BOSENTAN per l'indicazione: trattamento dell' ipertensione arteriosa
polmonare associata a shunt sistemico-polmonari congeniti e Sindrome
di Eisenmenger. (09-09-2008)
Specialità: Tracleer® (Actelion Pharm. Italia Srl)
Forma farmaceutica:
• 56 CPR rivestite 62,5 mg - Prezzo: euro 3.847
• 56 CPR rivestite 125 mg - Prezzo: euro 3.979
ATC: C02KX01
Categoria terapeutica: Antipertensivi
Fascia di rimborsabilità: H OSP-2
Indicazioni ministeriali:
Trattamento dell’ipertensione arteriosa polmonare (PAH) per migliorare la capacità di fare esercizio fisico
nonché i sintomi in pazienti in classe funzionale III.
È stato dimostrato che Tracleer è efficace per:
ipertensione arteriosa polmonare primitiva (idiopatica e familiare);
ipertensione arteriosa polmonare secondaria a sclerodermia senza pneumopatia interstiziale significativa;
ipertensione arteriosa polmonare associata a shunt sistemico-polmonari congeniti e Sindrome
di Eisenmenger.
Tracleer è anche indicato per ridurre il numero di nuove ulcere digitali in pazienti con sclerosi sistemica e
ulcere digitali attive.
Decisioni PTORV
Data riunione: 09-09-2008
Decisione: Allargamento indicazioni
Commenti:
La Commissione osserva che la percentuale di pazienti affetti da tale sindrome si è ridotta negli ultimi
anni conseguentemente agli interventi che sempre più spesso vengono precocemente eseguiti nei neonati
che ne sono affetti. Ritiene, comunque, che possa essere utile nei pazienti che non hanno ricevuto
trattamento chirurgico e, pertanto, esprime parere favorevole all’allargamento di indicazione.
I Centri già autorizzati al trattamento dovranno essere aggiornati con i due centri richiedenti pediatrici:
Pediatria –AO Padova e Cardiologia Pediatrica – AO Verona.
Caratteristiche del prodotto
Bosentan è un antagonista recettoriale orale dell'endotelina-1 (ETA e ETB) registrato per il trattamento
dell'ipertensione polmonare di classe funzionale III primitiva e secondaria a sclerodermia. E' stata di
recente allargata l'indicazione anche per l'ipertensione arteriosa polmonare associata a shunt sistemicopolmonari congeniti e Sindrome di Eisenmenger.
Il farmaco viene somministrato inizialmente al dosaggio di 62,5 mg due volte al giorno per 4 settimane
aumentato poi al dosaggio di mantenimento di 125 mg due volte al giorno.
Inquadramento della patologia
La sindrome di Eisenmenger è la forma più grave di ipertensione polmonare associata al difetto cardiaco
congenito (congenital heart disease - CHD); la patologia è definita come un CHD che causa inizialmente
un cospicuo shunt sinistro - destro responsabile dello sviluppo di una severa vasculopatia polmonare e di
ipertensione arteriosa polmonare (pulmonary arterial hypertension - PAH), con conseguente inversione
della direzione dello shunt. I pazienti con sindrome di Eisenmenger hanno una bassa qualità della vita,
ma nella maggior parte dei casi la malattia progredisce lentamente e di conseguenza essi hanno
un'aspettativa di vita considerevolmente più lunga rispetto ai pazienti con ipertensione polmonare
arteriosa idiopatica. La maggior parte dei pazienti con sindrome di Eisenmenger manifesta ridotta
tolleranza allo sforzo e dispnea da sforzo che diventano progressivamente debilitanti I sintomi nello stadio
avanzato della patologia includono cianosi, dispnea, stanchezza, emoptisi , sincope e insufficienza del
cuore destro. La prevalenza dell'ipertensione polmonare arteriosa associata a shunts polmonari sistemici
congeniti nei paesi occidentali è stimata in un range da 1.6 a 12.5 casi per milione di abitanti adulti, con
un 25-50% di questa popolazione affetta da sindrome di Eisenmenger [1,2].
