anno xiv - n. 1-2/2015 • gennaio-febbraio 2015

ANNO XIV - N. 1-2/2015 • GENNAIO-FEBBRAIO 2015
Poste Italiane SPA - Spedizione abb.postale D.L. 353/2003 (conv. in L. 27/02/2004 n°46) - art.1 comma 2 DCB Roma
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/ NOTIZIARIO AICE
A pari efficacia, la somministrazione per via rettale o per via orale di un farmaco ha una estrema rilevanza rispetto agli evidenti correlati risvolti sociali.
A fronte della grande conquista AICE, certamente da consolidare ma reale,
dei protocolli territoriali e linee guida ministeriali per la somministrazione
non specialistica dei farmaci in orario scolastico, il dover procedere, per interrompere le crisi convulsive acute e prolungate, tramite la somministrazione
di farmaco per via rettale segnava una crepa su una riconosciuta, più da altri
(associazioni di persone con diabete, asma ecc.) che all’interno del mondo
delle epilessie, e meritata coppa da campioni dell’inclusione sociale.
Nonostante queste criticità e benedicendo la disponibilità delle “perette” di
diazepam (prima Stesolid… comprato prima in Svizzera o in Vaticano e poi
in Italia, poi con il Micronoan, poi il Micropam…), AICE s’è impegnata a
che, sia i famigliari sia gli operatori della scuola, superassero le correlate
criticità segnando esemplari buone prassi ed occasioni di sviluppo della
cultura inclusiva per tutti. Prima, addirittura, ci venivano prescritte fiale da
cui dovevamo aspirare il farmaco, togliere l’ago, mettere tubino e procedere
per via rettale. Complicazioni viste da alcuni medici come freno a presunta
tendenza delle famiglie a somministrarlo a man bassa ed a sproposito.
Ora che dopo anni e anni di penosa insistenza, abbiamo la disponibilità di
un farmaco a somministrazione oromucosale, il midazolam/Buccolam, e che
stiamo cercando che questo farmaco o qualsiasi altro, a pari efficacia e via
di somministrazione, sia disponibile per le scelte delle nostre famiglie, verifichiamo il frapporsi di alcune difficoltà. Se da una parte per quanto riguarda
il controllo di dette crisi con primo accesso in persone con epilessia adulte,
in buona sostanza mancano per tale farmaco lavori scientifici che ne convalidino l’uso per questa popolazione e, all’oggi, volontà di attivare apposito
registro, dall’altra, per dette crisi di origini febbrili si ripresenta un preconcetto
verso le nostre famiglie. Per interrompere le crisi convulsive acute prolungate
di origine febbrile, esperti sostengono che, prima dei 3 anni sia le nostre famiglie sia gli stessi assistenti a cui li affideremmo nelle strutture educative
preferiscano la somministrazione rettale.
AICE è consapevole ed estranea alla determinazione dei prezzi dei farmaci
e, a differenza di altre associazioni, non gode delle risorse impegnate dalle
aziende per promuovere i farmaci in questione. Il suo richiedere che tutte le
condizioni abbiano adeguato farmaco per interrompere, in specie in ambiti
pubblici e tramite estranei, le crisi convulsive acute e prolungate, siano febbrili
o epilettiche, non è per garantire guadagno ed auspicare elemosine, ma per
garantire piena cittadinanza a chi è in tali condizioni patologiche. Formazione,
sconfezionamento, distribuzione diretta ecc. sono tutte misure affrontabili tra
soggetti, istituzionali, industriali, laici e professionali maturi per un confronto
trasparente.
Dedichiamo questo NOTIZIARIO a ripercorrere queste vicende e l’impegno
posto in essere dalla nostra associazione per conseguire questi obiettivi inclusivi. In coda, pubblichiamo la scheda dell’EMA, sul Buccolam per il pubblico.
Giovanni Battista Pesce - Presidente Nazionale Aice
Una crepa in una splendida coppa AICE
La somministrazione rettale del farmaco per interrompere le crisi convulsive acute e prolungate, febbrili e/o epilettiche che
fossero, è stata sempre una grande criticità su cui AICE non ha mai smesso di chiedere all’ambiente industriale, ma soprattutto
a quello medico professionale, una valida alternativa.
Anche quando, negli anni fine ’90, partendo proprio dal bisogno di una bambina, Ninfa Maria, con crisi convulsive acute
e prolungate, prima di origine esclusivamente febbrili poi manifestazione di una epilessia farmacoresistente, c’impegnammo
ed ottenemmo, nel 2002 e per la provincia di Bologna, un protocollo interistituzionale per garantire la somministrazione
dei farmaci in orario scolastico. Indomiti perseverammo sino ad ottenere nel 2005 le Raccomandazioni Ministeriali e, non
ancora paghi, ci stiamo adoperando per un loro consolidamento legislativo.
Nonostante questo importante risultato, l’inclusione degli alunni con epilessia con crisi convulsive acute prolungate, febbrili
o epilettiche che fossero, permaneva critico. Un conto era l’assunzione ordinaria delle pastiglie, altro la somministrazione
del farmaco al momento del bisogno, del manifestarsi della crisi convulsiva acuta e prolungata.
Se in molte comunità scolastiche la somministrazione del farmaco per via rettale, dopo tante e maturate esperienze, era
accettata e praticata molte erano le segnalazioni di criticità e rifiuti.
Se da una parte il tema della possibile responsabilità di eventuali imprevisti e negativi effetti collaterali attribuita al somministratore era l’argomento primo per opporsi da parte dei docenti, responsabilità inesistente in quanto assunta da chi
prescrive il farmaco, dall’altra, la delicatezza relativa alla somministrazione rettale dell’allora unico farmaco, il diazepam,
era per tutti elemento di criticità d’affrontare. Oltre i temi della riservatezza per la persona necessitante anche per quella
impegnata a soddisfare tale bisogno anche quelli relativi la sicurezza e la dignità tra loro come pure tra i possibili astanti.
Riportiamo però, a memoria, un solo caso di rifiuto da parte di madre/figlia ad usufruire di tale farmaco a causa della
modalità e via di somministrazione del farmaco. Nella quasi totalità dei casi, la questione veniva affrontata e risolta al
meglio e con crescita di tutta la comunità scolastica.
L’aver ottenuto positivi risultati e l’aver acquisito esperienza formativa deansificante, buone prassi e validi supporti per la
somministrazione dei farmaci in orario scolastico, sia in ambito istituzionale, sia ospedaliero come pure scolastico e sportivo,
quello per interrompere le crisi convulsive acute e prolungate continuava a generare crepe nella splendida coppa riconosciuta
da tutte le associazioni, in particolare delle persone con diabete, asma ecc. , all’AICE.
Dal diazepam al midazolam: la ricerca della via migliore
Benedicendo l’esistenza del microclisma… del clisterino… della
peretta che ci permetteva di somministrare o di far somministrare
rettalmente il farmaco per interrompere le crisi convulsive acute
e prolungate dei nostri figli, rimanemmo in perenne richiesta ai
medici di altro farmaco per via meno invasiva, intrusiva e mortificante.
La pensavamo più facile da trovare ed eravamo certi che alle nostre costanti sollecitazioni, i medici ci avrebbero informato sulle
eventuali novità sia in ambito nazionale sia internazionale. Nel
2010, a Roma, in incontri di lavoro con esperti laici e medici per
organizzare il 50° anniversario dell’IBE, l’internazionale delle
associazioni laiche delle persone con epilessia, sollevando per
l’ennesima volta il tema con il professor Federico Vigevano ebbi
la felice ed inaspettata risposta positiva. Mi segnalò che era stato
contattato da un’azienda impegnata a portare e commerciare in
Italia farmaco inglese a somministrazione oromucosale per interrompere le crisi convulsive acute e prolungate. La ditta italiana
era la PIAM farmaceutici, il prodotto, dell’azienda inglese Special
Products, era l’Epistatus, a base di midazolam, ed il contatto il
dottor Luigi Sottili.
Al primo contatto, il 17/01/2011 apprendemmo che le richieste
di autorizzazione per la commercializzazione in Italia erano appena
state presentate ma che il farmaco era già in uso in altri paesi europei. Impegnati al momento ad affiancare una coppia di genitori
mantovani, diventati poi referenti AICE per questo territorio, ad
affrontare le continue crisi convulsive acute e prolungate, in accordo con loro ed alcuni medici che avevano in cura il loro piccolissimo bambino, ritenemmo, il 30/03/2011, comunque di procedere immediatamente a chiedere la possibilità di “uso compassionevole” (traduzione del termine inglese compassionate use regolamentato dal DM 08/05/2003 “Uso terapeutico di medicinale
sottoposto a sperimentazione clinica.” G. U. n. 173 del
28/07/2008).
