SOCIETA’
DI SCIENZE
FARMACOLOGICHE
APPLICATE
SSFAoggi
SOCIETY FOR APPLIED
PHARMACOLOGICAL
SCIENCES
Notiziario di Medicina Farmaceutica
Febbraio 2010
numero
Bimestrale della Società di Scienze Farmacologiche Applicate
Fondata nel 1964
17
Malattie rare e malattie dimenticate!
Sommario:
Quando eravamo alle elementari, la maestra ci diceva che all’inizio di un Nuovo Anno
Malattie rare e malattie
dimenticate
1 bisognava fare un buon proposito: e che durante tutto l’anno ci dovevamo impegnare per
Oggi parliamo di…..
2
XII Congresso Nazionale SSFA
3
NegriBergamo compie 25 anni
4
Il Consenso Informato
7
Fitofarmaci e salute
8
I Biosimilari
10
Nuovi Soci
12
Assemblea Annuale
12
Master Cattolica
13
Master Bicocca
14
Dal mondo della ricerca clinica 15
Corso Varenna
16
mantenerlo!
Ebbene, anche la redazione di SSFAoggi vuole prendersi un impegno, da portare avanti
almeno per tutto il 2010.
Vogliamo dare spazio alle malattie rare, ed anche alle malattie dimenticate.
A noi sembra che sia un impegno etico dare risalto a queste patologie, ed agli sforzi che
molti stanno compiendo per dare un sollievo, o anche solo la speranza di una terapia
efficace, ai pazienti che, doppiamente sfortunati, non solo hanno una patologia spesso
grave, ma che a causa della rarità della loro affezione, in pochi se ne stanno occupando.
Bisogna poi dire che così rare queste malattie non lo sono: per gli amanti dei numeri, una
malattia viene definita rara quando la sua prevalenza è inferiore a 1 caso su 10.000
persone: ebbene oltre 6000 malattie corrispondono a questa caratteristica, e solo in
Europa colpiscono oltre 30 milioni di pazienti.
Fedeli al proposito che abbiamo fatto, ecco che in questo numero pubblichiamo
un’intervista con il prof. Giuseppe Remuzzi che, con il suo staff del Negri Bergamo, da 25
anni si occupa anche di malattie rare.
Nei prossimi numeri vi offriremo altri esempi di questa particolare area della medicina
farmaceutica, che certamente merita tutta la nostra attenzione e la nostra solidarietà.
E vi parleremo anche delle malattie dimenticate.
Sono, come potete facilmente immaginare, malattie molto diffuse in alcune aree
geografiche povere del nostro pianeta, e che suscitano poco interesse dal punto di vista
commerciale.
Negli ultimi anni sono nate associazioni ed enti governativi che finalmente si occupano
anche di malaria, di malattia del sonno, di leishmaniosi viscerale, e di tante altre malattie
tropicali.
Sempre per gli amanti dei numeri, dei 1556 nuovi farmaci approvati dal 1975 al 2004,
solamente 21 sono per le malattie tropicali e per la tubercolosi: ma queste malattie
rappresentano l’11,4% della morbilità globale.
Ed un recente studio ha messo in luce che meno del 5%
delle spese di ricerca per le malattie dimenticate è stato
indirizzato a tre malattie quali la malattia del sonno, la
leishmaniosi viscerale e la malattia di Chagas, anche se
oltre 500 milioni di persone sono a rischio solo per queste
tre malattie parassitarie.
Ecco, ci sembra di aver illustrato i motivi del nostro
proposito: e ci auguriamo che tutti i nostri lettori ci seguano
in questo impegno di sensibilizzazione e di divulgazione.
dal sito www.dndi.org
Seminario BIAS
PK IN DRUG
DEVELOPMENT
Milano, 9 febbraio
Seminario Medicina
Farmaceutica
CONSENSO
INFORMATO
Milano, 22 febbraio
La redazione
XII CORSO DI BASE
PER ASSISTENTI
ALLA RICERCA
CLINICA
Varenna, 22/26 marzo
“Poste Italiane S.p.A.—Spedizione in abbonamento postale—D.L. 353/2003 (Conv. In L. 27/02/2004 n. 46)
SECONDO
CONGRESSO
BIAS
Roma, 27/28 maggio
art. 1 ,comma 2 e 3, CB PRATO”
Anno IV numero 17
OGGI PARLIAMO DI……..
Alcuni farmaci ed agenti chimici interagiscono con il DNA, inducendo alterazioni
più o meno gravi nel patrimonio genetico, che possono portare alla sospensione del corrispondente prodotto genico,
alla diminuzione o all’aumento della sua
attività, alla perdita delle sue capacità
funzionali, oppure non avere alcuna conseguenza. E’ ormai riconosciuto che tali
alterazioni siano alla base di patologie
cronico-degenerative, tra cui la cancerogenesi. Inoltre, è ormai accettato che
composti in grado di indurre modificazioni ereditarie nell’uomo possano causare
sviluppo di patologie nella progenie. Tra
i fattori che influenzano l’induzione del
danno genetico in un organismo esposto
ad un agente ci sono la sua concentrazione nell’ambiente, il suo ingresso e la
sua distribuzione nell’organismo, la
capacità metabolizzante dei tessuti nei
quali il composto è distribuito, la reattività del composto chimico e dei suoi metaboliti con i bersagli cellulari (soprattutto
il DNA), la capacità delle cellule di riparare o amplificare il danno, l’opportunità
di espressione del danno genetico, l’abilità del tessuto bersaglio di riconoscere e
sopprimere la moltiplicazione di cellule
con proprietà aberranti. Il principale
obiettivo della Tossicologia Genetica è
l’identificazione di quegli agenti che
sono altamente specifici per l’interazione
con gli acidi nucleici ed in grado di indurre mutazioni. Tale informazione è di
fondamentale importanza per limitare od
eliminare l’esposizione a composti mutageni e, nel caso di farmaci, per procedere lungo la complessa strada dello
sviluppo, una volta accertato che i benefici derivanti dall’impiego della molecola
sono nettamente superiori ai rischi.
Composti mutageni non identificati, se
ampiamente utilizzati, potrebbero avere
un profondo impatto sull’incidenza di
cancro e di patologie ereditarie nell’uomo. Negli ultimi decenni, i test di mutagenesi hanno trovato largo impiego
come screening rapido per la valutazione
del
potenziale
mutageno/
cancerogeno di una sostanza chimica.
Per i farmaci, è stato introdotto un
approccio armonizzato (ICH) accettato
dalle Autorità Regolatorie di Europa,
Pagina 2
GENOTOSSICITA’ (mutagenesi)
Giappone ed USA e dalle rispettive
associazioni delle aziende farmaceutiche. Anche l’OECD ha aggiornato molte
sue linee guida. Oggi non è possibile
procedere alla registrazione di un nuovo
farmaco, di un additivo alimentare, o
commercializzare un nuovo composto
chimico industriale nell’ambito delle
maggiori aree industrializzate, senza
fornire informazioni sul suo potenziale
genotossico. Tuttavia, le informazioni
derivanti dagli studi di cancerogenesi e
da quelli di mutagenesi hanno chiaramente dimostrato che non tutti i composti cancerogeni nel roditore sono mutageni e viceversa, contrariamente a
quanto si ipotizzava negli anni ’70.
I composti che agiscono inducendo
mutazioni possono essere studiati, per
predirne la mutagenicità intrinseca, in
qualsiasi specie (batteri, insetti, cellule di
mammifero), data l’unicità del bersaglio:
il DNA. La selezione del test più appropriato per la valutazione del potenziale
mutageno di una sostanza è legata a
numerose variabili, che includono il tipo
di evento mutazionale, la capacità metabolica dell’organismo in relazione della
struttura del composto in esame, l’uso
proposto, l’esposizione e la distribuzione, il valore predittivo del test in termini
di mutagenicità e cancerogenicità, oltre
che le richieste delle Autorità Regolatorie. Dagli anni ’70 sono stati sviluppati
numerosi test di genotossicità a breve
termine, la cui complessità si estende
dai microrganismi ai mammiferi in toto.
Alcuni danno una risposta in pochi giorni
e sono poco costosi; altri, quali quelli su
cellule germinali di mammifero, sono
assai più complessi. Ci sono batterie di
test a breve termine che possono essere
condotti in vitro o in vivo: i primi analizzano il potenziale genotossico di uno
xenobiotico in sistemi cellulari in coltura;
i secondi valutano detto potenziale direttamente nell’animale (topo, ratto, criceto). I sistemi in vitro, semplici, rapidi e
poco costosi, presentano ovviamente
alcune limitazioni, tra le quali la più marcata è senz’altro rappresentata dall’aspetto metabolico. Anche se alcuni
sistemi cellulari possiedono una certa
capacità metabolica, in generale, per
simulare la complessità degli eventi metabolici dell’animale integro, è necessario aggiungere alle colture microsomi
epatici. I test di mutagenesi a breve termine sono classificati in funzione del tipo
di evento genetico rilevato. Si distinguono pertanto test per l’analisi delle mutazioni geniche (test di Ames su Salmonella typhimurium, test di mutazione locus
specifici su cellule di mammifero in coltura), test per l’analisi delle aberrazioni
cromosomiche strutturali (test di citogenetica in vitro ed in vivo, test del micronucleo in vitro ed in vivo), e, più recenti,
test per l’analisi di anomalie del numero
dei cromosomi (test del micronucleo in
vitro ed in vivo) associati a tecniche di
ibridazione in situ in fluorescenza
(FISH). I test sopra elencati possono
essere eseguiti secondo una varietà di
schemi applicativi che sono classificabili
in due distinte tipologie: uno fasico (o a
stadi) e l’altro a batteria predeterminata.
