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Oltre l'analisi delle segnalazioni di
reazioni avverse da farmaci
Fare farmacovigilanza mediante i Real World Data
Carlo Piccinni
Consulente RWE
[email protected]
Parleremo di…
• RWE (Real World Evidence)
• PASS (Post-Authorisation Safety Study)
• Il rapporto tra Farmacoepidemiologia e
Farmacovigilanza
• Il caso del Pioglitazione
• Le fonti di Real World Data
• La PSSA (Prescription Sequence Simmetry
Analysis)
RWE (Real World Evidence)
RWE vs. RCT
RWE
RCT
Interesse delle istituzioni per la RWE
EU Commission Expert Group
Safe and Timely Access to Medicines for Patients (STAMP)
Cos’è la Real World Evidence?
• Evidence coming from Real World Data (RWD)
RWE
RWD
Data
Sources
• Data used for decision making that are not collected in
conventional randomised controlled trials (RCTs)
•
•
•
•
•
•
EHR (Electronic Health Records)
Administrative databases
Registries
Insurance databases
Patients and physician surveys
....
RWE e ciclo di vita del farmaco
STAMP - EMA, 10 March 2016 Presented by Dr Arlett
PASS
(Post-Authorisation Safety Study)
PASS
PASS (Post-Authorisation Safety Study):
una novità della nuova normativa PhV
Direttiva 2010/84/UE
Regolamento (EC) 1235/2010
GVP Module VIII-Post authorisation Safety Study (PASS)
PASS: definizione
“any study relating to an authorised medicinal product conducted with the
aim of
identifying,
characterising
or quantifying
safety hazard
confirming the safety profile
of the medicinal product
measuring the effectiveness of
risk management measures.
PASS: obiettivi
• quantificare i rischi potenziali o identificati
• valutare i rischi di un medicinale utilizzato in popolazioni di
pazienti per i quali le informazioni di sicurezza sono limitate o
mancanti (donne in gravidanza, gruppi di età specifici, i pazienti
con insufficienza renale o epatica)
• valutare i rischi di un medicinale dopo un utilizzo a lungo
termine
• fornire evidenze circa l’assenza dei rischi
• valutare modelli di uso di farmaci che aggiungono conoscenze
sulla sicurezza del medicinale (indicazioni, dosaggio, cosomministrazioni, errori di terapia)
• misurare l’efficacia di una attività
di minimizzazione del rischio
PASS: le caratteristiche principali
• includono sia studi interventistici che non-interventistici;
• iniziati, condotti o finanziati da un Titolare di AIC:
– volontariamente;
– su richiesta dell’autorità competente (prima o dopo la MA);
• non devono essere tesi a promuovere l’uso del
medicinale;
• Il modulo VIII delle GVP fornisce indicazioni su:
–
–
–
–
strutturazione del protocollo
conduzione dello studio
predisposizione dei report
processo di valutazione da parte di PRAC (Pharmacovigilance
Risk Assessment Committee) e NCA (National Competent
Authorities)
PASS: possibili conseguenze
Sulla base dei risultati del PASS è possibile
giungere a …
• raccomandazioni circa l’impiego del medicinale
(stabilite del PRAC )
• variazione e aggiornamento dell’RCP
• ritiro AIC
• ….
PASS: le tipologie di studio
• Sorveglianza attiva:
–
–
–
–
Siti sentinella
Schemi di monitoraggio intensivo
Prescription event monitoring
Registri
• Studi osservazionali:
–
–
–
–
–
Cross-sectional (survey)
Coorte
Caso-controllo
Altri (case-only, ecc.)
Studi di farmacoutilizzazione
• Clinical Trial (Direttiva 2001/20/EC e Eudralex Vol 10);
RWE
Intersezioni e sovrapposizioni
RWE
Epidemiology
Pharmaco
epidemiology
PASS
Pharmacovigilance
Pharmacology
Il rapporto tra Farmacoepidemiologia e
Farmacovigilanza
Il Rapporto tra PhV e PhEpi
Il Rapporto tra PhV e PhEpi
“The aim of this article is to discuss the contribution of
pharmacoepidemiology to pharmacovigilance in the context of drug safety
monitoring.”
Pharmacovigilance
- is aimed to analyse the implication of given drugs in adverse drug reactions
- is based on the study of spontaneous reports
-is essential to detect rare adverse events or to study drugs that are rarely
used, or when the drug-related event has specificities that are not found for
other aetiologies.