Scrivemmo al mondo intero ottenendo la disponibilità della struttura sanitaria che aveva in cura il bambino e una prima disponibilità da parte industriale a fornire gratuitamente un pur limitato
numero di confezioni. Intanto seguivamo e sollecitavamo il referente italiano per avere gli aggiornamenti sia sulla realizzazione
di tale possibilità sia, soprattutto, per il conseguimento delle autorizzazioni per la commercializzazione del farmaco in Italia. Con
grande assiduità sollecitavamo le istituzioni competenti. A seguito
dell’ennesima sollecitazione AICE del 13/10/2011, ricevemmo
l’8/11/2011, dalle dottoresse Germana Apuzzo e Laura Musumeci
del Ministero della Salute segnalazione di concessione del PUMA
(paediatric use marketing authorisation – autorizzazione per l’uso
commerciale pediatrico) per altra specialità medicinale sempre a
base midazolam che risulterà essere il Buccolam la cui titolarità
in Italia risultò essere dell’azienda ViroPharma.
NOTIZIARIO AICE /
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IL 17/02/2012 AICE propone a LICE azione congiunta su tale farmaco. Il 24/04/2012 AICE rinnova la richiesta alla ViroPharma del
Buccolam per “uso compassionevole” ricevendo da questa la disponibilità a fornire 30 confezioni sino al lancio commerciale del prodotto
previsto per il primo trimestre 2013. Il 24/07/2012 la richiesta per
l’inserimento del Buccolam nelle liste L. 648/96 per la rimborsabilità
viene rinnovata congiuntamente da AICE e LICE in Open AIFA.
Il 9/04/2013 AIFA fa Determinazione n. 376 su “Regime di rimborsabilità e prezzo del medicinale per uso umano «Buccolam»”,
pubblicata in G. U. n. 99 del 24/04/2013 specificando, tra l’altro,
all’articolo 1 per l’indicazione terapeutiche: ”trattamento di crisi
convulsive acute prolungate, in bambini e adolescenti (da 3 mesi
a < 18 anni) BUCCOLAM deve essere usato solo da genitori/persone che prestano assistenza in pazienti che abbiano ricevuto una
diagnosi di epilessia. Per i bambini di età compresa tra 3 e 6 mesi
Richieste AICE ad AIFA:
L’esperto è SFAVOREVOLE!
Dalla Determina AIFA n. 376 dello
09/04/2013 “Regime di rimborsabilità e prezzo del medicinale per uso umano «Buccolam».” e AIFA - nota 93 - La prescrizione del
farmacoBuccolam a carico del SSN, riscontriamo le seguenti indicazioni terapeutiche e
Trattamento di crisi convulsive acute prolungate, in bambini e adolescenti (da 3 mesi a <
18 anni). Buccolam deve essere usato solo da
genitori/persone che prestano assistenza in
pazienti che abbiano ricevuto una diagnosi di
epilessia.
Per i bambini di età compresa tra 3 e 6 mesi
il trattamento deve essere eseguito in contesto
ospedaliero, in cui sia possibile il monitoraggio e siano disponibili presidi per la rianimazione.
La prescrizione del Buccolam a carico del
Servizio Sanitario Nazionale risulta limitata
alle seguenti condizioni patologiche per le sole seguenti indicazioni:
1) Trattamento acuto delle crisi nelle epilessie
dell’età pediatrica con elevato rischio di occorrenza di crisi prolungate (durata maggiore
di 5 minuti) o di stato di male epilettico
Forme idiopatiche:
- Sindrome di Dravet
- Sindrome di Panayiotopoulos
2) Trattamento acuto delle crisi nelle altre epilessie dell’età pediatrica, dopo un precedente
episodio di crisi prolungata (durata maggiore
di 5 minuti) o di stato di male epilettico
· Forme idiopatiche
· Forme sintomatiche a varia eziologia.
Immediate sono le riflessioni a seguito di
una prima lettura di tali atti.
AICE si chiede in particolare, in via generale,
come mai un farmaco autorizzato per l’età
evolutiva, fin dai 3 mesi, sia negato agli aduti.
In genere si assiste al percorso contrario, bisognerà verificare. Poi, in particolare, non si
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/ NOTIZIARIO AICE
il trattamento deve essere eseguito in contesto ospedaliero, in cui
sia possibile il monitoraggio e siano disponibili presidi per la rianimazione. ”
Finalmente per interrompere le crisi convulsive acute e prolungate
avevamo una alternativa al farmaco a somministrazione rettale.
Ora avevamo la possibilità di usufruire, in regime di rimborsabilità,
di 4 diverse confezioni, ognuna con diverso dosaggio rispetto alla
fascia d’età, contenenti ognuna quattro siringhe predosate. Finalmente un farmaco per interrompere le crisi convulsive acute e prolungate a somministrazione oromucosale.
Purtroppo, la splendida notizia è funestata dall’esclusione di molti
di noi da questa positiva novità terapeutica a causa dell’età e/o origine febbrile delle le crisi convulsive acute prolungate. Al festeggiamento si somma la ripresa dell’iniziativa per garantire a tutti
una adeguata ed efficace soluzione terapeutica inclusiva.
comprende come, autorizzato per la terapia
delle crisi convulsive acute prolungate ci si
riferisca solo a quelle epilettiche escludendo,
a prima vista, quelle febbrili, appunto, pur
comprese nelle crisi convulsive acute prolungate. Ancor di più risulta fuori da qualsiasi
valutazione di buon senso la previsione che
la terapia possa essere prescritta a persona
con epilessia di 17 anni e sospesa, magari il
giorno dopo, al compimento del 18º anno di
età. Stucchevole che si faccia accedere una
persona a terapia con farmaco a somministrazione oromucosale un giorno, per poi obbligarla, al compimento del 18° anno d’età e magari in un breve lasso di tempo, a ritornare,
per la terapia delle medesime crisi, a farmaco
a somministrazione rettale.
L’08/07/2013 AICE, sempre in riferimento
alla L. 648/96 sulla rimborsabilità, inizia a rivolgere ad AIFA una prima richiesta che l’indicazione del farmaco venga estesa anche dopo i 18 anni. Il 14/08/2013 viene sottoposta
ad AIFA formale richiesta AICE accompagnata da relazione a carattere scientifico del
professor Emilio Franzoni.
Intanto il 10 settembre 2013 al Circolo della
Stampa di Milano ViroPharma tiene conferenza stampa per il lancio del Buccolam in
cui partecipa anche AICE (di ciò e relativi
aspetti ne trattiamo negli appunti).
Il CTS AIFA del 7-8-9/10/2013 respinge la
richiesta AICE esprimendo parere “non favorevole poichè non vi è una differenza di
efficacia significativa tra diazepam rettale
e midazolam oromucosale nel trattamento
delle convulsioni febbrili.”
AICE il 28/10/2013, rilevando che tale parere
eluda risposta alla richiesta AICE, oltre che
sul dopo i 18 anni ed a porre, per l’immediato
intervento terapeutico sulle crisi convulsive
acute prolungate, incompreso discrimine tra
NON FAVOREVOLE
quelle di origine epilettico e quelle di origine
febbrile, non comprenda la rilevanza sociale
dell’esclusività di detto farmaco per la somministrazione oromucosale verso quella rettale, indirizza nota di protesta ad AIFA ed altri
chiedendo che, oltre al riesame delle richieste
AICE le vengano esplicitate le motivazioni
sottese a tale decisione.
Il 4/11/2013 AIFA, nella risposta alla nota di
protesta e comunicando che essa verrà inserita
all’ordine del giorno del Segretariato AIFA il
prossimo novembre, ci rivela che il sintetico
parere del CTS si “basa su approfondimenti
forniti da esperti in materia ed in specifico del
Comitato di Neuroscienze. Ciò genera in AICE
ulteriore stupore e rinnovate richieste che le
vengano fornite le motivazioni a sostegno del
“parere non favorevole” in quanto in tale comitato v’è anche il presidente LICE. Nonostante i solleciti e le puntuali rassicurazioni,
tali motivazioni continuano a non pervenire.
La richiesta, senza poter conoscere ed essere
eventualmente perfezionata sugli approfondimenti degli esperti AIFA, ha il tempo per essere
riesaminata a dicembre dal CTS AIFA.
RICHIESTA GIUSTIFICATA,
PARERE FAVOREVOLE
Il 16/12/2013 dal sito AIFA apprendiamo per
le vie brevi che il CTS del 2-3-4-5/12/2013
ha ritenuto giustificata la richiesta AICE ed
espresso parere favorevole per “inserimento
per la continuazione di epilessia in età adulta con crisi convulsive prolungate terapia
di iniziata in età pediatrica”.