Il primo approccio segue una logica di
tipo sequenziale, per cui si inizia eseguendo due o tre saggi in vitro e, in base
ai risultati ottenuti, si decide con quali
test in vitro e in vivo continuare. Il secondo schema suggerisce l’esecuzione di
una batteria di 2-5 test in vitro ed in vivo,
su organismi procarioti ed eucarioti, condotti in parallelo, i cui risultati sono confrontati e valutati come unico disegno
sperimentale. Se i test condotti in vitro
ed in vivo non forniscono risultati inequivocabili, tali differenze dovrebbero essere chiarite alla luce di ulteriori ricerche,
riguardanti la farmacocinetica ed il metabolismo, informazioni su composti appartenenti alla stessa classe chimica, al
fine di arrivare ad una corretta definizione del profilo genotossicologico di una
determinato farmaco e ad un’accurata
stima del rischio genotossico per l’uomo.
Domenico Barone
Anno IV numero 17
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XII CONGRESSO NAZIONALE SSFA 2011 : PREPARIAMOCI!
Cara SSFA,
siamo vicini al nostro prossimo congresso che si terrà nella primavera del 2011 a Milano.
Stiamo vivendo tutti momenti molto sfidanti: nell’industria c’è certamente una riduzione del numero complessivo dei posti di
lavoro, sia nella ricerca che nelle direzioni mediche; c’è un nuovo revival del fenomeno dei merger, delle acquisizioni, che
certamente ha portato vari disagi a molti di noi. Si investe di più in alcuni Paesi come Messico, Brasile, India, Turchia, Russia e la
solita Cina. E, in percentuale, meno negli Stati Uniti e in Europa Occidentale. Sembra stia tramontando l’era dei blockbuster, e si
cercano nuove strategie per lo sviluppo delle biotecnologie. Ma non è mia intenzione fare un’analisi approfondita dei complessi
cambiamenti che stanno avvenendo sotto i nostri occhi. Volevo solo sottolineare come si perdono posti nell’industria farmaceutica, e se ne guadagnano altri nel campo complesso dei servizi. Si assiste ad uno sviluppo delle CRO molto veloce, ed interessante per chi cerca nuovi sbocchi professionali.
Sembrano lontanissimi i tempi in cui si nasceva e si moriva professionalmente in un’azienda. Ma proprio in questo mondo con
così nuove problematiche ed opportunità, credo ci sia bisogno come non mai di professionalità, di idee, e di amici.
Per professionalità intendo non solo conoscenza di nozioni scientifiche e manageriali, ma anche capacità di rispettare gli impegni,
gli orari, le regole degli ambienti in cui ci si muove. Rigore, serietà, rispetto: queste non sono parole dell’ottocento, ma sempre
verdi regole cui attenersi.
Per idee, si intende quella magica capacità di guardare fuori dalla scatola, vedere oltre, pre-vedere. Quindi capacità di adattarsi
con flessibilità agli ambienti circostanti, alle nuove sfide, e poi percorrere anche sentieri nuovi, alternativi, con coraggio, ma anche
con una certa capacità di calcolo.
Estrosi, ma calcolatori; coraggiosi,
non scriteriati.
Infine gli amici.
Mai come quest’anno, ho sentito
vicino a me la rete invisibile, ma
fortissima, di amici, di persone
che mi hanno sorretto ed incoraggiato nei vari momenti di dubbio,
di incertezza, che inevitabilmente
anche la mia storia personale ha
percorso con l’acquisizione di
Wyeth da parte di Pfizer.
Questi amici mi hanno fatto sentire in maniera concreta la possibilità di avere alternative solide a
quelle solite di sopravvivere o
“perire” in questo tipo di fusione.
Ai giovani amici di SSFA mi sento
di consigliare con il cuore di coltivare attivamente i rapporti con i
colleghi, con i compagni di strada
che quotidianamente incontriamo nel nostro lavoro. Nel rispetto degli impegni che abbiamo con le nostre aziende, dobbiamo
essere in grado di trovare i tempi ed i modi di mantenere forte e viva la nostra rete di amicizie, rete che potrà essere il nostro
salvagente nei momenti di burrasca, che arrivano improvvisi.
E’ anche in quest’ottica che dobbiamo preparare, e bene, il nostro congresso.
Dobbiamo essere tanti, interessati a confrontarci, scambiarci opinioni e, perchè
no?, numeri di telefono. Dobbiamo trovare pertanto insieme gli argomenti
principali di cui discutere: il congresso non deve essere solo un gravoso impegno da fare ogni tre anni, ma l’opportunità gioiosa ed importante per incontri
interessanti nella piazza dove possiamo discutere del nostro lavoro.
Per questo già ci vediamo a marzo, con la nostra assemblea: perchè il
congresso di Milano del 2011 sia ricco di frutti.
E da cosa nasce cosa.
Gianni De Crescenzo
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NEGRIBERGAMO:
25 ANNI DI SCIENZA A BERGAMO
La sede di Bergamo dell’Istituto Mario
Negri ha compiuto 25 anni: per
celebrare questo importante traguardo,
SSFAoggi ha incontrato il suo Direttore,
il prof. Giuseppe Remuzzi.
SSFAoggi : NegriBergamo si è sempre
dedicato allo studio delle malattie renali:
come mai questa scelta?
GR
:
Molte
malattie
renali
“progrediscono” col tempo verso l’insufficienza renale, e si rende necessaria la
dialisi. Da sempre la nostra ricerca ha
come obiettivo principale capire perché
questo avviene e soprattutto come
impedirlo. Il lavoro di anni di ingegneri,
fisici, medici e biologi, ha portato a
scoperte in laboratorio che hanno aperto
la strada a studi sull’uomo.
SSFAoggi : Come si può evitare la
dialisi?
GR : Il nostro lavoro – condotto in collaborazione con molti centri di nefrologia
italiani – ha dimostrato che si può rallentare la progressione delle malattie renali
con un farmaco che abbassa la pressione, studio che poi ha portato a idearne
altri. Con queste ricerche abbiamo
messo a punto una terapia che è in
grado di rallentare e talvolta addirittura
arrestare la progressione delle malattie
renali.
SSFAoggi : Esiste la possibilità terapeu-
tica di una regressione delle malattie
renali croniche?
GR : Sì. Cardine di questa terapia sono
farmaci che contrastano l’effetto di un
ormone, l’angiotensina. Abbiamo voluto
capire meglio come
agiscono sul rene.
In animali affetti da
una malattia renale
abbiamo dimostrato
che questi farmaci
aiutano a mantenere integro o a ripristinare il filtro renale. Fino a poco
tempo fa si riteneva
che le cellule del
rene che formano
questo filtro avessero scarse capacità
di riprodursi e, una
volta danneggiate,
non si potessero rigenerare. Da qui la
perdita della funzione renale. I risultati
dei nostri studi dimostrano che alcuni
farmaci aiutano il rene a ripararsi da
solo. Succede perché le cellule staminali
si mobilizzano per effetto di questi
farmaci e riparano alcuni danni.
SSFAoggi : Quando si parla di malattie
renali, si pensa sempre al trapianto: ci
sono novità?
GR : In tutto il mondo la carenza di
donatori rappresenta il limite principale
all’attività di trapianto. La maggior parte
dei possibili donatori poi sono anziani, o
hanno il diabete, o l’ipertensione, per cui
i loro reni vengono scartati perché da
soli non sono considerati adeguati alle
esigenze del ricevente. Se al microscopio questi reni non apparissero troppo
danneggiati, se ne potrebbero però
trapiantare due (anziché uno come si é
sempre fatto) nello stesso ricevente.
Abbiamo visto che se si selezionano in
questo modo i reni da trapiantare, il 90%
degli organi ottenuti dai donatori anziani
è ancora funzionante a due anni dal
trapianto. Questi risultati sono simili a
quelli che si possono ottenere utilizzando reni da donatori più giovani.
Esaminare al microscopio un frammento
di rene prima di trapiantarlo è una prassi
entrata nella pratica clinica ed è servita
ad aumentare il numero di organi disponibili e le possibilità di trapianto per
molte migliaia di pazienti la cui sopravvivenza è legata oggi solo alla dialisi.
SSFAoggi : Ci vuole raccontare qualche
altro successo?
GR : Con piacere: parliamo della nefropatia membranosa. Si tratta di una
malattia renale con proteinuria ingravescente, che porta spesso alla dialisi.