Linee guida di trattamento esistenti
Non sono disponibili linee guida recenti relative al trattamento della sindrome di Eisenmenger. La Linea
Guida della Società Europea di Cardiologia del 2004 riporta che le raccomandazioni per il trattamento si
basano principalmente sull'esperienza clinica degli esperti anziché su specifici studi clinici randomizzati
[2]. Una flebotomia con rimpiazzo isovolumetrico potrebbe essere eseguita in pazienti con sintomi di
iperviscosità da moderati a severi (mal di testa e scarsa concentrazione) che sono abitualmente presenti
quando l'ematocrito è >65%; tale procedura non deve essere effettuata nei pazienti asintomatici o
lievemente sintomatici (indipendentemente dall'ematocrito). I sintomi vengono alleviati generalmente
prelevando una unità di sangue, rimpiazzato con un uguale volume di destrosio o fisiologica. Le
flebotomie possono essere effettuate per non più di 2-3 volte all'anno per evitare la riduzione dei depositi
di ferro e la produzione di globuli rossi impoveriti di ferro che comporta un aumento della viscosità del
sangue.
I diuretici vengono, invece, impiegati in caso di sintomi di insufficienza cardiaca del cuore destro.
L'uso di ossigeno supplementare è controversa e dovrebbe essere limitata solo a quei pazienti nei quali
produce un consistente aumento della saturazione dell'ossigeno nelle arterie e/o un miglioramento
clinico. In alcuni centri i pazienti vengono trattati con anticoagulanti, come altri pazienti con PAH in
assenza di controindicazioni. Altri autori sconsigliano tale trattamento in quanto può esacerbare la diatesi
emorragica.
Purtroppo i pochi RCT che hanno valutato le nuove terapie per la PAH hanno arruolato pochi pazienti con
sindrome di Eisenmenger. Un motivo di ciò è legato al fatto che la patologia nella maggior parte dei casi
ha una progressione molto lenta, il che rende difficile l'attuazione di studi clinici. Benché la storia naturale
della patologia sia diversa dalla PAH e IPAH, la similitudine nella istopatologia suggerisce che i comuni
approcci terapeutici potrebbero essere efficaci. L'uso dell'epoprostenolo (peraltro off-label) ha mostrato
effetti favorevoli sull'emodinamica e sulla capacità di esercizio e gli effetti del treprostinil sottocute
(indicazione non registrata) nei pazienti con Eisenmenger non sono risultati differenti rispetto ai pazienti
con IPAH. La linea guida è stata pubblicata quando Bosentan era in fase sperimentale e come tale riporta
l'informazione.
Infine, il trapianto del polmone con correzione dei difetti cardiaci o il trapianto cuore/polmone
rappresentano un'opzione per i pazienti con sindrome di Eisenmenger che presentino segni di cattiva
prognosi (sincope, insufficienza del cuore destro refrattaria, classe funzionale NYHA III o IV, ipossiemia
severa). Considerati i successi alquanto limitati del trapianto e la ragionevolmente buona
sopravvivenza dei pazienti sottoposti a trattamento medico, si deve effettuare una attentissima selezione
dei pazienti che vengono messi in lista per il trattamento.