Pharmacoepidemiology
- enables a quantification of risks that is impossible to carry out using
spontaneous reporting alone.
- enables the highlighting and quantification of safety signals for events
that are frequent and multifactorial, where the role of a drug in
individual cases can be difficult to detect, and therefore difficult to
identify from spontaneous reporting
Faillie et al. Therapie 2016
A world without PhEpi: the value of PhV
Casi in cui l’unico strumento è l’analisi delle segnalazioni è l’unico
- Evento raro  studi di PhEpi potrebbero avere problemi di potenza
statistica
- es. Rischio teratogeno da talidomide (antinausea usato in gravidanza)
- es. Rischio di adenocarcinoma vaginale a cellule chiare in donne nate da madri
esposte a dietilsilbestrolo in gravidanza (evento raro nelle giovani donne)
- Farmaco o evento difficilmente tracciabili nei database  la PhEpi
dipende dalla tipologia e dalla standardizzazione dei dati raccolti nelle
banche dati
- es. Rischio di fotosensibilizzazione (a volte anche con ospedalizzazione) da
ketoprofene topico
Faillie et al. Therapie 2016
A world without PhV: the importance of PhEpi
Casi in cui risulta necessario condurre studi osservazionali
- Evento multifattoriale  l’analisi delle segnalazioni spontanee potrebbe
fallire nell’individuare il segnale per l’elevato numero di farmaci assunti o per
le multipatologie del soggetto
- es. Rischio di eventi CV in soggetti con demenza trattati con antipsicotici tipici
(principalmente il rischio era stato evidenziato solo per gli antipsicotici atipici)
- Ampia latenza temporale tra evento e inizio del trattamento  risulta
complicato ritrovare segnalazioni spontanee che associno farmaco ed evento
- es. Rischio CV da FANS tradizionali, in particolare diclofenac (prima il rischio era
stato evidenziato per i coxib)
- Necessità di quantificare il rischio  l’analisi di disproporzionalità non
quantifica il rischio
Faillie et al. Therapie 2016
Combining PhV and PhEpi
for the monitoring of drug safety
Faillie et al. Therapie 2016
From Pharmacovigilance to Pharmaco-monitoring
La Farmacovigilanza, nel più ampio senso del termine
(ossia identificazione, valutazione e quantificazione di un ADR), richiede
l’impiego di TUTTI i dati disponibili sul farmaco:
-
Struttura chimica
Azione sui diversi recettori
Farmacodinamica
Farmacocinetica
Dati preclinici
Dati clinici
Segnalazioni spontanee di ADR
Studi di Farmacoepidemiologia
Analisi della letteratura
Dati presenti sul web
….
Esempio:
Il caso del Tumore della
vescica da Pioglitazone
Therapie 2016 Apr;71(2):211-6
Il caso del Tumore della vescica da Pioglitazone
Dati sulla molecola
Il pioglitazone…
• … è un ipoglicemizzante orale appartenente alla classe dei
glitazoni;
• … ha un meccanismo d'azione basato sull'attivazione dei
recettori nucleari gamma che attivano la proliferazione dei
perossisomi (PPAR-);
• …. è indicato nel trattamento del diabete mellito di tipo 2 in
monoterapia o in associazione con metformina.
Dati sul recettore
Azioni mediate dal recettore PPAR-:
•
Controllo della biosintesi lipidica
•
Controllo del metabolismo glucidico
•
Ruolo nella risposta infiammatoria
•
Ruolo nei processi di aterosclerosi
• Espresso in diversi tumori (polmoni, prostata, vescica, seno,
deodeno, tiroide)
•
Potenziale ruolo nei processi di cancerogensi
Dati sulla reazione avversa
Fattori di rischio del tumore della vescica:
• Età
• Sesso Maschile
• Fumo di sigarette
• Infezioni croniche delle vie urinarie
• Esposizione professionale a idrocarburi o ammine aromatiche
(es. in tinture per capelli)
• Esposizione cronica a farmaci (es. ciclofosfamide e steroidi) e a
erbe medicinali (es. Aristolochia fangchi)
• Diabete
Dati dagli studi pre-clinici
Increasing amounts of evidence show the PPAR pathway to be critically
involved in bladder cancer initiation and maintenance.