Fino ad oggi cortisone e altri farmaci che
bloccano il sistema immunitario sono
stati i farmaci più usati, ma i risultati di
queste cure sono spesso insoddisfacenti
e gli effetti collaterali gravi. Noi abbiamo
messo a punto una nuova terapia con
un farmaco, il rituximab, che agisce in
modo più selettivo. Abbiamo curato così
quasi 100 pazienti: abbiamo visto che il
rituximab riduce la proteinuria, la elimina
completamente in un caso su tre e fa
sparire le alterazioni renali che si
vedono al microscopio. Guariscono
anche i pazienti già curati senza
successo in altro modo.
SSFAoggi: NegriBergamo si è anche
molto occupato di malattie rare: ci può
fare un esempio?
GR : Una malattia rara di cui ci siamo
molto occupati è la sindrome emolitico
uremica. Questa malattia, che colpisce
soprattutto i bambini, è per lo più dovuta
a una infezione, ma talvolta la causa è
un difetto genetico. Negli ultimi anni,
abbiamo studiato più di 200 bambini e in
molti abbiamo individuato il difetto
genetico. Questo difetto (diverso da
paziente a paziente) altera la funzione di
diverse proteine, che regolano il modo
con cui ci difendiamo dalle infezioni. I
bambini che hanno questi difetti sviluppano una forma molto severa della
malattia che porta a morte o dialisi nella
metà dei casi. Conoscere la specifica
alterazione genetica aiuta a scegliere la
(Continua a pagina 5)
Anno IV numero 17
(Continua da pagina 4)
terapia più adatta: per esempio nei
malati con certe modificazioni di una di
queste proteine, che viene prodotta dal
fegato, è necessario fare trasfusioni di
plasma per fornire il fattore mancante,
mentre nei malati con altre modificazioni genetiche, questa cura con il plasma
è poco efficace. Questi pazienti possono essere trapiantati quando perdono la
funzione del rene, mentre nei malati con
alterazioni nelle proteine prodotte dal
fegato, una soluzione potrebbe essere
trapiantare nel ricevente oltre al rene
anche il fegato. Il nostro lavoro ha
aperto la strada a una cura specifica
per questa malattia. Infatti, è ora disponibile un farmaco specifico per alcune
forme di sindrome emolitico uremica.
Alcuni bambini sono già stati curati con
successo e ci aspettiamo di confermare
i risultati positivi nei prossimi anni.
SSFAoggi : Il vostro impegno sulle
malattie rare parte da lontano, vero?
GR : Quando quasi venti anni fa abbiamo cominciato a occuparci di malattie
rare, di questo problema pochissimi
sapevano e le autorità sanitarie lo
ignoravano. La nostra intuizione fu che
occuparsi di malattie rare voleva dire
rispondere a un bisogno negletto ma
presente e vivo nella società. Voleva
anche dire studiare le malattie di pochi
anche per capire meglio quelle di molti.
A distanza di anni il numero di iniziative
a ogni livello a favore dei pazienti con
malattie rare dimostra che si trattò di
una felice intuizione.
In questi anni abbiamo risposto a
migliaia di quesiti di pazienti, familiari,
medici.
Abbiamo collaborato con ricercatori di
diverse discipline, abbiamo lavorato con
le associazioni dei pazienti, che in
alcuni casi abbiamo aiutato a nascere.
Collaboriamo con istituzioni italiane ed
europee, e stiamo lavorando insieme a
loro a un modello di assistenza ai
pazienti con malattie rare comune a tutti
i Paesi dell’Unione Europea.
Il nostro Centro per le malattie rare è
stato scelto dalla Regione Lombardia
per coordinare le attività a favore dei
pazienti affetti da malattie rare nei 31
ospedali della rete regionale.
Infine, insieme agli altri ricercatori
dell’Istituto, studiamo le basi molecolari
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delle malattie rare del rene.
SSFAoggi : Avete lavorato anche in
terapia intensiva?
GR : Un campo in cui siamo molto attivi
è la terapia intensiva dove coordiniamo
uno dei primi e più grandi network di
ricerca operanti al mondo. Fulcro di
questa attività è il progetto Margherita,
un progetto per la valutazione continua
dell’assistenza
basato
su
un
programma informatico appositamente
sviluppato da noi.
Giunto al suo ottavo anno di attività il
progetto coinvolge 225 reparti di terapia
intensiva, dei circa 450 esistenti in
Italia. Sono stati curati più di 72.000
pazienti nel corso del 2008. Il progetto
Margherita consente anche di accorciare grandemente i tempi di realizzazione
di un progetto di ricerca, assicurandone
al contempo una larga partecipazione di
centri. Proprio su questa base stiamo
conducendo la sperimentazione di un
nuovo trattamento per i pazienti con
gravi infezioni in terapia intensiva.
Partendo dal software Margherita
abbiamo poi sviluppato una vera e
propria cartella clinica elettronica per i
reparti di terapia Intensiva, che abbiamo
chiamato Margherita Tre. Si tratta di
una cartella clinica “intelligente”, che è
anche in grado di assistere il medico in
alcune decisioni e avvisarlo di possibili
errori o situazioni problematiche o
pericolose. L’obiettivo è di avere uno
strumento utile sia alla pratica clinica
medica e infermieristica, sia alle esigenze della ricerca scientifica, per migliorare la cura dei pazienti. Abbiamo anche
avviato il progetto PRO SAFE per
diffondere Margherita in Brasile, Cipro,
Germania, Gran Bretagna, Polonia,
Slovenia e Ungheria.
SSFAoggi : Ci vuole illustrare un’altra
recente iniziativa?
GR : Sono molto orgoglioso del
programma COMGAN. Oggi ci sono nel
mondo circa 2 milioni di persone che,
avendo avuto una malattia renale che
ha distrutto i loro reni, continuano a
vivere grazie alla dialisi o al trapianto.
Più dell’80% di queste persone vive in
Europa, America del Nord, Australia e
Giappone, cioè nei paesi ricchi. Nei
paesi emergenti ci sono meno risorse
disponibili per la sanità: in questi paesi
non tutti quelli che hanno bisogno di
dialisi possono averla.
Nei paesi veramente poveri, questa
possibilità è del tutto inesistente.
Dunque, chi ha una malattia renale non
ha speranze. Occorre fare uno sforzo
internazionale per ridurre questo divario
drammatico tra paesi poveri e paesi
ricchi. La Società Internazionale di
Nefrologia ha istituto una commissione,
chiamata COMGAN, che ha l’obiettivo
di favorire la prevenzione e la cura
precoce delle malattie renali nei paesi
emergenti o poveri, con mezzi relativamente semplici ed economici.
Anche noi stiamo contribuendo a
questo sforzo in vari modi: prepariamo
persone – medici e infermieri – di quei
paesi ad affrontare tutti i problemi della
prevenzione e cura delle malattie renali;
li assistiamo con un continuo supporto,
sia culturale che materiale, quando
tornano nel loro paese; organizziamo
registri per raccogliere informazioni sui
principali fattori di rischio delle malattie
renali perché i Ministeri della Salute di
questi paesi possano pianificare
interventi mirati ed efficaci; promuoviamo e coordiniamo programmi di prevenzione e remissione delle malattie renali
nei paesi più poveri con metodi poco
costosi; lavoriamo nelle istituzioni internazionali, come la Banca Mondiale e
l’Organizzazione Mondiale della Sanità,
perché riservino maggiore attenzione e
finanziamenti ai programmi di assistenza per le malattie renali nei paesi
poveri.
SSFAoggi : E per concludere, quali
sono i progetti per il futuro?
GR : Ciò che ho illustrato è quanto
abbiamo fatto in venticinque anni di
ricerche. Non sarebbe stato mai
possibile realizzare tutto ciò senza il
sostegno continuo e generoso di tanti,
tantissimi concittadini, di enti pubblici e
privati, associazioni e imprese a cui
abbiamo sentito il dovere di dare conto
di come abbiamo utilizzato le risorse
che ci hanno messo a disposizione.
A tutti va la nostra profonda gratitudine.
I progetti che abbiamo realizzato sono
anche i loro. Ma i ricercatori non si
accontentano mai e quanto hanno
realizzato è comunque sempre troppo
poco: le scoperte non sono mai definiti(Continua a pagina 6)
Anno IV numero 17
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ve, fanno sempre intravedere che c’è
dell’altro da scoprire.
Ecco quindi che nel futuro la nostra
ricerca ha questi obiettivi fondamentali:
– Evitare la dialisi per coloro che hanno
una malattia renale cronica. Abbiamo
iniziato con le malattie con proteinuria,
ma cominciamo ad avere dati interessanti anche nelle malattie genetiche,
come nel rene policistico, una malattia
ereditaria in cui si sviluppano col tempo
delle cisti che distruggono il rene.
Gli studi in corso ci fanno prevedere
che, anche per queste malattie, riuscire-
mo a rallentare e forse un giorno a
eliminare del tutto la dialisi.
– Riuscire a indurre tolleranza al trapianto, così da evitare il ricorso ai farmaci
antirigetto. Abbiamo risultati incoraggianti sulla capacità delle cellule
staminali di indurre la risposta immune e
prevenire il rigetto.