Dopo 125 giorni dalla presentazione formale
della richiesta AICE, abbiamo informale riscontro di un primo risultato positivo. AICE
con nota del 16/12/2013 oltre ad esprimere
apprezzamento per il parziale accoglimento
della sua richiesta, rilevare il tema che la continuità terapeutica iniziata in età pediatrica si
debba confrontare con l’esclusiva precedente
disponibilità di farmaco a somministrazione
rettale, che non viene data risposta circa la
questione delle crisi convulsive acute prolungate che si manifestino in persone con epilessia solo in età adulta e per quelle di origine
febbrile, sottolinea che non sono ancora pervenute le motivazioni sottese ai pareri sfavorevoli e basati su approfondimenti forniti da
esperti AIFA.
Il 17/01/2014 AIFA ci da formale comunicazione del parziale accoglimento della richiesta
AICE limitatamente, appunto, per quella fascia che, anche in seguito, definiremo qui “i
divenuti adulti”. In questa nota AIFA specifica
che il parere favorevole “all’inserimento del
farmaco nella lista della Legge 648/96, ma limitatamente all’indicazione: persone con epilessia in età adulta con crisi convulsive prolungate già comparse in età pediatrica, in accordo con l’opportunità di garantire anche a
pazienti adulti la continuità terapeutica. La
CTS infatti, sottolineando che il farmaco ha
usufruito dei vantaggi della registrazione nella
sola età pediatrica, ritiene che l’estensione richiesta possa applicarsi esclusivamente ai soggetti adulti che continuano a manifestare le
crisi convulsive già comparse in età pediatrica,
mentre i soggetti in cui le crisi compaiono solo in età adulta non devono essere inseriti in
questo accesso al farmaco. In altre parole, viene accettato l’inserimento per la continuazione
di terapia iniziata in età pediatrica.”
AICE rileva, quindi e mai smentita in seguito
anche a fronte di numerose altre precisazioni,
che tale comunicazione non discriminasse coloro che, sin dall’età evolutiva fossero in terapia per dette crisi con l’unico farmaco a somministrazione rettale, che per gli adulti, oltre
l’indicazione EMA, non vi siano sufficienti
studi clinici avvaloranti l’uso del Buccolam.
Riscontrando comunque la mancata comunicazione delle attesissime motivazioni dei permanenti pareri sfavorevoli, le risollecita.
Il 20/01/2014 AICE riceve da AIFA nota che
ci rassicura sia sul rilievo dato alla richiesta
sottoposta al Segretariato l’11 novembre per
pianificare adeguatamente la sua rivalutazione
al CTS del 3-5 dicembre, sia che ci verranno
a momenti inviate.
Il 31/01/2014 AICE con nota ad AIFA, oltre
a riferirsi al parziale accoglimento della richiesta sui “divenuti adulti” riprecisa con chiarezza che “Tale indicazione permetterà, quindi
se non smentita, le agevolazioni del caso anche alle persone con epilessia divenute adulte
con crisi convulsive prolungate già comparse
in età evolutiva, ciò anche nel caso fosse loro
stato prescritto all’uopo diverso farmaco.” Ricorda che non sono ancora pervenute le promesse motivazioni.
L’11/02/2014 AIFA invia ad AICE le attese
motivazioni in cui si apprende quanto segue:
Il primo parere CTS del 7-8-9/10/2013, pubblicato sul sito AIFA:
“PARERE CTS: non favorevole poiché non
vi è una differenza di efficacia significativa
tra diazepam rettale e midazolam oromucosale nel trattamento delle crisi febbrili.”
Era sintesi di quello espresso dalla CTS di seguito riportato: “La CTS, rilevando la risposta del proponente, che chiarisce che la sua
proposta si riferiva esclusivamente alle crisi
convulsive febbrili prolungate pediatriche,
non può che concordare con il parere negativo dell’esperto. La CTS concorda, altresì, con l’esperto nel trovare assai poco
razionale l’impossibilità di ricorrere alla
somministrazione per via oromucosa nei
soggetti maggiorenni.”
Poi a seguito della nota di protesta AICE del
29/10/2013, a parziale accoglimento delle richieste AICE il verbale n. 20 del 3-5/12/2013,
la CTS, riporta:
“La CTS sottolineando che il farmaco ha
usufruito dei vantaggi della registrazione
nella sola età pediatrica, ritiene che l’estensione richiesta possa applicarsi esclusivamente ai soggetti adulti che continuano a
manifestare le crisi convulsive già comparse
in età pediatrica, mentre i soggetti il cui le
crisi compaiono solo in età adulta non devono essere inseriti in questo accesso al farmaco. Cioè, viene accettato l’inserimento
per la continuazione di terapia iniziata in
età pediatrica”.
Nella nota poi si “presume che la CTS, nel
formulare il suddetto parere, abbia tenuto conto del parere” dell’esperto di seguito riportato:
“…. Omissis… Comunque il mio parere è: 1.
certamente negativo per le convulsioni febbrili
in generale. 2. Anche per quelle prolungate
(per le quali non si capisce da dove derivino
le stime fatte, visto che non vi è certo un dato
delle prescrizioni di Micropam per questa
specifica indicazione) il mio parere è negativo
per i seguenti motivi. a.) Non vi è una differenza di efficacia significativa tra diazepam
rettale e midazolam oromucosale nel trattamento delle convulsioni febbrili. La differenza
di costo non ne giustifica l’utilizzo.
b.) Le convulsioni febbrili, per definizione,
avvengono nei primi 5 anni di vita. Quelle
prolungate, a loro volta, avvengono soprattutto entro i primi due anni di vita e costituiscono, sovente, l’esordio mascherato di forme
di epilessia quali la syndrome di Dravet (per
la quale il midazolam oromucosale ha l’indicazione). In tale fascia di età i genitori stessi,
ma anche gli eventuali caregivers, sono più
LE MOTIVAZIONI CTS
abituati all’utilizzo di preparati per via rettale.
In un bambino piccolo che convulsiva, vi può
essere maggior imbarazzo operativo e timore
di compiere possibili manovre inappropriate
nel somministrare un farmaco per os piuttosto
che per via rettale. Per tali motivi il mio parere è altrettanto negativo. ”
Tra l’altro la nota AIFA, oltre alle precisazioni
relative a confronto tra AIFA ed AICE sul fatto che quest’ultima riferisse le sue richieste
per le crisi febbrili in generale o alle crisi convulsive acute prolungate di origine febbrile,
riporta che le motivazioni sottese alla mancata
risposta circa la richiesta AICE di estensione
alle persone con epilessia con crisi convulsive
prolungate manifestatesi in età adulta (es. a
18 anni ed 1 giorno) non è mancata risposta
ma presa d’atto che l’estensione richiesta
“possa applicarsi esclusivamente ai soggetti
adulti che continuano a manifestare le crisi
convulsive già comparse in età pediatrica,
mentre i soggetti in cui le crisi compaiono
solo in età adulta non devono essere inseriti
in questo accesso al farmaco. Cioè, viene
accettato l’inserimento per la continuazione
di terapia iniziata in età pediatrica.”
Il 21/02/2014 AICE risponde alla nota AIFA
dell’11/02/2014 ed, oltre a:
- ribadire la richiesta per risolvere il bisogno
di terapia con farmaco a somministrazione
oromucosale “per i soggetti con epilessia
con crisi convulsive acute prolungate ad
esordio in età adulta”,
- riprecisare, senza mai ricevere a seguire
alcuna smentita in seguito, richiesta di conferma che l’estensione ai “divenuti adulti”
comprenda “tutti i divenuti adulti che abbiano manifestato in età evolutiva le crisi
convulsive prolungate, quindi anche coloro
che, in assenza del midazolam, fosse stato
prescritto es. diazepam rettale”
- rinnovare la richiesta che AIFA riesamini
le richieste AICE, allegando i pareri dei
professori Giuliano Avanzini ed Emilio
Franzoni (di seguito riportati), e
ritenendo irricevibile e non riconoscibile nella
consolidata cultura AIFA di presa in cura comprensiva degli aspetti sia sanitari sia sociali,
il parere del suo esperto, esprime su di esso
proprie considerazioni:
risulta estremanete dissonante con la cultura
d’inclusione sociale riconosciuta ad AIFA, la
dove questa, senza alcuna considerazione degli
aspetti etici e dell’assoluta recente disponibilità
ed esclusività del farmaco midazolam a somministrazione orale riporti, senza nulla aggiungere, meramente parere di esperto che sostiene:
di non comprendere per le crisi convulsive febbrili prolungate “da dove derivino le stime fatte” quando a supporto della relativa richiesta
NOTIZIARIO AICE /
5
AICE, come già comunicato ad AIFA, fa riferimento ad atto della Regione Emilia-Romagna
(Delibera della Giunta Regionale del 20 02
2012 Cod. documento GPG/2011/2172) su dati
raccolti per il relativo Sistema Sanitario Regionale da suoi pari colleghi. Auspicando che
anche in altre realtà ci fosse così puntuale raccolta di dati delle prescrizioni per l’inclusione
scolastiva, si ritiene di rivolgersi per conoscenza ai referenti di tale atto e dei Servizi Sanitari
Regionali; “in tale fascia d’età i genitori stessi,
ma anche gli eventuali caregivers, sono più
abituati all’utilizzo i preparati per via rettale.”