Una recentissima revisione conferma quanto già riportato dalla linea guida europea e segnala come
ulteriori terapie di supporto gli antiaritmici, il cui uso nei pazienti con sindrome di Eisenmenger non si
differenzia sostanzialmente da quello per le altre patologie cardiache. L'uso dei calcio antagonisti,
viceversa, nei pazienti con PAH associato a shunt polmonare sistemico e in particolare nei pazienti con
sindrome di Eisenmenger può predisporre ad eventi avversi gravi a causa dell'effetto inotropo negativo e
della vasodilatazione sistemica. Tra le terapie target viene riportato l'uso dei prostanoidi: l'epoprostenolo
in infusione continua ev ha mostrato in uno studio in aperto un effetto emodinamico favorevole e un
aumento della capacità di esercizio nei pazienti con PAH associato a shunt polmonare-sistemico e
sindrome di Eisenmenger. Il treprostinil è stato studiato in un RCT nella stessa popolazione e ha mostrato
effetti positivi sulla capacità di esercizio simile a quelli ottenuti nei pazienti con PAH idiopatica, mentre il
beraprost non ha ottenuto l'approvazione dall'ente regolatorio perché i dati preliminari a 3 mesi non sono
stati confermati ad un anno. La revisione riporta anche l'uso degli antagonisti dell'endotelina ed in
particolare i risultati dello studio clinico BREATHE-5 con bosentan (descritto nella sezione Efficacia) e
dello studio STRIDE e STRIDE 2 con sitaxentan in cui sono stati arruolati complessivamente anche
68 pazienti con malattia cardiaca congenita (CHD), ma che non prevedevano analisi per sottogruppi e,
pertanto non è ancora possibile definirne il beneficio clinico in questi pazienti. Infine la revisione
riporta che sono disponibili dati preliminari dell'uso degli inibitori della fosfodiesterasi 5 (sildenafil e
tadalafil) nel trattamento della CHD [3].
Trattamenti alternativi
L'unico trattamento ad oggi registrato per l'indicazione in oggetto è il Bosentan. Trattamenti con molecole
target appartenenti alle classi dei prostanoidi, degli antagonisti del recettore endotelina e degli inibitori
della fosfodiesterasi 5 sono utilizzati in studi clinici in sottogruppi di pazienti con PAH associata a
sindrome di Eisenmenger.
Dati di efficacia
L'efficacia del farmaco nel trattamento della sindrome di Eisenmenger è stata valutata in uno specifico
studio principale di fase III (studio BREATHE-5: Bosentan Randomized Trial of Endothelin Antagonist
Therapy -5) multicentrico, randomizzato,in doppio cieco, controllato con placebo. Sono stati arruolati 54
pazienti, uomini e donne di età superiore ai 12 anni con sindrome di Eisenmenger in classe funzionale III
secondo i criteri OMS. Per definire dal punto di vista fisiologico la patologia è stato eseguito un controllo
ecocardiografico: il difetto del setto atriale doveva presentare diametro effettivo maggiore o uguale a 2
cm e/o il difetto del setto ventricolare presentare diametro effettivo maggiore o uguale ad 1cm associato
a shunt destro-sinistro. Inoltre i pazienti dovevano presentare una saturazione d'ossigeno del sangue
misurata con pulsossimetro (SpO2) tra 70% e 90% a riposo con aria ambiente, ed un test dei 6 minuti
di cammino tra 150 e 450 metri. I pazienti sono stati randomizzati 2:1 a ricevere bosentan oppure
placebo. Gli end-point primari scelti erano: variazione di SpO2 a riposo con aria ambiente tra il baseline e
la sedicesima settimana come misura di sicurezza e la variazione della PVRi (indice di resistenza
vascolare polmonare) come misura di efficacia. Il trattamento con prostanoidi, inibitori della 5fosfodiesterasi e antagonisti del recettore dell'endotelina non era permesso durante lo studio o entro un
mese dallo screening. Relativamente alla SpO2 a riposo con aria ambiente, bosentan è risultato non
inferiore rispetto al placebo a 16 settimane. Pertanto è stato confermato che bosentan non riduce la
saturazione di ossigeno arterioso sistemico. Il PVRi è aumentato nel gruppo placebo del 5,4% ed è stato
ridotto nel gruppo bosentan del 9,3% con un effetto statisticamente significativo (p=0.0383). L'indice di
resistenza vascolare sistemica (SVRi) è aumentato nel gruppo placebo del 10,4% ed è stato ridotto nel
gruppo bosentan del 11,5% (questa differenza non risulta però statisticamente significativa). Anche la
pressione arteriosa polmonare media si è ridotta in modo significativo ed è significativamente aumentata
la capacità di esercizio nel gruppo bosentan [4].