– Costruire organi in laboratorio e partiremo dal rene utilizzando cellule indotte
a essere pluripotenti così da evitare di
ricorrere agli embrioni.
– Arrivare presto a correggere i difetti
con studi di ingegneria genetica.
– Lavorare perché le tecnologie informa-
tiche più avanzate migliorino la nostra
capacità di condurre studi clinici raccogliendo tutte le informazioni che aiutino il
medico nella sua attività di tutti i giorni.
– Trovare soluzioni perchè dalle indagini
diagnostiche nell’animale e nell’uomo,
fatte con TAC e Risonanza Magnetica,
si possano ottenere tutte le informazioni
che oggi richiedono procedure invasive.
– Continuare le attività di ricerca sulle
malattie rare collaborando con istituzioni
pubbliche italiane e straniere e soprattutto associazioni di pazienti.
– Contribuire a migliorare l’assistenza
sanitaria nel nostro Paese, in particolare
nel campo della terapia intensiva,
aiutando gli operatori a usare al meglio
le risorse disponibili e collaborando a
produrre nuove conoscenze per la
pratica clinica.
– Proseguire nello studio delle cause del
processo di diffusione delle metastasi
dei tumori e dei geni coinvolti nella
crescita del tumore, per poter scoprire
nuovi farmaci più selettivi.
SSFAoggi : Molte grazie prof Remuzzi:
ed auguri di ogni successo a lei ed a tutti
i suoi collaboratori!
A cura di Domenico Criscuolo
I NUMERI DI NEGRIBERGAMO : IN 25 ANNI DI ATTIVITÀ…
1250 pubblicazioni internazionali
30.813 citazioni bibliografiche
970 congressi, corsi e seminari
1680 relazioni a congressi
1000 ricercatori coinvolti nei nostri progetti
232 “visiting professors”
250 studi clinici
120 farmaci studiati
160 collaborazioni con altri istituti
200 laboratori usano i nostri modelli animali
400 trapianti di cuore nei topi
230 trapianti di rene nei topi
11.067 pazienti con malattie rare
887 diverse malattie rare
1997: primo trapianto di doppio rene in Italia
872 trapianti di doppio rene in Italia ad oggi
240 borse di studio di ricerca
258 tesi di ricerca sperimentale
Si ringrazia la dr.ssa Ariela Benigni
Anno IV numero 17
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I SEMINARI DI MEDICINA FARMACEUTICA
“Il Consenso Informato: Errori Più Frequenti e Consigli
Per la Corretta Preparazione dell’Informazione al Paziente”
E’ opinione largamente condivisa dagli
addetti ai lavori che uno dei compiti più
difficili nell’allestimento del dossier da
presentare ai Comitati Etici per la richiesta di autorizzazione alla sperimentazione clinica sia rappresentato dalla preparazione di una corretta ed esauriente
informazione da sottoporre ai pazienti.
E’ esperienza dei membri dei Comitati
Etici che è proprio il documento di informazione da illustrare e consegnare al
paziente a sollevare più frequentemente
obiezioni e richieste di modifiche, con
conseguente allungamento dei tempi
necessari per ottenere il parere del
Comitato di Etica. Si tratta qui di contemperare la necessità di fornire una informazione che sia esauriente e comprensibile sotto il profilo medico-scientifico
con quella di descrivere appropriatamente i diritti del paziente sotto il profilo
legale ed assicurativo. La cosa è
ulteriormente complicata dal fatto che
nella maggioranza dei casi, essendo il
presentatore della richiesta di sperimentazione la filiale italiana di una multinazionale straniera, il documento di informazione viene preparato in altri paesi e
riflette tradizioni, procedure e norme di
questi che non è sempre facile trasferire
nella nostra cultura. Se il testo dell’informazione viene quindi modificato per
meglio adattarlo alle esigenze presenti
nel nostro paese, occorre poi che le
modifiche siano tradotte in inglese ed
inviate alla casa madre spiegando i
motivi dei cambiamenti e richiedendo
l’approvazione delle funzioni centrali
preposte.
La situazione si è ulteriormente complicata con l’avvento delle Linee Guida
sulla Privacy che hanno imposto norme
più stringenti e dettagliate sulla informazione relativa al trattamento ed alla
conservazione dei dati personali e con la
pubblicazione del decreto sui Requisiti
Minimi delle Polizze Assicurative per gli
Studi Clinici il quale richiede una più
dettagliata informazione su tutti gli
aspetti della copertura assicurativa.
Quest’ultimo argomento è stato
esaurientemente sviluppato nei seminari
SSFA tenutisi nel mese di Novembre
2009 a Milano ed a Roma.
La SSFA ha ritenuto quindi opportuno
organizzare un seminario sulla materia
dell’informazione per il consenso affidando ad esperti la trattazione dei diversi
aspetti. Elisabetta Riva ed Elisabetta
Zanardelli porteranno l’esperienza
dell’Ufficio Ricerche Cliniche del San
Raffaele in merito alle principali carenze
dei documenti di informazione per il
consenso. Va ricordato che il San
Raffaele è al primo posto in Italia per
numero di sperimentazioni cliniche sia
Auditorium BAYER
-
sponsorizzate da aziende farmaceutiche
sia “ No Profit “ ed il suo Comitato di
Etica possiede quindi una vastissima
esperienza in merito ai problemi incontrati nell’esame dei moduli per il consenso. Roberto Braguti, Coordinatore del
Gruppo di Lavoro Affari Legali della
SSFA, analizzerà quali siano i cambiamenti più rilevanti introdotti dai due
documenti sopra menzionati: linee guida
Privacy e decreto sulle Assicurazioni.
Barbara Grassi, di GlaxoSmithKline,
illustrerà i vincoli che alle modifiche
locali sono posti dalle procedure interne
delle multinazionali ed infine Massimo
D’Amato, di Rottapharm, esprimerà il
punto di vista del promotore aziendale
su come vada correttamente impostato il
documento di informazione per il
paziente.
Siamo sicuri che l’importanza dell’argomento stimolerà una nutrita partecipazione e la SSFA invita pertanto tutti gli interessati a prenotarsi tempestivamente
presso la segreteria onde evitare di non
poter partecipare per esaurimento della
capienza della sala o, come è appunto
accaduto nel caso del seminario sul
decreto assicurazioni, obbligando la
segreteria a reperire all’ultimo momento
una sede più capiente con conseguenti
complicazioni logistiche.
Luciano M. Fuccella
Milano, 22 Febbraio 2010
14.00 -14.10
Registrazione dei partecipanti
14.10 -14.15
Benvenuto e moderazione
14.15 -14,35
Il consenso: dalla normativa alla valutazione in CE
14,35 –15,00
Il consenso : analisi critica dal CE del HSR
15.00 –15.30
Caffè
15.30 –16.00
Privacy e Assicurazione: cosa cambia nell’informazione al paziente
16.00 - 16.30 Un promotore aziendale: i vincoli delle multinazionali
Luciano M. Fuccella
Elisabetta Riva
Elisabetta Zanardelli
Roberto Braguti
Barbara Grassi
16.30 – 17.00 Un promotore aziendale: come impostare correttamente l’informazione per il consenso
Massimo D’Amato
17.00 –17.30
Discussione
17.30 - 17.45
Riepilogo e conclusioni
Domenico Criscuolo
Anno IV numero 17
Pagina 8
Esiste un rapporto fra l’uso di fitofarmaci
e la nostra salute?
E’ comune osservazione che in questi
ultimi anni si è verificato su tutto il territorio nazionale un progressivo deterioramento dell’ambiente in cui viviamo.
Le varie indagini condotte su questo
problema hanno poi dimostrato che vi è
effettivamente un inquinamento dell’aria,
delle acque e del suolo dovuto a diverse
sostanze tossiche. Inoltre, per quanto
riguarda il suolo, questo fenomeno può
essere imputato anche all’uso intensivo in
agricoltura di antiparassitari, fitofarmaci
secondo la denominazione italiana,
indicati come pesticidi invece con termine
degli anglosassoni.
Sorge quindi la domanda di come e
perché si è arrivati a questo.
Nel 1939 il chimico svizzero Müller
sintetizzò un nuovo composto chimico, il
diclordifeniltricloroetano (il DDT) che
dimostrò una notevole efficacia come
antiparassitario quando venne usato per
combattere malaria ed il tifo petecchiale,
che colpivano le truppe americane
impegnate sul fronte del Pacifico nella
seconda guerra mondiale.
Questi risultati estremamente positivi
facilitarono la grande diffusione di questo
composto, definito poi “il meraviglioso
insetticida della 2° Guerra Mondiale”.
Infatti l’OMS ha calcolato che grazie alla
sua efficacia sono state salvate 25 milioni
di persone.
Per questa sua scoperta il dr. Müller
venne insignito del premio Nobel nel
1948. Sull’onda del successo del DDT le
grandi industrie chimiche hanno avviato
dagli anni ’50 del secolo scorso in poi la
sintesi di varie centinaia di composti
chimici ad attività antiparassitaria.