quando l’abitudine è confusa con la necessità
determinata dalla mancanza di farmaco a somministrazione orale, ove la considerazione sui
costi non mostri alcuna sensibilità a quelli sociali imposti alle nostre famiglie ove non vi sia
minima percezione delle criticità generate dalla
somministrazione rettale da parte degli operatori dei nidi e della scuola dell’infanzia e delle
relative battaglie fatte dalle famiglie e dal dover, spesso, licenziarsi per poter essere a disposizione perchè gli operatori dei servizi si
rifiutano alla somministrazione rettale. Se AIFA
ritiene possiamo approfondire la questione in
quanto lo scrivente ottenne, partendo dal caso
di sua figlia con epilessia, per tutte le patologie
croniche ed invalidanti che lo necessitassero
atti prima provinciali poi ministeriali, redatti
con il suo diretto apporto richiesto dalla Istituzioni, per la somministrazione non specialistica dei farmaci in orario scolastico. Su tale
risultato, prima non favorito da alcuni professionisti timorosi degli abusi dei genitori, fummo poi contattati in piena notte da uno di questi, nel caso proprio illustre neuropsichiatra,
quando apprese che a suo figlio fosse stato negato l’uso, autosomministrazione, in classe di
terapia “spray”. Mondo buffo!
Parere professor Giugliano
Avanzini
Caro Dott. Pesce, rispondo alla sua richiesta se
vi sia un motivo scientifico per cui una benzodiazepina orosolubile di cui è autorizzato l’uso
nel bambino possa non essere autorizzata per
l’adulto. La risposta è che non conosco alcun
motivo. In generale l’autorizzazione ad utilizzare
nel bambino farmaci di provata efficacia e tollerabilità nell’adulto è comprensibilmente concessa
con molta prudenza anche in assenza di dimostrate controindicazioni, ma il reciproco (autorizzare l’uso nell’adulto di un farmaco di provata
efficacia e tollerabilità nel bambino) non pone
usualmente particolari preoccupazioni. Sono anch’io interessato a conoscere le motivazioni che
sostengono la decisione dell’AIFA. Molti saluti
Prof. Giuliano AvanziniPrimario emerito Istituto
Neurologico Carlo Besta
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/ NOTIZIARIO AICE
Parere professor Emilio Franzoni
Alla cortese attenzione di AIFA e AICE - Questione Buccolam a) per le persone in età adulta che manifestino crisi convulsive prolungate. In realtà questa dovrebbe essere l’indicazione a prescindere da un eventuale uso del
midazolam stesso per crisi già insorte in età
pediatrica. Già in articoli comparsi nel 2001 e
2004 sull’uso del midazolam per via buccale
si sottolineava l’indubbio vantaggio sociale nel
preferire la via orale a quella rettale, particolarmente evidente in luoghi pubblici. Non risulta che vi siano studi specifici, ma certamente, in persone con crisi frequenti, la famiglia
tende a proteggere il figlio, anche se adulto,
non esponendolo alla “vergogna” della via rettale. D’altro canto, fin dal 2001, la letteratura
ci conforta che l’efficacia del midazolam oromucosale è sostanzialmente sovrapponibile.
Dunque non ci si deve nascondere dietro l’ambigua considerazione della continuità terapeutica: sottolineo ambigua perché nel caso la persona divenuta adulta dopo aver presentato alcune crisi in età pediatrica trattate con diazepam rettale non potrebbe usare la via orale per
mancanza di continuità terapeutica? In sostanza ritengo non equa questa distinzione (che
potrebbe portare a ricorsi da parte dei cittadini)
e pertanto ribadisco che la logica dovrebbe
portare a prendere in considerazione la sola
indicazione “ crisi convulsive prolungate”. b)
per le persone in età infantile che manifestino
crisi convulsive febbrili (CF) prolungate
Anche in questo caso e pur in mancanza di una
significativa letteratura che comunque, già nel
2001 e con titoli indicativi (“Intranasal midazolam for treating febrile seizures in children.
Safety is as important as efficacy. ” “ Intranasal
midazolam for treating febrile seizures in children. Buccal midazolam for childhood seizures
at home preferred to rectal diazepam. ” In sostanza dovrebbe essere noto che la convulsione febbrile non differisce, come fenomeno critico, da una tipica crisi epilettica, tanto che
nella proposta della nuova classificazione le
Convulsioni Febbrili sarebbero inserite come
crisi epilettiche in quadro sindromico ad evoluzione benigna. Per tale motivo risulta di difficile comprensione la motivazione che uno
stesso episodio critico convulsivo prolungato
non possa essere trattato in un bambino solo
perché febbrile. Bisogna qui ricordare che la
percentuale di CF prolungate si aggira sul 3%
del totale e che la durata della crisi costituisce
criterio di rischio non solo per possibile lesione, ma anche per evoluzione verso l’epilessia.
Certamente l’AIFA e gli autorevoli esperti non
potranno non convenire che nel momento in
cui giustamente viene concessa l’autorizzazione
per l’impiego del Midazolam oromucosale per
la fascia dell’età evolutiva (0-18) che comprende anche le CF, non è ben chiaro per quale
meccanismo non si possa estendere il suo uso
anche in età adulta sempre e solo per convulsioni prolungate. Distinti saluti
Prof. Emilio FranzoniDirettore UO Neuropsichiatria InfantileUniversità di Bologna
Il 15/04/2014 con Nota Informativa Importante concordata con le Autorità regolatorie
europee e l’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) comunica il ritiro di medicinale in Italia
a causa di un potenziale rischio di contaminazione presso il sito di produzione. (tratteremo della questione negli appunti). In ogni
caso il rientro del farmaco previsto prima a
giugno, poi a settembre e dicembre si realizza
nei primi giorni del 2015. )
Il 16/04/2014 AIFA comunica ad AICE che
il CTS del 7-8-9/04/2014 ha ribadito il parere
precedentemente espresso che limita l’uso del
farmaco ai soggetti adulti che continuano a
manifestare crisi convulsive già apparse in
età pediatrica ma ha anche “ritenuto di convocare in audizione la Vostra Associazione
nella prossima seduta di maggio, …”
Il 14/05/2014 AICE consegna nel primo mattino ad AIFA formale richiesta sull’estensione
del farmaco per i “divenuti adulti” accompagnata da relazione a carattere scientifico del
professor Emilio Franzoni.
Il 14/05/2014, in mattinata AIFA audisce AICE su tre punti: 1. L’utilizzo del farmaco nei
soggetti divenuti adulti che già lo utilizzavano
in età pediatrica; 2. L’utilizzo del farmaco nelle crisi febbrili prolungate; 3. l’utilizzo del
farmaco negli adulti.
Nel successivo verbale (ricevuto il
25/06/2014), viene riportato:
“In merito al primo problema, questo è già
stato affrontato e risolto dalla CTS che ha autorizzato l’uso in questi soggetti e l’Associazione ne ha preso atto. In merito all’utilizzo
del farmaco nelle crisi febbrili prolungate, i
rappresentanti dell’Associazione ritenendo
che la somministrazione per via orale sia comunque più pratica e più socialmente accettabile per la possibilità d’uso in ambienti pubblici soprattutto di tipo educazionale. A ciò la
CTS ha risposto che si riservava di consultare
nuovamente l’esperto per approfondire la problematica e chiarire gli eventuali dubbi circa
l’efficacia in particolare nei bambini più piccoli. In merito al terzo punto, la CTS fa presente che i problemi sono sostanzialmente
due: il primo relativo a dubbi sulla possibile
efficacia della dose massima di 10 mg del farmaco che già nelle simulazioni di cinetica
sembra associarsi a concentrazioni plasmatiche di farmaco molto più basse rispetto a quel-
le raggiunte nei bambini con dosaggi appropriati, così come riportato anche nella relazione dell’EMA; il secondo problema riguarda
l’autorizzazione ottenuta dal farmaco che è
esclusiva per la popolazione pediatrica, sulla
quale sono stati limitati gli studi. A questo
proposito la CTS ha suggerito che l’Associazione potrebbe farsi promotrice di uno studio
clinico su soggetti adulti utilizzando il preparato analogo HYPNOVEL somministrato per
via orale con modalità simile a quella prevista
per il Buccolam, prevedendo per altro di abbinare una valutazione di cinetica almeno su
alcuni di questi pazienti. Tale proposta potrebbe inquadrarsi nell’ambito dell’istituenda
Legge sugli usi off-label. L’Associazione
prende nota della proposta per la quale dovrebbe farsi parte attiva proponendo il supporto tecnico degli esperti clinici del cui contributo l’associazione si avvale.”