PPARγ is highly expressed in several solid malignancies, including bladder
cancer. Its activation inhibits cancer cell proliferation, angiogenesis, induces
apoptosis and plays an important role in carcinogenesis.
Dati dagli studi pre-clinici
Tumore della vescica e pioglitazone:
solo un fenomeno per ratti?
the findings in the present experiment with pioglitazone strongly support the
previous conclusion from studies with muraglitazar that this is a rat-specific
phenomenon and does not pose a urothelial cancer risk to humans treated
with these agents.
Dati dagli studi clinici
PROactive Study
www.thelancet.com Vol 366 October 8, 2005
Dati dagli studi clinici
PROactive study
Dati dagli studi clinici
PROactive study
Le prime perplessità
There were imbalances in the incidence of certain tumours in
patients randomly assigned the pioglitazone, that deserve
attention.
Dormandy and colleagues suggest that the marginally significant
increase in bladder cancer in the group assigned pioglitazone
was unlikely to be related to that drug.
Those assigned pioglitazone in the PROactive study had a
higher incidence of bladder cancer than those assigned placebo
Mark R Goldstein
it was not reasonable to conclude that pioglitazone
causes bladder cancer. The original
concerns about PPAR / agonists causing bladder
tumours are based on findings in male rats, which are
probably related to species-specific and sexspecific
microcrystal formation rather than genotoxicity
Correspondence Lancet 2005
John Dormandy
on behalf of the PROactive
FDA ongoing safety review…
Dati dalle segnalazioni spontanee
Parametri per il datamining
delle segnalazioni spontanee
Dataset
FAERS
Periodo
2004-2009
Farmaci in studio
Antidiabetici (ATC : A10)
ADR in studio
HLT: Bladder Neoplasms
Metodo
ROR (IC95%)
Segnale
ROR > 1
limite inferiore di IC 95% >1
Piccinni et al. Diabetes Care 2011
Risultati dell’analisi
delle segnalazioni spontanee
Piccinni et al. Diabetes Care 2011
Caratteristiche dei 31 casi
(dalle segnalazioni spontanee)
• Età media 70 anni (range 53-84)
• Sesso: M: 23 vs F: 8
• Durata trattamento con pio. (disponibile per 15 casi):
• 6 casi (<6 mesi)
• 5 casi (6-24 mesi)
• 4 casi (>24 mesi)
1 pz trattato con infliximab+metotressato per artrite
psoriasica
• 1 pz trattato con interferone-beta 1a per sclerosi
multipla
•
Piccinni et al. Diabetes Care 2011
Analisi stratificate
delle segnalazioni spontaee
pioglitazone
Cases
All ADR
ROR
95%CI
p MH
Gender
M
23
16,867
3.86
2.37-6.26
<0.001
F
8
20,974
5.19
2.15-12.11
<0.001
 65 yr
6
22,738
2.42
0.92-5.98
0.038
> 65 yr
25
15,103
5.10
3.14-8.23
<0.001
2004
4
4,221
4.77
1.30-15.88
0.003
2005
3
7,581
3.73
0.83-14.35
0.030
2006
9
10,415
5.24
2.29-11.64
<0.001
2007
5
8,165
3.85
1.26-10.90
0.004
2008
6
4,813
5.23
1.85-14.07
<0.001
2009
4
2646
3.10
0.90-9.53
0.029
Age
Event year
Piccinni et al. Diabetes Care 2011
Limiti dell’analisi
delle segnalazioni spontanee
• Notoriety bias
il segnale era presenta anche nel 2004 (prima della
pubblicazione del PROactive 2005)
• Confounding by indication
• Channeling bias
limitato eseguendo l’analisi solo tra
gli antidiabetici
i glitazoni vengono usati come 2°/3° linea di terapia,
pertanto i soggetti possono avere forme più gravi e
quindi con più rischio di tumore della vescica
• Limiti intrinseci della segnalazioni spontanea
• L’ROR non quantifica il rischio
underreporting, mancanza di
informazioni (es. durata del
trattamento), ecc.