Era così iniziata una nuova era dell’agricoltura, paragonabile, per importanza e
risultati, a quella degli antibiotici.
In pratica, dal 1950 in poi, è stata sintetizzata una vasta gamma di composti da
applicare in agricoltura, alcuni dei quali,
per esempio, derivati da tossici di guerra
sia
tedeschi
che
anglosassoni
(organofosfati). Il Codex Alimentarius,
emanazione tecnica dell’OMS, ha catalogato complessivamente ben 218 composti ad azione antiparassitaria.
Essi hanno permesso sia un aumento
della produzione che della conservazione
dei prodotti agricoli. E, valutando l’effetto
positivo ormai insostituibile di queste
sostanze, la FAO fa notare che la loro
soppressione dalla pratica agricola
comporterebbe una diminuzione del 50%
della produttività, condizione ovviamente
non accettabile.
Tuttavia, a fronte dei notevoli risultati
ottenuti in agricoltura, è opportuno sottolineare che, essendo dovuta all’interferenza con meccanismi biologici, l’attività di
questi composti chimici non si limita a
colpire solo i vari parassiti, ma proprio per
le sue caratteristiche di azione, può risultare nociva per gli animali e l’uomo.
Questo è infatti il problema che progressivamente è emerso e diventato sempre
più importante. Dopo le prime segnalazioni di fenomeni tossici sui pesci e gli uccelli
dovuti a fitofarmaci (organoclorati, cioè
DDT e derivati) le ricerche si sono moltiplicate interessando tutta la gamma di
questi composti.
Esiste attualmente una vasta letteratura
scientifica internazionale, in progressiva
crescita ogni anno, che dimostra che si
possono manifestare fenomeni patologici
umani, anche gravi, a seguito dell’esposizione a queste sostanze.
Dagli anni ’60 in poi, con l’intento di capire se e quanto l’organismo umano fosse
entrato in contatto con i pesticidi, le
numerose ricerche condotte nei paesi
europei e negli USA e pubblicate sulle più
importanti riviste scientifiche (Nature,
JAMA, BMJ, Science) hanno dimostrato
che nei prodotti vegetali (frutta e verdure)
erano sistematicamente presenti uno o
più residui dei pesticidi usati, in concentrazioni più o meno importanti, anche
dopo trattamenti destinati ad eliminarli.
Queste osservazioni hanno avuto ulteriore conferma da rilievi ottenuti con
tecniche avanzate di analisi chimica.
Di particolare interesse è, in questo
senso, una ricerca dell’anno 2007 condotta in varie province italiane sui pasti
preparati per le mense aziendali da cui
emerge che dal 4 al 10% dei pasti esaminati contenevano uno o più residui di fitofarmaci (40 tipi esaminati): questa osservazione conferma quanto già rilevato in
Gran Bretagna negli anni ’60 a proposito
degli organoclorati. D’altra parte la Lega
Ambiente, avvalendosi di dati ufficiali, ha
fatto notare, con il titolo provocatorio
“Pesticidi nei nostri piatti”, come nel 2006
nel 4% delle verdure e nel 24% della
frutta siano stati trovati parecchi residui di
fitofarmaci, mentre nel 2007 si arriva ad
una presenza complessiva di uno o più
residui nel 28% dei campioni esaminati.
Questi dati richiamano il fatto che, come
indicato dall’ISTAT, nel 2006 sono state
vendute in Italia 149.000 tonnellate di
queste sostanze e nel 2007 si è arrivati a
153.000 tonnellate.
A fronte di tutti questi rilievi è lecito
chiedersi quali possono essere i danni
alla salute dell’uomo. Diversi studi epidemiologici internazionali, pubblicati in
questi ultimi anni, forniscono dati per
ipotizzare le conseguenze di una esposizione continua ed importante.
Da queste ricerche, per citare solo le più
significative, è emersa una possibile
relazione con una diminuzione della
validità del seme maschile, con il cancro
della colecisti, con alcune leucemie infantili, con il morbo di Parkinson, con il
cancro del polmone e, ultimamente,
anche con una maggiore incidenza di
diabete di tipo 2. Tutte queste segnalazioni sono di tipo epidemiologico e riguardano soggetti che hanno un contatto continuo nel tempo e rilevante come quantità
con queste sostanze.
Gli eventuali fenomeni patologici correlati
sono di pertinenza della medicina del
lavoro, ma portano a chiedersi cosa
possa succedere al nostro organismo a
seguito di un contatto continuo con microdosi, come si verifica ingerendo quotidianamente residui di pesticidi con le verdure e la frutta. Era un problema che si
erano già posto nel 1971 alcuni ricercatori
emiliani e veneti, senza, tuttavia, giungere
a conclusioni definitive.
Nel 2002 un gruppo di ricercatori americani, nel tirare le somme da un’indagine
durata sei anni e condotta su 26.000
campioni in tutti gli Stati Uniti, affermavano: “Negli Stati Uniti esiste attualmente un
consenso sul fatto che i residui di pesticidi
nella dieta sono un significativo problema
di salute pubblica, particolarmente per
l’infanzia”.
(Continua a pagina 9)
Anno IV numero 17
sostanze prima che esse possano
arrivare all’applicazione agricola e riconsiderando tutta la patomorfosi umana di
questi ultimi 50 anni, si possa supporre
che esista un rapporto fra la comparsa o
l’aumento di talune forme patologiche e
la persistenza per lungo tempo di residui
di pesticidi nell’organismo umano (per
esempio, le ormai frequenti discinesie
dell’apparato digerente).
In realtà l’uso
intensivo
di
antiparassitari
in agricoltura
interessa tutti i
paesi industrializzati ed è
stato attentamente valutato
dalla Unione
Europea che
ha
emanato
nel 2007 una
nuova serie di
norme sull’uso
dei fitofarmaci.
E’ tuttavia opportuno insisteEsempio di mancanza di precauzioni nell’impiego dei pesticidi
Insalata appena trattata ma già matura per essere raccolta: re sul fatto che
un miglioramenverrà immessa sul mercato “piena” di anticrittogamico.
to dell’attuale
Questi rilievi ormai frequenti e sistemati- situazione non deve e non può prescincamente confermati porterebbero ad dere da un’attiva e preparata partecipaipotizzare che, basandosi sugli ampi zione degli utenti dei fitofarmaci.
studi di tossicologia condotti su queste Si avrà quindi un risultato positivo
(Continua da pagina 8)
Numerose ricerche sono ancora in
corso: in particolare sono già emersi dati
che fanno supporre nell’infanzia un
possibile rapporto con alterazioni dello
sviluppo sessuale sia maschile che
femminile ed un danno del sistema
nervoso centrale considerato, da alcuni
autori americani, come causa di comportamenti antisociali dei giovani.
Pagina 9
educando gli operatori agricoli ad un uso
controllato ed intelligente, e quindi solo
utile, e non dannoso, di queste sostanze.
A questo punto il cittadino ha il diritto di
chiedersi come raggiungere questo
scopo. In realtà una via per raggiungerlo
è offerta dall’articolo 50 della Costituzione Italiana in base al quale “Tutti i cittadini possono rivolgere petizioni alle
Camere per chiedere provvedimenti
legislativi ed esporre comuni necessità”.
Avvalendosi quindi del modello di
petizione, già ufficialmente preparato per
questo tipo di richiesta, si potrebbe
chiedere “un potenziamento sia a livello
centrale che territoriale delle attività di
controllo e verifica dei prodotti fitosanitari
e il potenziamento sul territorio nazionale delle attività per il corretto utilizzo dei
prodotti fitosanitari autorizzati”.
Se con un’opportuna campagna si
riuscisse a raccogliere alcune migliaia di
questi modelli firmati da presentare ai
Presidenti della Camera e del Senato
della Repubblica, il Parlamento sarebbe
obbligato ad affrontare il problema posto
dai cittadini ed a studiarne adeguate
soluzioni.
Mario Manganaro
Anno IV numero 17
Pagina 10
FACCIAMO IL PUNTO SU….
I BIOSIMILARI
I biosimilari sono farmaci “simili” ai
farmaci biologici innovativi già registrati
e in commercio per i quali viene presentata richiesta di autorizzazione alla
commercializzazione dopo la scadenza
del brevetto del farmaco biologico originale. Vengono talvolta definiti come i
“generici” dei farmaci biologici, ma
vedremo come questa analogia sia
fondamentalmente sbagliata e potenzialmente fuorviante, tanto e’ vero che la
FDA ha preferito chiamare i biosimilari
“follow on biologics”, per evitare qualsiasi eventuale richiamo al concetto di
bioequivalenza.
Un farmaco biologico e’ un prodotto
contenente come principio attivo una
sostanza estratta da un organismo
vivente mediante processi vari, più o
meno innovativi. Esiste una grande
varietà di farmaci biologici, quali proteine
ricombinanti, acidi
nucleici, cellule,
tessuti, vaccini, derivati plasmatici.
Gli organismi viventi da cui vengono
derivati possono essere di origine
umana o animale o vegetale o batterica.