AICE, oltre quanto riportato nel verbale redatto da AIFA, ritiene di ricordare che sul secondo punto, dopo la breve esposizione di AICE avversa, sia rispetto la preferenza attribuita
ai genitori ed assistenti per la somministrazione di farmaco per via rettale, sia rispetto
ad una valutazione dei costi elusiva quelli sociali a carico della famiglia, ecc. le motivazioni dell’esperto, il direttore generale AIFA
sinteticamente puntualizzò che l’esperto avanzasse tali criticità limitatamente al primo anno
d’età. AICE replicò che, non curandosi del
fatto che in tale precisazione non vi fosse risposta alle criticità attribuite all’esperto, si
chiedeva che tale specifica fosse messa a verbale e di conseguenza autorizzata l’estensione
oltre quell’età. Invero, felici per tale riscontro,
i rappresentanti AICE ritennero concluso l’incontro e comunicarono che si sarebbero recati
a festeggiare pranzando al ristorante.
SECONDO PARZIALE ACCOGLIMENTO
DELLE RICHIESTE AICE
Il 9/06/2014 AIFA con propria Determina n.
570 prevede l’“Inserimento del medicinale
per uso umano «midazolam (Buccolam)»
nell’elenco dei medicinali erogabili a totale
carico del Servizio sanitario nazionale ai sensi
della legge 23 dicembre 1996, n. 648, per l’indicazione: trattamento di crisi convulsive acute prolungate in soggetti di età ≥ 18 anni, già
sottoposti a terapia in età pediatrica.” La determina sarà pubblicata il 18/06/2014 sulla G.
U. n. 139
Il 10/09/2014 AIFA comunica ad AICE che
il medicinale sarà inserito nell’elenco istituito
ai sensi della legge 648/96 per l’indicazione
terapeutica “crisi febbrili convulsive prolun-
I PARERI DELLA CTS E DELL’ESPERTO
gate” limitatamente ai bambini con età superiore ai 3 anni” e riporta il parere della CTS
espresso nella seduta del 21-23 luglio 2014:
IL PARERE DELLA CTS…“La CTS prende
atto del parere negativo dell’esperto circa la
somministrazione di Buccolam nelle convulsion
febbrili prolungate nei bambini al di sotto dei
3 anni di età per motivi di sicurezza, di possibili
difficoltà d’uso e di incertezze diagnostiche.
L’esperto, al contrario, riferisce che per bambini più grandi, per gli adolescenti e anche per
gli adulti l’uso di Buccolam è giustificato da un
beneficio clinico che si associa alla maggior
maneggevolezza. La CTS ritiene di comunicare
all’associazione AICE le conclusion dell’esperto,
chiarendo i motivi dell’esclusione dei bambini
al di sotto dei 3 anni d’età dal ricorso al farmaco Buccolam”.
IL PARERE DELL’ESPERTO… Pertanto,
in conformità al suddetto parere, si rendono
noti i motivi dell’esclusione dei bambini al di
sotto dei 3 anni di età dal ricorso al farmaco
Buccolam riportando integralmente il parere
dell’esperto: “Nei primi anni di vita, ed in particolare nel primo, alcune forme di epilessia
(syndrome di Dravet, ad esempio) esordiscono
con convulsioni febbrili prolungate. L’evoluzione successiva (crisi ricorrenti, spesso con
modesto rialzo termico ecc.) chiarisce a breve,
al massimo entro il terzo anno di vita, se ci si
trova in una di queste situazioni. Entro tale fascia di età (primi tre anni di vita), la somministrazione per via rettale costituisce la modalità
che gli stessi genitori di solito preferiscono,
essendo adusi a utilizzarla per altre necessità
sanitarie (microlax per stitichezza, supposte,
misurazione della temperature ecc. ). Inoltre,
nelle convulsioni febbrili, sono soventi presenti
cianosi e trisma e tali sintomi preoccupano la
persona che dovrebbe somministrare il farmaco per via oromucosale, in particolare se bambini di tenera età. In una elevata percentuale
di convulsioni febbrili (circa la metà) l’episodio
rimane isolato ma il Micropam viene comunque consigliato ai genitori e da loro acquistato.
Il farmaco scade così senza essere utilizzato
(ma viene quasi sempre riacquistato alla sua
scadenza, fino a quando il bambino compie 56 anni), anche perché, pure nei casi che recidivano, spesso non viene usato dai genitori,
che imparano a riconoscere meglio i sintomi
e a non confondere la fase post-critica con
quella critica. In considerazione di quanto su
esposto, l’indicazione all’uso del Buccolam nelle convulsion febbrili prolungate comporterebbe certamente un elevato utilizzo in off-label,
non giustificato da un beneficio, clinico di maggiore maneggevolezza. Caratteristica questa
che è certamente una prerogative del Buccolam
per bambini più grandi, adolescenti e anche
adulti, dove la somministrazione per via rettale
è certamente socialmente sconveniente e l’utilizzo del Buccolam dovrebbe essere incoraggiato”.
Il 29/09/2014 AICE richiede, sommando alle
sue considerazioni quelle del professor Emilio
Franzoni, ulteriori spiegazioni ad AIFA sulle
incondivise motivazioni circa la soglia dei 3
anni.
“In sintesi: Si ringrazia per la sua nota del 10.
08. 2014 e per il parziale accoglimento della
richiesta AICE in oggetto rispetto al precedente
parere sfavorevole (vedi “Esiti Ufficio Ricerca
e Sperimentazione Clinica CTS 7, 8 e 9 ottobre
2013 punto 11 e verbale CTS n. 18 del 7-9 ottobre 2013); Non comprendendo il perché il
farmaco Buccolam sia autorizzato da AIFA per
le crisi convulsive prolungate in persone con
epilessia dall’età di 6 mesi (in ambiente extra
ospedaliero), mentre venga da questi autorizzato per le crisi febbrili convulsive prolungate
solo dopo i 3 anni, si chiede di comprendere
le ragioni di tale discrimine tra due condizioni
sovrapponibili per condizione di somministrazione e si chiede se l’autorizzazione possa essere riconosciuta, se non dai 6 mesi, almeno in
caso d’inserimento di persona con crisi febbrili
convulsive prolungate in nido d’infanzia. Apprezzando l’incoraggiamento all’uso specifico
del “Buccolam” per adulti (si ha ragione di credere l’esperto si riferisca a persone con epilessia con crisi convulsive prolungate) si chiede
se AIFA farà proprio tale invito e, nel positivo
caso, come intenda procedere per realizzarlo.
Inoltre si chiede, se a fronte di tale incoraggiamento permanga, limitatamente alle persone
con epilessia che solo in età adulta manifestino
crisi convulsive prolungate, il suggerimento
dato da AIFA ad AICE (verbale CTS n. 25 del
12, 13 e 14 maggio 2014) d’indirizzarsi sempre
su midazolam, non “Buccolam” come specificato da suo esperto, ma Hypnovel. Per favorire, se il caso, maggior comprensione delle
motivazioni di quanto espresso in specie al
punto 2 della precedente compilazione, si precisa che quando l’esperto afferma “Entro tale
fascia di età (primi tre anni di vita), la somministrazione per via rettale costituisce la modalità
che gli stessi genitori di solito preferiscono, essendo adusi ad utilizzarla per altre necessità
sanitarie (microlax per stitichezza, supposte,
misurazione della temperatura ecc. ).” è opinabile ed in parte a volte non condivisibile e/o
incomprensibile, per i diversi e seguenti motivi:
la preferenza della scelta della somministra-
CONSIDERAZIONI AICE
NOTIZIARIO AICE /
7
zione per via rettale è attribuita ai genitori non
su dati frutto d’indagine, ma su mera convinzione maturata su propria, certamente di rilievo,
esperienza professionale, ma non, non per questo, condivisa, almeno, dalle nostre famiglie;
non lascia, agli stessi genitori, tra la somministrazione rettale e quella oromucosale, la possibilità di scegliere quella da loro preferita; ritiene ed attribuisce tale supposta preferenza
sulla base di esperienze maturate in periodo e
condizione ove, in Italia, tale scelta era esclusiva e, per la terapia per cui si tratta, non possibile in quanto il farmaco a somministrazione
oromucosale era indisponibile; riconduce i genitori ad essere adusi alla somministrazione
per via rettale riferendosi a necessità sanitarie
prevalentemente riferite ad ambito domestico
e/od ospedaliero; non considera come, rispetto
a dette necessità, il manifestarsi della crisi, in
questo caso, convulsive febbrili prolungate, sia
completamente differente sia per il suo più improvviso ed imprevedibile manifestarsi ed il
poterlo essere in ambiente non domestico e,
nel caso, d’inserimento in nidi, scuole d’infanzia e scuole elementari, affidati a terzi; nel ricordare che nelle crisi febbrili siano soventi
presenti cianosi e trisma non specifica la motivazione della relativa preoccupazione da questi generata nella persona che dovrebbe somministrare il farmaco non rendendo ciò comprensibile a fronte: della pari presenza di tali
manifestazioni nelle crisi epilettiche convulsive
prolungatedel fatto che la somministrazione
oromucosale del farmaco di cui si tratta avvenga tra la guancia e la gengivadel fatto che il trisma è condizione che determina che la siringa
non possa venir schiacciata o rotta dall’involontario serrarsi della dentatura, come pure rendere più difficile la possibilità di somministrare
il farmaco all’interno della cavità boccale; in
quanto, tale somministrazione riconosciuta da
AIFA, si suppone sentito l’esperto, idonea, anche in ambito extra ospedaliero, per persone
con epilessia di età di almeno 6 mesi per crisi
convulsive prolungate mentre, non sia invece
riconosciuta da AIFA sulla base di parere sfavorevole dell’esperto per le persone con crisi
febbrili convulsive prolungate sino ai 3 anni,
pur a fronte di condizioni similari del manifestarsi e svolgersi dei due tipi di crisi. Si allegano “considerazioni” richieste da AICE al
professor Emilio Franzoni in merito alla nota
di cui si tratta, certi di fornire ulteriore contributo alla soluzione del caso.