Piccinni et al. Diabetes Care 2011
Dati dagli studi Farmacoepidemiologici
Confermata
• Neumann et al. 2012
• Azoulay et al. 2012
• Mamtani et al. 2012
• Hsalo et al. 2013
• Jin et al 2014
• Mackenzie et al. 2016
• Tuccori et al. 2016
Associazione tra
tumore della vescica
e pioglitazione
Confutata
• Ferrara et al. 2011
• Song et al. 2012
• Tseng 2012
• Wei et al. 2013
• Balaji et al. 2014
• Lee et al. 2014
• Levin et al. 2015
• Dong et al. 2016
• Korhonen et al. 2016
Dati dagli studi Farmacoepidemiologici
Data sources: Healthcare databases from Finland, the Netherlands,
Sweden, and the United Kingdom
Dati dagli studi Farmacoepidemiologici
Data source: General practices contributing data to the United
Kingdom Clinical Practice Research Datalink.
Dati dagli studi Farmacoepidemiologici
Data source: Medicare
Le fonti di Real World Data
Le tipologie delle fonti
• Database amministrativi: sviluppati per ottimizzare
l’amministrazione dei sistemi sanitari
• Electronic Health Recrods: sviluppati per facilitare la
gestione della pratica clinica
• Registri: sviluppati per rispondere a specifiche esigenze
• Database di vendita: sviluppati per ricerche di mercato
• Database delle assicurazioni: sviluppati per gli scopi
assicurativi
“Nel corso degli ultimi decenni è ampiamente cresciuta la
raccolta di informazioni sanitarie su archivi informatici”
Garcia Rodriguez 1998
Il percorso di cura e la registrazione di
informazioni cliniche
General
population
Patients has symptoms,
acute illness, etc.
Encounter with primary
care physician
Population:
(GP) Random sample vs.
(AD) total residents
Symptoms, health status,
diagnostics
Laboratory claims
First aid
Hospital recovery
Discharge diagnosis
Clinical
diagnosis
Intervention, including drug
prescription
Diagnostics:
(GP) Clinical & laboratory values
vs. (AD) requests
Medical events:
Depends on the illness
Pharmacy claims
Drug prescription:
(GP) With vs.
(AD) without indication
General practice
database
Administrative
database
Administrative
(Hospital discharge)
Administrative
(Diagnostics)
Administrative
(Demographics)
Database amministrativi: finalità di ricerca
• Il valore aggiunto di tale strumento è individuabile nell’uso
del codice fiscale dell’assistito (sostituito da un
identificativo personale numerico e anonimo) come chiave
di integrazione sistematica dei diversi flussi sanitari
• Ricostruire i percorsi diagnostico-terapeutici per patologia
(integrazione dati SDO, Farmaceutica, Specialistica
Ambulatoriale) tramite identificativo personale anonimo
• Ricostruire i profili assistenziali per alcune categorie di
pazienti
• Valutare l'impatto di interventi sanitari
• Tracciare le prescrizioni e l’erogazione dei farmaci
Alcuni Database amministrativi di qualità
10.0M
1.2M
4.4M
3.7M
4.9M
EHR: potenzialità per la ricerca
• Disponibilità di informazioni su larga scala, con la possibilità di
studiare eventi ed esposizioni rare;
• Potenziale completezza dell’informazione con riduzione del rischio di
“selection bias”
• Raccolta delle informazioni indipendente dall’ipotesi di ricerca, con
riduzione dei rischi di distorsione dovuti al “recall & non-response
bias”
• Raccolta longitudinale; importante riduzione dei tempi e dei costi
degli studi prospettici
• Rilevazione operata dal sanitario (anziché riferita dall’intervistato
come nelle indagini ISTAT)
• Possibilità di rilevare sia determinanti di salute (ad es. consumo di
alcol, fumo di tabacco) sia patologie per le quali non esistono dati
correnti disponibili (lombalgie, osteoporosi, ecc)
The best EHR:
Clinical Practice Research Datalink (CPRD)
• The most validated of all databases
used for drug safety and effectiveness
research
• Over 1,500 peer reviewed
publications
• 4.4 million currently active research
quality patients
• 55 million person years of research
quality data
• Over 9 million research usable
number of persons
Altri EHR europei
18.0M
2.3M
Health Search/IMS Longitudinal Patients Database
2.0M
2.5M
I Registri: definizione
Un “registro di pazienti” è un sistema
organizzato che, tramite i metodi degli
studi osservazionali, raccoglie dati
uniformi (clinici o di terapia) al fine di
valutare specifici esiti di una popolazione
definita da una particolare malattia,
condizione o esposizione.