La maggior parte dei farmaci biologici
attuali sono prodotti a partire da linee
cellulari geneticamente modificate.
Un farmaco biologico e’ caratterizzato
dalla struttura della molecola e dal
processo di produzione. Le molecole dei
farmaci biologici hanno di solito dimensioni molto superiori a quelle dei farmaci
chimici, ma soprattutto hanno una
maggiore complessità strutturale e una
composizione non completamente caratterizzata (Figura 1). Inoltre, il processo di
produzione e’ talmente importante nel
determinare il prodotto finale, che, in
campo biotecnologico, si dice che “il
prodotto e’ il processo”. Per questi motivi
PAESE
Europa
Australia
Canada
non e’ possibile produrre delle copie
esatte di un farmaco biologico così come
si fa con i generici dei farmaci chimici,
ma si ritiene che si possa produrre un
farmaco biologico che soddisfi a una
serie di criteri definiti di “similarità”, da
cui il termine “ biosimilari “.
Il mercato dei farmaci biologici e quello
ad esso collegato dei biosimilari rappresenta un’opportunità enorme per il
mondo farmaceutico. Si stima che la
quota di mercato dei farmaci biologici nel
segmento dei farmaci su prescrizione
aumenti dal 20% nel 2002 al 30% nel
2014. Fra il 2008 e il 2015 scadono i
brevetti di 45 farmaci biologici, con un
picco tra il 2013 e il 2015 (32 su un totale di 45). Appare quindi evidente come
l’industria farmaceutica nei suoi vari
settori (“big pharma”, “biotech companies” e produttori di generici) sia fortemente interessata allo sviluppo di biosimilari, per quanto il percorso registrativo
di tali farmaci sia ancora incerto come
pure il loro posizionamento nel mercato
e la loro capacità di competizione.
Una grossa sfida ai biosimilari è anche
rappresentata dallo sviluppo di farmaci
biologici “migliori” (“biobetters”) di seconda generazione, che potrebbero arrivare
sul mercato nello stesso periodo dei
biosimilari di prima generazione e
pertanto limitarne l’utilizzo. Inoltre i tempi
di sviluppo di un biosimilare sono nell’ordine di 5-8 anni e comportano costi
elevati con una riduzione del prezzo di
vendita rispetto all’innovatore non superiore al 10-30% (rispetto a un minimo del
70% per i generici). Infine, i criteri di
sostituibilità e interscambiabilità, che
rappresentano fattori cruciali per la diffusione dei generici, per lo più non si appli-
NORMATIVA
Linea guida principale
Linee guida (basate su
quelle europee)
Linee guida
Giappone
Linee guida
Stati Uniti
Attese linee guida sui
“follow-on biologics”
Linee guida proposte
OMS
ANNO
2005
2007
2008 prima bozza
2009 seconda bozza
2008 (bozza)
2009 (finali)
2010?
2008 (bozza)
cano, almeno attualmente, ai biosimilari.
Per sostituibilità si intende la possibilità
per il farmacista ospedaliero di fornire un
biosimilare al posto del farmaco innovatore a sua discrezione, mentre per interscambiabilità si intende la possibilità di
sostituire il farmaco innovatore con il
biosimilare nello stesso paziente e nel
corso della terapia. La sostituibilità, in
ambito europeo, e’ affidata alla discrezionalità delle legislazioni nazionali, che
comunque nella maggior parte dei paesi
la vietano. Si può comprendere quindi
come tutti i fattori precedenti rendano
complessi e rischiosi lo sviluppo e la
penetrazione sul mercato di un
biosimilare e come pongano anche una
serie di problemi, in buona parte non
ancora risolti, relativi al suo successo
commerciale.
Il primo problema da chiarire e risolvere
entro i prossimi anni e’ il percorso
registrativo dei biosimilari che attualmente non è definito in modo uniforme.
Un quadro riassuntivo della situazione
regolatoria dei biosimilari nei principali
mercati regolamentati è presentato in
Tabella 1.
L’Europa si trova sicuramente nella posizione più avanzata, con una linea guida
che definisce i concetti principali accompagnata da linee guida generali relative
agli aspetti qualitativi, non-clinici e clinici
dei biosimilari a base di proteine derivate
da biotecnologie, e con una serie di linee
guida prodotto-specifiche (insulina,
somatotropina, G-CSF, eritropoietina),
come illustrato in Figura 2.
Le Direttive 2003/63/EC e 2004/27/EC
forniscono la base legale per tali linee
guida.
La situazione più incerta la troviamo
negli Stati Uniti, dove sono stati emessi
vari disegni di legge ma mancano ancora linee guida specifiche. La situazione è
resa ancora più complessa dal fatto che
i farmaci biologici vengono approvati
dalla FDA tramite un Biologic License
(Continua a pagina 11)
Tabella 1.
Situazione regolatoria dei biosimilari nei
principali mercati regolamentati
Anno IV numero 17
Tabella 2.
Confronto dei requisiti per
l’autorizzazione all’immissione in commercio
(Continua da pagina 10)
Pagina 11
GENERICO
Qualità
Preclinica
BIOSIMILARE
FARMACO NUOVO
Programma Indipendente
Programma Indipendente
Programma Indipendente
Confronto con il prodotto
di riferimento
Dati non richiesti
Ampio confronto con il
prodotto di riferimento
Programma abbreviato in
base alla complessità della
molecola
Programma completo
Application (BLA) mentre i
farmaci chimici tramite un
Studio di bioequivalenza
New Drug Application (NDA),
Fase I – No
Fase I – PK/PD
Fase I
ma, per esempio, l’insulina e
Clinica
Fase II – No
Fase II – No
Fase II
l’ormone della crescita sono
stati approvati tramite un
Fase III – No
Fase III – Studio in una
Fase III in tutte le indicaNDA e l’interferone e la eritroindicazione rappresentativa zioni
poietina tramite un BLA, quindi l’approvazione dei biosimilari potrebbe meccanismo di azione.
generici, a conferma del fatto che un
seguire percorsi e regole diversi a se- Per tutti i biosimilari, in quanto farmaci biosimilare non è la copia del farmaco
conda del prodotto in questione.
biologici, è obbligatoria una valutazione biologico originatore e può pertanto
Nella Tabella 2 sono messi a confronto i accurata della loro immunogenicità, presentare un profilo di sicurezza
requisiti per ottenere l’autorizzazione come parte del programma di sviluppo. diverso.
all’immissione in commercio dall’autorità Tutte le proteine terapeutiche sono In conclusione, lo sviluppo di nuovi
regolatoria europea per un farmaco potenzialmente immunogene.
farmaci biologici e la loro diffusione in
generico, un biosimilare e un nuovo Le conseguenze dell’immunogenicità varie aree terapeutiche sicuramente
farmaco.
possono essere sia a livello di sicurezza, andranno crescendo negli anni futuri.
E’ evidente che un biosimilare deve con possibilità di effetti immunologici La possibilità di sviluppare biosimilari
essere il più possibile confrontabile con generali e neutralizzazione di proteine che garantiscano una efficacia e una
il farmaco di riferimento in termini di endogene, sia a livello di efficacia, con tollerabilità paragonabili a quelle dei
qualità, efficacia e sicurezza.
possibilità di riduzione della stessa.
farmaci innovatori e favoriscano la
In genere l’EMEA valuta ciascun I fattori che influenzano l’immunogenicità diffusione di tali terapie a settori più
biosimilare su una base strettamente di una molecola sono molteplici: proprie- ampi della popolazione rappresenta una
individuale, per cui il programma di tà strutturali, presenza di contaminanti grande opportunità per l’industria
sviluppo richiesto può variare.
nella formulazione, via di somministra- farmaceutica ed anche per i pazienti.
Un aspetto molto importante per un zione, dose, durata del trattamento, Tuttavia è evidente che sviluppare e
programma di sviluppo di un biosimilare caratteristiche del paziente, e infine, non commercializzare biosimilari è profondaè la scelta del farmaco biologico di riferi- meno importante, metodo usato per mente diverso rispetto ad un generico e
mento, che deve avvenire secondo le testare l’immunogenicità.
pertanto si richiedono capacità e
indicazioni fornite nella linea guida Infine, per tutti i biosimilari per cui viene strategie innovative.
CHMP/437/04 .
sottoposta all’EMEA la richiesta di auto- Un requisito fondamentale è la
Prima di tutto, il farmaco di riferimento rizzazione al commercio, e’ obbligatorio chiarezza e l’armonizzazione del
deve avere ottenuto l’autorizzazione alla presentare un “risk management plan” percorso regolatorio dei biosimilari.
commercializzazione nella Unione dettagliato, a differenza dei farmaci
Europea e lo stesso farmaco deve
essere usato in tutto il programma di Figura 1.
Influenza della composizione molecolare sull’attività di un farmaco biologico.
sviluppo del biosimilare.
Il principio attivo del biosimilare deve
essere confrontabile in termini molecolari e biologici a quello del farmaco di
riferimento. Infine, forma farmaceutica,
dose e via di somministrazione devono
essere le stesse; se diverse, vengono
richiesti degli studi aggiuntivi.