Referenza
N. Galiè
Circulation
2006 [4]
(BREATHE5 Study)
Pazienti e
trattamento
Disegno
4 pz. (>12 anni) con
sindrome di
Eisenmenger di
classe funzionale III.
Trattamento 2:1:
bosentan 62,5 mg bid
per 4 settimane seguito
da 125 mg bid fino alla
sedicesima
settimana [N=37];
placebo [N=17].
Multicentrico,
randomizzato,
doppio cieco,
controllato con
placebo
Analisi di non
inferiorità per endpoint di sicurezza
SpO2, se veniva
raggiunto analisi di
superiorità per
end-point di
efficacia
Fase
III
Misure di esito
Risultati principali
End-point coprimari: variazione
della SpO2 (sicurezza) e della PVRi
(efficacia) dal baseline alla
settimana 16.
End-point secondari: variazioni a 16
settimane dei seguenti parametri:
6 walk test, pressione arteriosa
polmonare media (PAP), indice di
flusso sanguigno polmonare e
sistemico (Qpi e Qsi), indice di
resistenza vascolare sistemica
(SVRi), pressione arteriosa
sistemica (SAP), pressione atriale
dx (RAP) e classe funzionale (criteri
OMS).
variazione SpO2 : simile tra i due
gruppi al baseline e non inferiore
per bosentan a 16 settimane
(corretta con effetto placebo 1%
CI 95% -0.7 - 2.8)
PVRi: +5.4% nel gruppo placebo
e -9,3%
gruppo bosentan (p=0.0383).
SAP e PAP significativamente
ridotte nel gruppo bosentan
(p=0,0282) e (p=0.0363);
6 min walk distance: effetto di
+53.1 m con bosentan (p=0.008)
Differenze per altri parametri non
significative.
Jadad
score
4
*Jadad Scale: strumento per la verifica della qualità della pubblicazione; tra si basa sulla considerazione che i tre elementi principali che devono essere riportati per avere
maggiori garanzie sulla buona qualità di uno studio clinico siano la randomizzazione, la condizione di doppia cecità, e la gestione dei drop-out. Si considerano buone le
pubblicazioni che ottengono almeno 3 punti, mentre si considerano di scarsa qualità quelle che raggiungono un punteggio uguale o inferiore a due.
Dati di sicurezza
Nello studio principale gli eventi avversi che si sono verificati con una frequenza maggiore nel gruppo
bosentan rispetto a placebo sono stati: edema periferico (19% vs 6%), mal di testa (14% vs12%),
palpitazioni (11% vs 0%), vertigini (8% vs 6%) e dolore al torace (8% vs 0%). Complessivamente 5
pazienti (14%) hanno presentato nel gruppo bosentan eventi avversi seri rispetto al 18% del placebo,
che sono stati: colica biliare, colelitiasi, sincope vasovagale, tachicardia sinusale, angina pectoris e
aumento degli enzimi epatici >5 volte il limite di normalità. In questi due ultimi casi è stato necessario
interrompere il trattamento [1,4].
Indicazione studi in corso
Nel registro governativo americano sono presenti 5 studi in corso per Bosentan con l'indicazione "pazienti
con sindrome di Eisenmenger" ed in particolare uno studio di fase III, già completato, in cui Bosentan
viene associato a Sildenafil (descritto in tabella). Nessuno studio invece è presente nel sito "osservatorio
nazionale dell' AIFA" [5,6].