I Registri: le tipologie
E’ possibile parlare di tre tipi principali di registri:
• registri di malattia
• registri di trattamento
• registri di politica sanitaria
Tuttavia, è possibile creare registri che combinano tali aspetti e
rispondano pertanto a più scopi contemporaneamente
I Registri: le potenzialità per la ricerca
Un registro può rappresentare un potente strumento per :
•
•
•
•
•
•
•
osservare il decorso di una malattia
comprendere le modificazioni cliniche durante un trattamento
esaminare i fattori che influiscono sulla prognosi e sulla qualità
della vita
descrivere il pattern di trattamento analizzandone
l’appropriatezza
valutare l’efficacia clinica di un trattamento
monitorare la sicurezza di un farmaco
mutare la pratica medica dopo attenta analisi dei dati ottenuti
I Registri: il ruolo “teorico”
Database di vendita…e non solo
www.imshealth.com
Database delle assicurazioni
ePharmacovigilance 2016, Verona 23 sett. 2016 - C. PIccinni
www.cms.gov
PSSA: Prescription Sequence Simmetry Analysis
Tra l’analisi delle segnalazioni spontanee
e i classici studi farmacoepidemiologici
ePharmacovigilance 2016, Verona 23 sett. 2016 - C. PIccinni
Il primo esempio di PSSA (1988)
Rischio di depressione da flunarizina
- calcio antagonista con attività istaminergica
- indicato per: vertigini, emicrania
Disproporzione di sequenze prescrittive
Association of Statin Use with Storage Lower Urinary Tract Symptoms: Data
Mining of Claims Database
Fujimoto M et al. J Pharmacovigilance 2014
PSSA: a case-only design
• SSA is an elegantly simple technique for hypothesis screening with large
databases. Under the null hypothesis of no direct or indirect causal relation
between exposure and outcome, the incidence of outcomes is expected to be
symmetric around time zero
• SSA is very susceptible to exposure-trend bias because of its unidirectional
reference period; the unexposed control time always precedes the time of first
exposure
• SSA cannot be used to assess risks of fatal outcomes
PSSA può generare segnali usando i
database amministrativi
The SSA technique was found to have moderate
sensitivity and high specificity for detecting ADRs. These
results suggest that SSA is a potential tool for detecting
ADRs using administrative claims data that could
complement existing pharmacosurveillance
methods.
La PSSA è un metodo affidabile?
This research was undertaken utilizing the network of databases
established as part of the Asian Pharmacoepidemiology network (AsPEN):
Australia, Hong Kong, Japan, Korea, and Taiwan
La PSSA è un metodo affidabile?
Pratt et al. PDS 2015
Controllo negativo
Amiodarone - Allopurinolo
Controllo positivo
Amiodarone - Tiroxina
Controllo negativo
Tiroxina - Allopurinolo
PSSA: alcuni esempi
•
Hallas J. Evidence of depression provoked by cardiovascular medication: A prescription
sequence symmetry analysis. Epidemiology 1996.
•
Lindberg G , Hallas J. Cholesterol-lowering drugs and antidepressants - A study of
prescription symmetry. PDS 1998
•
Hersom K et al. Isotretinoin and antidepressant pharmacotherapy: A prescription sequence
symmetry analysis. J Am Acad Dermatol 2003
•
Corrao et al. Generating signals of drug-adverse effects from prescription databases and
application to the risk of arrhythmia associated with antibacterials. PDS 2005
•
Vegter S et al. Misdiagnosis and mistreatment of a common side-effect - Angiotensinconverting enzyme inhibitor-induced cough. Br J Clin Pharmacol 2010
•
Caughey GE et al. Stroke risk and NSAIDs: An australian population-based study. Med. J.
Aust. 2011
•
Pratt N et al. Multi-country rapid adverse drug event assessment: the Asian
Pharmacoepidemiology network (AsPEN) antipsychotic and acute hyperglycaemia study.
PDS 2013
Provider RWE in Italia
A chi rivolgersi per condurre studi di RWE in Italia?
Alcuni provider privati RWE in Italia
www.healthsearch.it
www.coreteam.it
www.clicon.it
www.medineos.com
www.imshealth.com
www.linkhealth.it
….e altri
Alcune istituzioni pubbliche italiane
con esperienza in RWE
….e altri
“….the problem with real world data is the real
world. We thought it was going to be easy, just
press the blue button.”
Marcia A. Kean,
Chairman of Strategic Initiatives at
Feinstein Kean Healthcare
Carlo Piccinni
Consulente RWE
[email protected]
[email protected]