Lo sviluppo clinico richiesto per un
biosimilare si può limitare a studi clinici
in una indicazione terapeutica rappresentativa, con la possibilità di estrapolare i risultati di efficacia e sicurezza alle
altre eventuali indicazioni terapeutiche
del farmaco biologico originale, ammes(Continua a pagina 12)
so che queste si fondino sullo stesso
Anno IV numero 17
Pagina 12
(Continua da pagina 11)
La prossima sfida in questo campo è
rappresentata dagli anticorpi monoclonali, che sono molecole ancora più
complesse, per i quali è ancora in
discussione se il concetto di biosimilarità
sia applicabile o meno, per quanto
l’EMEA di recente abbia espresso una
opinione favorevole a tale proposito.
Figura 2.
Struttura delle linee guida europee sui
biosimilari.
Anna La Noce
EMEA/CHMP/437/04
Linea guida sui farmaci biosimilari
(definisce concetti chiave e principi)
GENERALI
si applicano a tutti i
biosimilari
Proteine derivate da biotecnologie
Qualità
EMEA/CHMP/49348/05
Non Clinica / Clinica
EMEA/CHMP/42832/05
Insulina
Somatotropina
G-CSF
Eritropoietina
EMEA/CHMP/32775/05
EMEA/CHMP/94528/05
EMEA/CHMP/31329/05
EMEA/CHMP/94526/05
Altre…
Specifiche per il prodotto
NUOVI SOCI
CALCHINOVATI PINUCCIA
Mader
CRISA’ PIERLUIGI
Eli Lilly Italia
FUMAGALLI SARA
Bayer
GIOVANELLI STEFANIA
Premier Research Group
LEONI BARBARA
Recordati
MAIELLARO VIVIANA
PPD Italy
MALBERTI VALENTINA
ACRAF
MANGANELLI LUCA
Medidata
MONTANARI SARA
Medidata
MONTORO CLAUDIO
Mader
PASTRES ALESSANDRA
PPD Italy
VICENZETTO OLGA
Recordati
ZANIBONI HENY CASSIA
Mader
ASSEMBLEA ANNUALE
Tutti i Soci SSFA, in regola con la quota sociale 2009, sono
invitati a partecipare all’Assemblea, che a norma di statuto
viene svolta ogni anno.
18 Marzo 2010
presso la SSFA Viale Abruzzi 32 – MILANO
Per motivi organizzativi
Vi preghiamo di comunicare la vostra presenza - Grazie
alle ore 8.00 in prima convocazione e, qualora il numero dei partecipanti
non ne consenta la valida costituzione, in seconda convocazione:
DALLE ORE 14.00 ALLE ORE 16.00
Con il seguente Ordine del Giorno:
Relazione del Presidente
Relazione del Tesoriere
Approvazione del rendiconto economico e finanziario del 2009
Ratifica della quota associativa per l'anno 2010
Attività dei Gruppi di Lavoro
Varie ed eventuali
Anno IV numero 17
Pagina 13
Dicembre 2009: inizia, alla Cattolica di Roma, il terzo Master di II livello.
“Sviluppo preclinico e clinico del farmaco:
aspetti tecnicotecnico-scientifici, regolatori ed etici”
Il giorno 11 dicembre 2009 il prof. Paolo
Preziosi ha dato inizio, con una lezione
magistrale dal titolo: “ Ricerca e sviluppo
dei farmaci: fondamentali basi biologiche
storiche e realtà presenti”, al primo
modulo di lezioni della terza edizione del
master dell’Università Cattolica di Roma.
Quest’ anno le domande di iscrizione al
master sono state 73, con un incremento, rispetto agli anni precedenti, di oltre il
50%; 64 candidati hanno sostenuto la
prova di selezione e 50 sono stati
ammessi al master. Il confronto con lo
scorso anno (con 34 iscritti) conferma il
successo dell’iniziativa. Interessante
sottolineare che nei colloqui di ammissione è emerso che la formula delle
lezioni svolte con frequenza quindicinale (per un totale di 12 moduli da dicembre a giugno nel corso di un anno accademico), il venerdì pomeriggio ed il
sabato mattina, si concilia con gli impegni degli studenti.
Altro motivo interessante per gli studenti
fuori sede è la possibilità di pernottare
Il prof. Paolo Preziosi ed il dr. Cesare Mancuso
nella residenza dell’Università a costi
contenuti.
Inoltre, la possibilità di effettuare uno
stage presso un’azienda farmaceutica,
una CRO, un’ istituzione come AIFA,
ISS, sedi universitarie di farmacologia
ed alcuni comitati etici ha rappresentato
un ulteriore motivo di scelta di questo
master. La fonte di informazione sul
Il prof. Paolo Preziosi
master è stata principalmente il sito
internet: infatti l’ufficio stampa cura
questo aspetto con molta attenzione.
Altre fonti sono stati i commenti di chi ha
frequentato in precedenza il master,
mentre solo in pochi hanno avuto modo
di avere informazioni dalle locandine
affisse nelle bacheche.
Il master, inoltre, è inserito nel circuito
europeo del Progetto IMI (Innovative
Medicine Initiative) che
offre un’ ulteriore garanzia di affidabilità a chi
intende utilizzare il titolo
conseguito anche al di
fuori dell’Italia.
E’ utile ricordare l’importanza dei contenuti del
corso, che segue il
syllabus proposto da
IFAPP (International Federation of Associations of Pharmaceutical Physicians) e che
consta di 12 moduli che
toccano in dettaglio tutta la
materia della medicina
farmaceutica: tale syllabus è
in corso di revisione ed il
Comitato Scientifico adotterà
la nuova revisione, prevista
per fine 2010.
Il master è stato attivato
dalla concorrenza di due
necessità emergenti: da una parte
l’università che vuole adeguarsi alle
richieste di mercato, dall’altra l’industria
e le istituzioni, che hanno bisogno di
personale qualificato per la ricerca
sperimentale e clinica sui farmaci.
L’incontro tra due medici, entrambi
laureati alla Cattolica, il prof. Pier Luigi
Navarra, che ha seguito la carriera
universitaria, e Gianni De Crescenzo,
attuale Presidente SSFA, che è entrato
nel mondo industriale, ha creato le
premesse per l’istituzione del master.
Il ciclo di lezioni si concluderà a giugno,
mentre ad ottobre è prevista la discussione delle tesi.
Mi congratulo con gli studenti per la loro
scelta ed auspico grande successo alla
nuova edizione del master.
Francesco De Tomasi
Anno IV numero 17
Pagina 14
UNIVERSITA’ DEGLI STUDI DI MILANO-BICOCCA
2
a
edizione
2009/2010
www.masterfarmaco.medicina.unimib.it
Scadenza presentazione domande di ammissione: 25 Febbraio 2010
Durata: 1 anno
Numero partecipanti: il Master prevede un massimo di 30 studenti. Viene attivato con un minimo di 15 iscritti.
Selezione: per titoli; è prevista una prova di conoscenza dell'inglese scientifico. Non ci sono limiti di età
ORGANIZZAZIONE DEL CORSO
Titoli di studio per l'ammissione
La didattica frontale è suddivisa in 12 moduli:
1 - Scoperta di nuovi farmaci
2 - Sviluppo farmacologico e farmaceutico
3 - La valutazione tossicologica
4 - Sviluppo clinico dei farmaci
5 - Studi clinici: pianificazione e conduzione.Gestione dei dati
6 - Studi clinici: disegno e analisi statistica dei dati
7 - Farmacovigilanza
8 - Farmacoepidemiologia e Farmacoeconomia
9 - Aspetti etici e legali
10 - Affari regolatori
11 - Informazione e comunicazione
12 - Il Dipartimento Medico
Le lezioni formali (240 ore; 30 CFU) si svolgeranno al venerdì (dalle
9-13 e dalle 14-18) e al sabato mattina (dalle 8:30 alle 12:30); è
richiesta tassativamente la frequenza di almeno il 75% delle lezioni.
E’ previsto uno stage di 650 ore (26 CFU) da svolgere presso Enti o
Aziende (AIFA, Assessorati regionali alla Sanità, Aziende Sanitarie,
Aziende Farmaceutiche, Aziende Ospedaliere, ecc.).
Lauree specialistiche/magistrali (46/S Medicina e Chirurgia; 14/S
Farmacia e Farmacia Industriale; 6/S Biologia; 8/S Biotecnologie
Industriali; 9/S Biotecnologie Mediche, Veterinarie e Farmaceutiche;
47/S Medicina Veterinaria; 92/S Biostatistica e Statistica Sperimentale) e
Lauree con ordinamento previgente al D.M. 509/99 (Medicina e
Chirurgia; Farmacia, Farmacia Industriale, Chimica e Tossicologie
Farmaceutiche; Biologia e Scienze Biologiche; Biotecnologie Industriali; Biotecnologie Mediche, Veterinarie e Farmaceutiche; Medicina Veterinaria).
OBIETTIVI DEL CORSO
Fornire una completa formazione interdisciplinare su tutti gli aspetti
scientifici, normativi, etici, organizzativi e di comunicazione dello
sviluppo di un nuovo farmaco.
