepam per uso endovenoso. La misura di efficacia è stata la capacità del trattamento di arrestare la crisi convulsiva entro 5 minuti. Quali studi sono stati effettuati su Buccolam? Quali benefici ha mostrato Buccolam nel corso degli studi? Le relazioni sulla letteratura pubblicata hanno confermato che midazolam per mucosa orale è efficace nell’arrestare le crisi convulsive nei bambini. Nei quattro studi, midazolam per mucosa orale si è rivelato efficace nell’arrestare una crisi convulsiva entro 10 minuti nel 65-78% dei bambini, rispetto al 41-85% dei bambini che avevano ricevuto diazepam per via rettale. Il confronto fra midazolam per mucosa orale e diazepam per uso endovenoso ha dato risultati molto simili. Gli effetti indesiderati più comuni di Buccolam (osservati in più di 1 paziente su 10) sono sedazione, sonnolenza, depressione del livello di coscienza, depressione respiratoria, nausea e vomito. Per l’elenco completo degli effetti indesiderati rilevati con Buccolam, vedere il foglio illustrativo. Buccolam non deve essere somministrato a soggetti che potrebbero essere ipersensibili (allergici) a midazolam o a uno qualsiasi degli altri ingredienti. Non deve essere somministrato a pazienti con miastenia grave (una malattia che provoca debolezza muscolare), grave insufficienza respiratoria (condizione dei polmoni che causa difficoltà a respirare), sindrome delle apnee notturne (frequenti interruzioni della respirazione durante il sonno) o gravi malattie del fegato. Qual è il rischio associato a Buccolam? In base ai risultati degli studi presentati, il CHMP ha concluso che Buccolam è efficace almeno quanto i trattamenti esistenti per arrestare le crisi convulsive prolungate, acute nei bambini. Sebbene i farmaci per via endovenosa possano agire più rapidamente dal momento dell’iniezione, l’accesso alle vene può richiedere tempo, specie nei bambini. Buccolam presenta il vantaggio di poter essere somministrato in modo più rapido e semplice rispetto a un medicinale per uso rettale o endovenoso. Per quanto concerne gli effetti indesiderati, il medicinale può causare depressione respiratoria, come altri medicinali analoghi, ma in genere è ben tollerato. Il comitato ha pertanto deciso che i benefici di Buccolam sono superiori ai suoi rischi e ha raccomandato il rilascio dell’autorizzazione all’immissione in commercio per il medicinale. Perché è stato approvato Buccolam? Il 5 settembre 2011 la Commissione europea ha rilasciato un’autorizzazione all’immissione in commercio per Buccolam, valida in tutta l’Unione europea. Per la versione completa dell’EPAR di Buccolam consultare il sito web dell’Agenzia: ema. europa. eu/Find medicine/Human medicines/European Public Assessment Reports. Per maggiori informazioni sulla terapia con Buccolam, leggere il foglio illustrativo (accluso all’EPAR) oppure consultare il medico o il farmacista. Altre informazioni su Buccolam NOTIZIARIO AICE / 11 Sped. in Abb. Post. art. 2 comma 20/C, Legge 662/96 - Filiale di Roma AICE Onlus SEDE NAZIONALE Via Duccio di Boninsegna 21/23 - 20125 MILANO www.aice-epilessia.it [email protected] Tel. 02 809299 - Tel./Fax 02 809799 c/c postale 15160203 C/C Bancario - Istituto San Paolo di Torino Succursale di Via Hoepli 10 IBAN IT 95 U030 6901 6161 0000 0002 453 AICE ABRUZZO c/o Teodora Poeta viale Crucioli 27 - 64100 TERAMO (TE) Tel: 347-6498280 AICE BASILICATA c/o Sig.Giorgio Mammoliti Via Stefano Pirretti 75013 Ferrandina (Matera) tel. 3342565955 AICE CALABRIA Antonella Benvenuto via S.Pellico 13 - 87036 Rende(CS) cell. 388/3821224 [email protected] AICE CAMPANIA c/o Antonio Maurizio Pinto Via S. Giuseppe dei Nudi, 81- 80129 NAPOLI (NA) Tel. 081/5449417 AICE EMILIA-ROMAGNA Via Garavaglia, 5 - 40127 BOLOGNA (BO) Tel. 051/514032 AICE Cesena c/o Mauro Righi Via Provinciale Cervese, 111 - 47020 CESENA (FO) Tel. 0547/325600 AICE Faenza Angelo Naldi c/o Centri servizio volontariato Via Laderchi, 3 - 48018 FAENZA (RA) Tel. 0546/32370 AICE Goro c/o Laura Telloli via Po, 82 - 44020 Goro FE cell. 388 4411070 AICE Lugo Casa Volontariato C.so Garibaldi, 116 - 48022 Lugo (RA) Tel./fax 0545 35189 - cell. 3332139517 AICE Modena c/o Giordano Borghi Via C. Battisti, 5 - 41015 NONANTOLA (MO) Tel. 3334864865 AICE Parma c/o Lorenza Migliorini via Sartori,47 - 43100 PARMA (PR) Tel. 3398657256 AICE Piacenza La Segreteria A.I.C.E. è a disposizione per ogni informazione dal lunedì al giovedì dalle ore 10,00 alle ore 15,00. 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