CONSIDERAZIONI PROFESSOR
EMILIO FRANZONI
La nota dell’“esperto” inizia correttamente, tuttavia sarebbe meglio precisare che convulsioni
febbrili (CF) prolungate , particolarmente nei pri-
8
/ NOTIZIARIO AICE
mi due anni di vita, sono presenti non solo nella
Sindrome di Dravet, ma anche come convulsioni
febbrili complesse (CFC). In ogni caso, poiché
come è ammesso dal collega talora, nella stessa
sindrome di Dravet, il chiarimento diagnostico
può avvenire solo verso i tre anni, ne va da sé
che quel bambino viene, per un certo periodo
della sua vita, diagnosticato e considerato solo
come CF. Non si comprende quindi perché nella
sindrome delle CF che ha un età di esordio intorno ai 6 mesi, con massima frequenza di crisi
anche prolungate fino ai 2 anni , si indichi l’età
dei tre anni (oltre la quale sono meno frequenti
le crisi prolungate) per iniziare l’impiego di un
presidio che avrebbe senso iniziare con l’età di
comparsa delle crisi stesse. E’ pur vero che la
modalità di somministrazione di solito preferita
dai genitori nei primi anni di vita è quella rettale,
ma fino ad ora non era disponibile quella oromucosale e, un confronto scientificamente appropriato, non è mai stato fatto. Inoltre la possibile presenza di cianosi e/o trisma non rende
diverse le CF diverse da un “comune” episodio
epilettico della stessa età per il quale l’utilizzo
del farmaco è stato consentito. Concludendo,
date le premesse non avrebbe molta logica autorizzare l’uso del midazolam per bocca nelle CF
escludendo i primi tre anni di vita. Per quanto
riguarda l’età adulta risulta assolutamente incomprensibile il motivo reale per cui l’uso del
midazolam oro-mucosale troverebbe indicazione
solo negli adulti nella cui storia sia già presente
una epilessia insorta prima dei 18 anni di vita.
Si deve anche riflettere che se nei primi anni di
vita l’impiego della via rettale possa, essere indifferentemente utilizzata, non vi è il minimo dubbio che nelle età successive la via oro-mucosale,
rappresenti, per diversi e comprensibili motivi,
invece un significativo passo avanti che, a parità
di efficacia, salvaguardi il rispetto e la dignità
della persona. Prof. Emilio FranzoniDirettore UO
Neuropsichiatria InfantileUniversità di Bologna
bambino, unicamente per la somministrazione
per via infusiva, intramuscolare o rettale nella
sedazione conscia, nell’anestesia e nella sedazione in terapia estensiva. Come specificato
nel Riassunto delle Caratteristiche del prodotto,
non è indicata la somministrazione orale delle
fiale di Ipnovel, in linea con il Core Safety Profile (CSP), autorizzato dall’EMA. A seguito delle
suddette caratteristiche del nostro farmaco, e
dopo una approfondita analisi interna e condivisione con l’AICE, non siamo dunque nelle
condizioni di poter supportare la richiesta inoltrataci da parte di AICE di un supporto nello
svolgimento dello studio clinico di cui al verbale in oggetto. Al fine tuttavia, di continuare
a garantire il nostro completo supporto alle
persone affette da questa invalidante patologia,
come già anticipato all’AICE, rimaniamo a disposizione della stessa per ogni ulteriore necessità di approfondimento o di confronto.
Ringraziando per l’attenzione porgiamo distinti
saluti
La Roche S. p. a.
Gioia Gilardelli Alfonso Gentile
Il 15/12/2014 La Roche invia nota ad AIFA
ed AICE su suggerimento dato da AIFA ad
AICE (verbale CTS n. 25 del 12, 13 e 14
maggio 2014) d’indirizzarsi sempre su midazolam/Hypnovel in cui si precisa:
“Ipnovel è registrato e commercializzato nella
formulazione in fiale, indicata nell’adulto e nel
Il 27/01/2015 AIFA risponde ad AICE ribadendo che:
“non vi sono dati scientifici disponibili che possano essere portati a supporto della Sua richiesta. In mancanza di qualsiasi dato relativo
all’utilizzo del farmaco in età adulta, non si ritiene che la richiesta possa essere accolta. Si
Il 30/10/2014 AIFA comunica ad AICE di ritenere concluso il confronto sul merito comunicando che “considerata la pregressa corrispondenza nella quale si ritiene di averLe fornito tutti i chiarimenti necessari, Le comunico,
ad ulteriore integrazione e per quanto di nostra
competenza, che l’indicazione dell’Agenzia
europea dei medicinali (EMA) è per le crisi
epilettiche e non le CF. ”
Il 26/12/2014 AICE invia nota ad AIFA, in
relazione a quella ricevuta da La Roche, richiedendo e proponendo:
Dall’allegata nota AIFA del 10 settembre 2014
a firma del professor Luca Pani, apprendiamo
che l’esperto AIFA sostenga che anche per gli
“adulti… l’utilizzo del Buccolam dovrebbe
essere incoraggiato.” AICE è qui a chiedere
ad AIFA precise indicazioni affinchè l’anzidetto incoraggiamento dell’esperto AIFA possa
essere realizzato per il trattamento di crisi convulsive acute prolungate in soggetti di età ≥
18 anni, non sottoposti a terapia in età pediatrica. Si rammentino, anche e tra le altre di pari
dignità, le condizioni di somministrazione di
farmaco rettale per le persone in carrozzina.
AICE, rimanendo in attesa delle indicazioni
AIFA su come l’incoraggiamento dell’esperto
AIFA possa realizzarsi sul Buccolam, se e nel
caso con prima esclusione delle donne in gravidanza e di persone in fascia d’età anziana,
parimenti rimane aperta ad altra indicazione
di AIFA per qualsiasi altro farmaco, per la terapia del caso, di pari efficacia ed inclusiva
modalità di somministrazione.
Il 5/01/2015 AIFA comunica il rientro del
Buccolam nel mercato italiano.
incoraggia la pianificazione, da parte della ditta
produttrice, di studi clinici che ne valutino efficacia e tollerabilità in età adulta. Viceversa,
l’estensione dell’utilizzo a chi transita in età
adulta, per chi lo ha, in precedente età pediatriaca, utilizzato con beneficio, appare sorretta
da una logica di buonsenso.
Il 9/02/2015, Giornata Mondiale per l’Epilessia, AICE invia nota ad AIFA, richiedendo
nuovo confronto con il CTS, esprimendo criticità verso l’attribuzione sostenuta da AIFA
della preferenza da parte dei famigliari ed assistenti della via rettale per la somministrazione del farmaco per interrompere le crisi febbrili
convulsive acute e prolungate e, proponendo
possibile soluzione, a fronte dell’impraticabilità dell’indicazione AIFA sul farmaco a somministrazione orale per interrompere le crisi
convulsive prolungate con primo accesso in
persone adulte con epilessia, precisa:
L’indicazione EMA per il farmaco in oggetto
(“Treatment of prolonged, acute, convulsive
seizures in infants, toddlers, children and adolescents (from 3 months to < 18 years)”) risulta comprendere le crisi febbrili convulsive
acute e prolungate. Non condividendo che si
attribuisca ai famigliari ed assistenti di bambini con crisi febbrili convulsive acute e prolungate <3 anni la preferenza alla somministrazione rettale verso quella oromucosale siamo, certi che questi possano ben comprendere
la relativa prescrizione ed essere adeguatamente formati, disposti ad attivare pubblica
raccolta di firme per dimostrarlo. Verso questa
incondivisa attribuzione di preferenza si ricorda l’articolo di Arif Khan ed altri “Carers’
express positive views on the acceptability,
efficacy and safety of buccal midazolam for
paediatric statust epilepticis” ove il 96% dei
familiari, oltre l’efficacia del farmaco in oggetto, preferisca la somministrazione oromucosale, più facile da usare, socialmente più
accettabile e con minor residuo effetto sedante, inoltre il 65% ne riporta positivo risultato
preventivo il ricovero ospedaliero con riduzione di costi sanitari e sociali, anche per le
famiglie.