SBOCCHI PROFESSIONALI
Direzione Medica, Direzione Ricerca Clinica, Direzione Affari regolatori di industrie farmaceutiche, Ospedali di ricerca, IRCCS, ASL,
Autorità sanitarie (Regione, AIFA).
SEGRETERIA ORGANIZZATIVA
- Dr ssa Elena Bresciani, Tel 0264488225,
E-mail: [email protected]
- Dr Antonio Torsello, Tel 0264488200,
E-mail: [email protected]
www.masterfarmaco.medicina.unimib.it
www.unimib.it
COMITATO di COORDINAMENTO
V. Locatelli, L. M. Fuccella, P. E. Lucchelli, D. Criscuolo, M. Romano, L. Rovati, M. G. Valsecchi, G. Corrao, G. Giagnoni, M. Parenti,
A. Torsello
SEDE del CORSO
Facoltà di Medicina e Chirurgia dell'Università di Milano Bicocca,
edificio U8, via Cadore 48, Monza.
Il processo di ricerca e sviluppo di un nuovo farmaco è un percorso lungo e complesso, che coinvolge diverse professionalità, e che negli ultimi anni è stato
oggetto di una profonda revisione normativa, sia a livello nazionale che internazionale. Il master rappresenta un’opportunità unica per apprendere e consolidare
conoscenze in questo settore, ed è rivolto sia a chi si occupa direttamente del processo di ricerca e sviluppo, sia a chi ne deve valutare i risultati ed autorizzare
qualche tappa del percorso.
Per contenuto e struttura il Master è conforme al Core Curriculum del Syllabus della Faculty of Pharmaceutical Medicine e avrà, unico in Italia, il riconoscimento internazionale del Council for Education in Pharmaceutical Medicine
Con il Patrocinio di:
Società Italiana di Farmacologia
Anno IV numero 17
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DAL MONDO DELLA RICERCA CLINICA
ATEROSCLEROSI
BioInvent (www.bioinvent.com): BI-204 (anticorpo terapeutico anti-oxLDL) ha raggiunto il principale
endpoint di fase I. La farmacocinetica mostra un’emivita che ricade nell’intervallo atteso per un anticorpo
completamente umanizzato. Lo studio è stato condotto in Danimarca su 8 pazienti con elevato colesterolo
LDL.
IPERPLASIA PROSTATICA BENIGNA (BPH)
Nymox Pharmaceutical (www.nymox.com): risultati positivi ottenuti in uno studio a lungo termine con NX-1207. Si sono valutati
l’evoluzione dei sintomi, i risultati del trattamento e la durata dell’efficacia 64 mesi dopo il trattamento in pazienti coinvolti in due
studi di fase I-II nel 2003. E’ stato preso in considerazione il 75% dei pazienti arruolati nei due studi, il 67% dei quali non più in
cura per BPH, con un miglioramento di 11 punti nell’AUA Symptoms Score.
DIABETE
Aegera Therapeutics (www.aegera.com): ha iniziato in Canada (ed a breve anche negli USA) uno studio di fase IIa con
AEG33773, una piccola molecola a somministrazione orale per la neuropatia diabetica. Lo studio è finalizzato a valutare
efficacia, sicurezza e tollerabilità di 3 dosi di AEG33773 in pazienti diabetici sofferenti di dolore neuropatico di grave intensità.
IPERTRIGLICERIDEMIA
Amarin (www.amarincorp.com): ha iniziato l’arruolamento in uno studio multicentrico di 12 settimane di fase III con AMR101
(ethyl-EPA) in pazienti con ipertrigliceridemia o alti livelli di trigliceridi. Scopo dello studio: valutare efficacia e sicurezza di 2 dosi
di AMR101, un acido grasso Omega-3, in pazienti che, a digiuno, hanno una trigliceridemia di 500 mg/dl. Il principale end-point
del trial è la percentuale di cambiamento nel livelli di trigliceridi rispetto al livello basale, dopo 12 settimane di trattamento. A fine
studio, i pazienti (ne sono previsti 240) saranno arruolabili in uno studio aperto di 4 settimane.
INFLUENZA
Novavax (www.novavax.com): ha iniziato la vaccinazione di volontari nel secondo trial clinico con il suo vaccino VLP (virus like
particle) contro l’influenza stagionale. E’ uno studio di fase II disegnato per valutare sicurezza ed immunogenicità di un intervallo
di dosi più ampio del primo studio. Lo scopo è quello di produrre dati a supporto della selezione delle dosi per futuri studi
nell’anziano e per uno studio di fase III di efficacia. Il vaccino stagionale trivalente contenente particelle VLP contro i ceppi
influenzali 2008-2009 H3N2, H1N1 e B sarà studiato in 220 adulti che riceveranno un’unica iniezione di vaccino anti-influenzale o
di placebo.
MORBO DI PARKINSON
Merck-Serono (www.merck.com) e Newron Pharmaceuticals (www.neuron.com) hanno iniziato il secondo studio di fase III per
valutare efficacia e sicurezza di due dosi (50 e 100 mg/die) di safinamide come terapia aggiuntiva ad una dose stabile di
levodopa : lo studio sarà controllato con un gruppo di pazienti che assumeranno levodopa e placebo. Saranno arruolati 450
pazienti affetti da oltre 5 anni da morbo di Parkinson idiopatico trattati con una dose stabile di levodopa per almeno 4 settimane,
che hanno fluttuazioni motorie con più di un’ora e mezza di “Off time” durante il giorno. I pazienti potranno ricevere un trattamento
concomitante con dosi stabili di agonisti dopaminergici, di inibitori della catecol-O-metil transferasi, di un anticolinergico e/o di
amantadina. Dopo una fase si stabilizzazione di 4 settimane con una dose fissa di levodopa, i pazienti saranno randomizzati in
due bracci di trattamento: uno con levodopa + safinamide ed uno con levodopa + placebo.
HERPES LABIALE
BioAlliance Pharma (www.bioalliancepharma.com) ha ottenuto risultati preliminari positivi in uno studio di fase III di valutazione
dell’attività di acyclovir Lauriad®, una compressa boccale mucoadesiva per il trattamento dell’herpes labiale. In confronto al
placebo, acyclovir Lauriad ha abbreviato l’intervallo di tempo tra i primi sintomi e la cicatrizzazione ed ha ridotto il tempo di
cicatrizzazione in pazienti che presentavano lesioni vescicolari primarie. La maggior parte dei pazienti trattati con acyclovir
Lauriad ha presentato lesioni incomplete, prive delle lesioni vescicolari. Lo studio a dose singola è stato condotto su 722 pazienti
con herpes labiale ricorrente.
Acyclovir Lauriad di BioAlliance è basato sulla stessa tecnologia brevettata di compressa boccale mucoadesiva di Loramyc®,
prodotto per il trattamento della candidiasi orofaringea in pazienti immunocompromessi. BioAlliance sta sviluppando altri tre
prodotti usando la stessa tecnologia: fentanyl Lauriad, clonidine Lauriad e corticosteroide Lauriad. Gli studi clinici con questi
prodotti dovrebbero iniziare entro quest’anno.
Domenico Barone
Anno IV numero 17
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Hanno collaborato a questo numero:
Domenico Barone – Consulente – [email protected]
Domenico Criscuolo – Genovax – [email protected]
Gianni De Crescenzo – Wyeth – [email protected]
Francesco De Tomasi – Consulente – [email protected]
Luciano M. Fuccella – 3A Medica – [email protected]
Anna La Noce – Pharmanet – [email protected]
Mario Manganaro – Prof. Associato malattie infettive
Università La Sapienza - Roma
Fondata nel 1982, Chiltern è una Clinical Research Organization europea con oltre 1200 dipendenti operanti in
20 uffici presenti in Europa, Stati Uniti ed Asia.
Chiltern offre servizi clinici dalla Fase I alla Fase IV dello Sviluppo del Farmaco, è presente in Italia dal 2004 ed
è un partner in grado di soddisfare le esigenze specifiche di ogni Cliente grazie alla competenza ed alla
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CONSIGLIO DIRETTIVO
Presidente:
Presidente Gianni De Crescenzo Vice—
Vice—presidente:
presidente Anna Piccolboni Segretario:
Segretario Roberta Chiecca Tesoriere:
Tesoriere Marco Romano
Consiglieri:
Consiglieri Giuseppe Assogna, Rossana Benetti, Marco Corsi, Domenico Criscuolo, Giovanni Fiori, Barbara Grassi, GiovanBattista Leproux
Direttore Responsabile:
Responsabile Domenico Criscuolo Comitato editoriale:
editoriale Domenico Criscuolo, Gianni De Crescenzo, Francesco De Tomasi, Luciano M. Fuccella, Carla Guerini Rocco, Marco Romano
Segreteria editoriale:
editoriale Sabrina Lucioni Segreteria Organizzativa:
Organizzativa Viale Abruzzi 32—20131 MILANO Tel. 02-29536444 Fax. 02-89058506 E-mail [email protected]
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