Registro/Nazione
clinicalTrials.gov
Pazienti e
trattamento
Pz con sindrome di
Eisenmenger [N=20]
Dopo 3 mesi di
trattamento con
Bosentan i pz sono
randomizzati a
ricevere:
-bosentan + sidenafil
-bosentan + placebo
per un trattamento
di 3 mesi, seguito da
crossover di altri 3
mesi
Disegno
RCT, doppio
cieco,
controllato con
placebo,
crossover
Fase
III
Misure di esito
primarie
Massima
resistenza agli
sforzi fisici (6
minutes walking
distance)
Note
completato
Altri report HTA
E' disponibile il report della HAS francese che conclude per un miglioramento moderato apportato dal
farmaco nel trattamento dell'ipertensione polmonare associata a cardiopatia congenita associata a shunt
polmonari congeniti e sindrome di Eisenmenger (livello III) [7].
Analisi economiche
Non sono ad oggi pubblicate analisi economiche relative all'indicazione oggetto di valutazione.
Analisi dei costi (costi delle alternative, potenziale impatto di budget etc.)
Principio
attivo
Bosentan
Dosaggio
62,5 mg compresse bid per
4 settimane; 125 mg
compresse bid per la terapia
di mantenimento (dosaggio
da scheda tecnica).
Costo
all'ospedale
al giorno
€ 83,26 86,10*
Costo
all'ospedale
per terapia (16
settimane).
€ 9.563,68
Note
si considera una
terapia della
durata di 16
settimane come da
durata da studio
clinico
* prezzo fornito da ditta produttrice (ex factory IVA esclusa)
Non sono stati effettuati confronti di costi in quanto è la prima terapia registrata per tale indicazione.
Bibliografia
1. EMEA Scientific Discussion - TRACLEER EMEA/H/C/401/II/27 (accesso il 29/08/2008)
2. Galiè N. et al, European Hearth Journal 2004; 25: 2243-2278
3. Galiè N. et al, Drugs 2008; 68 (8):1049-1066
4. Galiè N. et al, Circulation 2006; 114: 48-54
5. http://www.clinicaltrials.gov (accesso 03/09/2008)
6. http://www.agenziafarmaco.it (accesso 03/09/2008)
7. http://www.has-sante.fr (accesso il 03/09/2008)
SINTESI
Caratteristiche del prodotto
Bosentan è un antagonista recettoriale orale dell'endotelina-1 (ETA e ETB) registrato per il trattamento
dell'ipertensione polmonare di classe funzionale III primitiva e secondaria a sclerodermia. E' stata di
recente allargata l'indicazione anche per l'ipertensione arteriosa polmonare associata a shunt sistemicopolmonari congeniti e Sindrome di Eisenmenger.
Inquadramento della patologia
La sindrome di Eisenmenger è definita come un difetto cardiaco congenito grave (congenital heart
disease - CHD) che causa inizialmente un cospicuo shunt sinistro - destro responsabile dello sviluppo di
una severa vasculopatia polmonare e di ipertensione arteriosa polmonare (pulmonary arterial
hypertension - PAH), con conseguente inversione della direzione dello shunt. I pazienti con sindrome di
Eisenmenger hanno una bassa qualità della vita, ma nella maggior parte dei casi la malattia progredisce
lentamente e di conseguenza essi hanno un'aspettativa di vita considerevolmente più lunga rispetto ai
pazienti con ipertensione polmonare arteriosa idiopatica. La maggior parte dei pazienti con sindrome di
Eisenmenger manifesta ridotta tolleranza allo sforzo e dispnea da sforzo che diventano progressivamente
debilitanti per il paziente stesso e in molti casi portano a insufficienza del cuore destro.
Linee guida di trattamento esistenti
Non sono disponibili linee guida recenti relative al trattamento della sindrome di Eisenmenger. La Linea
Guida della Società Europea di Cardiologia del 2004 riporta che le raccomandazioni per il trattamento si
basano principalmente sull'esperienza clinica degli esperti anziché su specifici studi clinici randomizzati.