Richiediamo nuovo confronto con il CTS
AIFA in cui si riaffronti la richiesta AICE
di estendere l’indicazione per quanto previsto per le crisi epilettiche convulsive, acute e prolungate alle crisi febbrili convulsive,
acute e prolungate.
Se non dai 6 mesi almeno all’accesso del
bambino in struttura educativa. Oltre a quanto
già prodotto nelle precedenti comunicazioni
si allega parere, a lei indirizzato, redatto dalla
dottoressa Clementina Boniver Responsabile
Neurofisiologia Clinica - Centro LICE per la
diagnosi e la cura dell’Epilessia infantile Clinica Pediatrica Università di Padova. A
fronte dell’impossibilità di praticare quanto
suggerito da AIFA ad AICE per attivare studio
per l’uso di midazolam/Ipnovel sulle persone
con epilessia che abbiano solo in età adulta
crisi convulsive acute e prolungate, chiediamo la possibilità di attivare presso AIFA
registro sui casi d’uso del farmaco in oggetto da parte di adulti già in terapia in età
evolutiva o a cui sia stato prescritto off label, sì da acquisire dati per meglio valutare
la richiesta AICE di estensione dell’indicazione del farmaco in oggetto per detti casi.
Anche per ciò riteniamo utile e richiediamo
nuovo confronto con il CTS AIFA.
PARERE DOTTORESSA
CLEMENTINA BONIVER
Con questa nota desidero sottolineare che l’uso del Midazolam oro-mucoso nelle crisi febbrili prolungate nei bambini di età compresa
fra i 6 mesi e i 3 anni di età rientra nelle attuali
indicazioni AIFA in quanto le crisi convulsive
febbrili prolungate, la cui corretta diagnosi è
possibile fin dall’esordio, indipendentemente
dalla fascia di età, possono in un successivo
inquadramento sindromico rientrare in una
diagnosi di Sindrome di Dravet o di epilessia
focale sintomatica/idiopatica in cui l’utilizzo
del MDZ oro-mucoso è autorizzato. Inoltre le
indicazioni EMA riguardando “il trattamento
delle crisi convulsive acute prolungate” comprendono ovviamente anche le crisi convulsive prolungate febbrili. A sostegno dell’utilizzo del MDZ oro-mucoso nei pazienti di età
compresa fra i 6 mesi e i 3 anni va poi sottolineato che: 1) le difficoltà d’uso e i motivi di
sicurezza (vedi parere esperti AIFA) non sono
sostenibili in quanto la prescrizione medica
comporta in ogni fascia d’età l’opportuna formazione dei caregivers; 2) la somministrazione attraverso la mucosa orale di formulazioni pronte all’uso, tenendo anche conto del
numero sempre più elevato di bambini < 3
anni che vivono in comunità, è più semplice,
rapida e socialmente accettabile rispetto alla
via rettale (Ashrafi MR 2010, Nakken KO
2011, Scott LJ 2012); 3) la somministrazione
di MDZ attraverso la mucosa orale garantisce
un profilo di assorbimento più prevedibile e
una risposta più rapida rispetto alla somministrazione rettale di DZP (Ashrafi MR 2010).
La breve emivita costituisce in molti contesti
un ulteriore vantaggio.
Responsabile Neurofisiologia ClinicaCentro LICE per la diagnosi e la cura dell’Epilessia infantile Clinica Pediatrica Università di Padova
INDICAZIONI MIDAZOLAM
TRANSMUCOSO
Dall’aprile 2013, in successive tappe, l’AIFA ha
autorizzato l’utilizzo del MDZ transmucoso:
- in alcune sindromi particolari (Dravet, Panayotopoulus) con alto rischio di ricorrenza di
crisi prolungate o di stato di male (3 mesi-18
anni) (GU 9 aprile 2013);
- in epilessie idiopatiche/sintomatiche dopo un
precedente episodio di crisi prolungata o di stato di male (3 mesi-18 anni) (GU 9 aprile 2013);
- nel trattamento di crisi convulsive acute prolungate in soggetti di età >/= 18 anni, già sottoposti a terapia in età pediatrica (GU 18 giugno 2014);
- nelle crisi convulsive febbrili prolungate > 3
anni (GU 7.11.14). L’utilizzo nella fascia di età
3-6 mesi è consentito solo in ambiente ospedaliero.
Grati per aver inoltrato la richiesta di audizione riportato alla Segreteria Organismi Collegiali, si auspica riprenda confronto anche
sull’indicazione della parimenti stimata Presidente CTS professoressa Antonietta Martelli
d’indirizzarci, relativamente a farmaco per
interrompere le CCAP in persone con epilessia adulte, su midazolam/Hypnovel che, risultata impraticabile, ha determinato proposta
AICE di attivare presso AIFA registro relativo
alle somministrazione del midazolam/Buccolam a “divenuti adulti” o off label ad adulti
sì da poter acquisire documentazione scientifica in merito.
Il 14/02/2015 AICE chiede ad AIFA, disposta
a sostenere le eventuali spese derivanti:
1. copia della documentazione scientifica su
cui l’esperto, esclusivamente per le CCAP
di origine febbrile, sostiene: “Entro tale
fascia di età (primi tre anni di vita), la
somministrazione per via rettale costituisce
la modalità che gli stessi genitori di solito
preferiscono”;
2. copia della documentazione scientifica su cui
l’esperto, esclusivamente per le CCAP di origine febbrile e non per quelle epilettiche, sostiene: “Inoltre, nelle convulsioni febbrili,
sono soventi presenti cianosi e trisma e tali
sintomi preoccupano la persona che dovrebbe somministrare il farmaco per via oromucosale”.
Il 17/02/2015 AICE invia ad AIFA le tabelle
del rilevamento ISTA - MIUR sulla somministrazione dei farmaci in orario scolastico
ove emerge la rilevanza, tra le altre condizioni
patologiche, dell’epilessia e come l’onere,
nelle diverse comunità regionali sia “scaricato
o meno” sulle nostre famiglie.
NOTIZIARIO AICE /
9
Altri appunti
Sul sito AICE www.aice-epilessia.it sono state realizzate animazioni per informare correttamente cosa e come fare per la
somministrazione oromucosale del farmaco. Alla conferenza stampa di lancio in Italia del prodotto, tenuta dalla ViroPharma il
10/09/2013 a Milano, AICE evidenzia come le modalità di somministrazione, indicate nel materiale informativo, previste nel porsi
al retro della schiena della persona convulsivante, non siano allineate all’esperienza associativa. AICE evidenzia che, generalmente
se non vincolata a sedia a rotelle, la persona convulsivante è più facilmente rinvenibile a terra distesa e che sia molto improbabile
se non impossibile il potersi porre dietro la schiena della persona. AICE propone all’azienda, anche ad onere della stessa AICE, la
realizzazione di adeguato strumento formativo sulla gestione delle crisi, la somministrazione dei farmaci da parte di soggetti non
professionali e, possibilmente con le relative informazioni per altre patologie.
Inoltre, rispondendo a richiesta sugli effetti collaterali, esperto epilettologo cita lavoro impostato in modo rilevante su dati di crisi
febbrili… escluse poi dall’indicazione AIFA e da parere dell’esperto. Si ricorda anche madre che riporta l’avversione sua e delle
figlia alla somministrazione del farmaco per via rettale… preferenza attribuita dall’esperto per le famiglie di minori di 3 anni per
l’interruzione delle crisi convulsive acute e prolungate di origine febbrile.
MODALITÀ DI SOMMINISTRAZIONE
A seguito del primo incontro tra AICE e ViroPharma, l’associazione elaborò, nell’assicurazione, poi dimostratasi inconsistente, di
riconoscimento della proposta, un piano per coniugare l’uscita del farmaco con campagna per il consolidamento del risultato
conseguito da AICE per la somministrazione dei farmaci in orario scolastico. Tra l’altro, azione teatrale per l’avvio dell’anno scolastico
e partecipata dal Ministero competente, imperniata su azione comica dell’attore Vito. Colta l’iniziativa i produttori mutarono soggetto
sia dell’azione teatrale ove dal consolidamento della conquista inclusiva dell’AICE si passò a testo ove il problema non era l’epilessia
ma l’ansia dei genitori, sia d’interesse associativo. AICE si rifiutò di avvallare il derivante testo dell’azione teatrale ritenuto inadatto
ed incondiviso, le cui rappresentazioni fornirono sostegno ad altri e la relazione che non garantiva più pari dignità. A seguito del
rinnovarsi dei referenti aziendali AICE ha reimpostato in pari dignità i rapporti con l’azienda.
AZIONE TEATRALE
AICE, a fronte di casi di persone adulte con epilessia farmacoresistenti e con frequenti crisi convulsive acute e prolungate, riesce,
febbraio 2014, a far conseguire loro la prescrizione off-label.
PRESCRIZIONE OFF-LABEL
A seguito del ritiro del Buccolam, avvenuto il 15/04/2014 e decretato solo sino a livello delle farmacie, a dire che non fosse previsto
il ritiro delle confezioni già in possesso delle famiglie, AICE ebbe il riscontro di medici che, addirittura telefonavano a casa delle
famiglie invitandole a consegnare eventuali confezioni in possesso. A fronte di un ritiro del farmaco motivato da criticità produttive
che avrebbero potuto determinare contaminazione tra sostanze ed a fronte del continuo rimando del reingresso in commercio del
farmaco, prima ad aprile, poi a giugno, poi a dicembre e realizzatosi a gennaio 2015, AICE chiese ad IBE, l’internazionale delle associazioni laiche per l’epilessia… ora presieduta da medico… spiegazioni di tale ritardo e criticità. IBE rispose che la responsabilità
fosse dei farmacisti italiani che non avevano avanzato in tempo la richiesta delle forniture, fatto smentito ufficialmente dalla
FederFarma, e poi suggerendo il farmaco Epistatus… non in commercio in Italia.
RITIRO DEL BUCCOLAM
La prima disponibilità di farmaco a somministrazione oromucosale fu individuata nel midazolam/Epistatus. Dai referenti italiani di
tale farmaco, il 3/07/2013, giunge conferma che il farmaco, se sarà validato la registrazione comprenderà anche gli adulti.
EPISTAUS E ADULTI
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/ NOTIZIARIO AICE
EMA - European Medicines Agency - Riassunto destinato al pubblico
Buccolam - midazolam
Questo è il riassunto della relazione pubblica europea di valutazione (EPAR) per Buccolam. Illustra il modo in cui il comitato per
i medicinali per uso umano (CHMP) ha valutato il medicinale ed è giunto a formulare un parere favorevole al rilascio dell’autorizzazione all’immissione in commercio nonché le raccomandazioni sulle condizioni d’uso di Buccolam.
Buccolam è un medicinale che contiene il principio attivo midazolam. È disponibile come “soluzione per mucosa orale” (una
soluzione somministrata in un lato della bocca, nello spazio fra
la gengiva e la guancia) in siringhe preriempite. Ogni siringa
contiene 2, 5 mg, 5 mg, 7, 5 mg o 10 mg di midazolam.
Che cos’è Buccolam?
Buccolam viene usato per arrestare crisi convulsive prolungate,
acute (improvvise) in bambini e adolescenti (da 3 mesi a meno
di 18 anni di età). Il medicinale può essere ottenuto soltanto con
prescrizione medica.
Per che cosa si usa Buccolam?
Buccolam viene somministrato in un lato della bocca del bambino. La dose raccomandata varia da 2, 5 mg a 10 mg, in funzione dell’età del bambino. L’intero contenuto della siringa preriempita deve essere somministrato lentamente nello spazio fra
la gengiva e la guancia. Se necessario, è possibile suddividere la
dose fra i due lati della bocca. Buccolam deve essere somministrato dai genitori o da persone che prestano assistenza solo a
pazienti che abbiano ricevuto una diagnosi di epilessia. Chi
presta assistenza al paziente deve somministrare solo una singola
dose. Se la crisi non cessa entro 10 minuti dalla somministrazione
di Buccolam, deve essere richiesta assistenza medica immediata.
In ragione di un aumentato rischio di depressione respiratoria
(inibizione della respirazione), per i bambini di età compresa
fra 3 e 6 mesi Buccolam può essere somministrato solo in ospedale, ove siano disponibili presidi di rianimazione.
Come si usa Buccolam?
Il principio attivo di Buccolam è midazolam, una benzodiazepina
che agisce da anticonvulsivo. Le convulsioni sono provocate da
un eccesso di attività elettrica cerebrale. Buccolam si lega ai recettori del neurotrasmettitore GABA nel cervello, attivandoli. I
neurotrasmettitori come il GABA sono sostanze chimiche che consentono alle cellule nervose di comunicare tra di loro. Nel cervello,
il GABA riduce l’attività elettrica. Attivandone i recettori, Buccolam
potenzia gli effetti del GABA, arrestando la crisi convulsiva.
Come agisce Buccolam?
La società farmaceutica ha presentato i risultati di cinque studi
chiave tratti dalla letteratura pubblicata. Gli studi hanno esaminato bambini colpiti da crisi convulsive acute confrontando gli
effetti di midazolam per mucosa orale con quelli di diazepam
(un’altra benzodiazepina) somministrata per via endovenosa (in
una vena) o rettale (nel retto). Quattro di questi studi hanno confrontato midazolam per mucosa orale con diazepam per uso rettale. La misura di efficacia è stata la capacità del trattamento di
arrestare la crisi convulsiva entro 10 minuti. Il quinto studio ha
confrontato midazolam per mucosa orale con diazepam per uso
endovenoso. La misura di efficacia è stata la capacità del trattamento di arrestare la crisi convulsiva entro 5 minuti.
Quali studi sono stati effettuati su Buccolam?
Quali benefici ha mostrato Buccolam nel corso degli
studi?
Le relazioni sulla letteratura pubblicata hanno confermato che
midazolam per mucosa orale è efficace nell’arrestare le crisi
convulsive nei bambini. Nei quattro studi, midazolam per mucosa
orale si è rivelato efficace nell’arrestare una crisi convulsiva
entro 10 minuti nel 65-78% dei bambini, rispetto al 41-85% dei
bambini che avevano ricevuto diazepam per via rettale. Il confronto fra midazolam per mucosa orale e diazepam per uso endovenoso ha dato risultati molto simili.
Gli effetti indesiderati più comuni di Buccolam (osservati in più
di 1 paziente su 10) sono sedazione, sonnolenza, depressione
del livello di coscienza, depressione respiratoria, nausea e vomito. Per l’elenco completo degli effetti indesiderati rilevati con
Buccolam, vedere il foglio illustrativo. Buccolam non deve
essere somministrato a soggetti che potrebbero essere ipersensibili (allergici) a midazolam o a uno qualsiasi degli altri ingredienti. Non deve essere somministrato a pazienti con miastenia
grave (una malattia che provoca debolezza muscolare), grave
insufficienza respiratoria (condizione dei polmoni che causa
difficoltà a respirare), sindrome delle apnee notturne (frequenti
interruzioni della respirazione durante il sonno) o gravi malattie
del fegato.
Qual è il rischio associato a Buccolam?
In base ai risultati degli studi presentati, il CHMP ha concluso
che Buccolam è efficace almeno quanto i trattamenti esistenti per
arrestare le crisi convulsive prolungate, acute nei bambini. Sebbene
i farmaci per via endovenosa possano agire più rapidamente dal
momento dell’iniezione, l’accesso alle vene può richiedere tempo,
specie nei bambini. Buccolam presenta il vantaggio di poter essere
somministrato in modo più rapido e semplice rispetto a un medicinale per uso rettale o endovenoso. Per quanto concerne gli effetti indesiderati, il medicinale può causare depressione respiratoria,
come altri medicinali analoghi, ma in genere è ben tollerato. Il
comitato ha pertanto deciso che i benefici di Buccolam sono superiori ai suoi rischi e ha raccomandato il rilascio dell’autorizzazione all’immissione in commercio per il medicinale.
Perché è stato approvato Buccolam?
Il 5 settembre 2011 la Commissione europea ha rilasciato un’autorizzazione all’immissione in commercio per Buccolam, valida
in tutta l’Unione europea. Per la versione completa dell’EPAR
di Buccolam consultare il sito web dell’Agenzia: ema. europa.
eu/Find medicine/Human medicines/European Public Assessment Reports. Per maggiori informazioni sulla terapia con Buccolam, leggere il foglio illustrativo (accluso all’EPAR) oppure
consultare il medico o il farmacista.
Altre informazioni su Buccolam
NOTIZIARIO AICE /
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comma 20/C, Legge 662/96 - Filiale di Roma
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