Tra le terapie mediche proposte dalla linea guida vengono riportate: la flebotomia (soltanto nei pazienti
che presentino sintomi da moderati a severi di iperviscosità ed ematocrito >65% e da non ripetersi più di
2-3 volte per anno), i diuretici in caso di sintomi di insufficienza del cuore destro, la terapia con ossigeno
supplementare (ancora controversa e da limitare ai casi in cui si verifica un consistente aumento della
saturazione dell'ossigeno nelle arterie e/o un miglioramento clinico), l'utilizzo delle nuove terapie per
l'ipertensione polmonare come epoprostenolo o treprostinil, attualmente non registrati in Italia o
bosentan (in fase sperimentale al momento della pubblicazione della linea guida), la terapia con
anticoagulanti (limitata però ad alcuni centri e ancora controversa, in quanto potrebbe esacerbare la
diatesi emorragica). Il ricorso al trapianto di polmone o di cuore/polmone deve essere limitato ai pazienti
con prognosi più sfavorevole (sincope, insufficienza cardiaca destra refrattaria, ipossiemia severa, classe
funzionale NYHA III o IV).
Trattamenti alternativi
L'unico trattamento ad oggi registrato per l'indicazione in oggetto è il Bosentan. Trattamenti con molecole
target appartenenti alle classi dei prostanoidi, degli antagonisti del recettore endotelina e degli inibitori
della fosfodiesterasi 5 sono utilizzati in studi clinici in sottogruppi di pazienti con PAH associata a
sindrome di Eisenmenger.
Dati di efficacia
L'efficacia del farmaco nel trattamento della sindrome di Eisenmenger è stata valutata in uno specifico
studio principale di fase III (studio BREATHE-5: Bosentan Randomized Trial of Endothelin Antagonist
Therapy -5) multicentrico, randomizzato,in doppio cieco, controllato con placebo. Sono stati arruolati 54
pazienti, uomini e donne di età superiore ai 12 anni con sindrome di Eisenmenger in classe funzionale III
secondo i criteri OMS. Gli end point primari scelti erano: variazione di saturazione di ossigeno del sangue
(SpO2) a riposo con aria ambiente tra il baseline e la sedicesima settimana come misura di sicurezza e la
variazione della PVRi (indice di resistenza vascolare polmonare) come misura di efficacia. E' stato
confermato che bosentan non riduce la saturazione di ossigeno arterioso sistemico. Il PVRi è aumentato
nel gruppo placebo del 5,4% ed è stato ridotto nel gruppo bosentan del 9,3% con un effetto
statisticamente significativo (p=0.0383). Nel gruppo bosentan la pressione arteriosa polmonare media si
è ridotta in modo significativo ed è significativamente aumentata la capacità di esercizio.
Dati di sicurezza
Nello studio principale gli eventi avversi che si sono verificati con una frequenza maggiore nel gruppo
bosentan rispetto a placebo sono stati: edema periferico, mal di testa, palpitazioni, vertigini e dolore al
torace. Due pazienti nel gruppo bosentan (5%) e due nel gruppo placebo (12%) hanno interrotto il
trattamento per eventi avversi seri.
Indicazione studi in corso
Tra i pochi studi presenti nei registri di studi clinici per l'indicazione "pazienti con sindrome di
Eisenmenger" si segnala un RCT di fase III, già completato, in cui Bosentan viene associato a Sildenafil e
confrontato rispetto al solo bosentan.
Altri report HTA
Il report della HAS francese conclude che il farmaco bosentan apporta un miglioramento moderato
(livello III) nel trattamento dell'ipertensione polmonare associata a cardiopatia congenita associata a
shunt sinistro-destro con sindrome di Eisenmenger.
Analisi economiche
Non sono ad oggi pubblicate analisi economiche relative all'indicazione oggetto di valutazione.
Analisi dei costi (costi delle alternative, potenziale impatto di budget etc.)
Il costo del farmaco per la durata di trattamento adottata nell'unico studio clinico ad oggi disponibile è di
circa 10.000 €. Non è possibile poter effettuare un confronto di costi con altre alternative perché a oggi è
l'unico farmaco indicato per la sindrome di Eisenmenger.
