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XXX Conv. Naz. Divis. Chim. Org. SCI
VACCINI ANTIBATTERICI GLICOCONIUGATI: SINTESI DI FOSFONO ANALOGHI DI
FRAMMENTI DEL POLISACCARIDE CAPSULARE DEL N. MENINGITIDIS TIPO A
Lay L., Torres-Sanchez M. I., Panza L., Russo G.
Università degli Studi di Milano, Dipartimento di Chimica Organica e Industriale e Centro
Interdisciplinare Studi Bio-molecolari e Applicazioni Industriali (CISI)
Via Venezian, 21 – 20133 Milano - [email protected]
La continua identificazione di colonie batteriche antibiotico-resistenti (specie di batteri incapsulati) indica
che la vaccinazione rimane ancora lo strumento più idoneo ed efficace per proteggere le popolazioni dalle
malattie infettive. In particolare, le infezioni da Neisseria meningitidis, un batterio incapsulato Gramnegativo comunemente residente nel tratto respiratorio superiore dell’uomo, sono fra le principali cause di
mortalità e/o invalidità permanente, specie nei paesi in via di sviluppo.
La capsula batterica, composta essenzialmente da polisaccaridi, costituisce un bersaglio ideale per un
vaccino diretto contro i batteri incapsulati. La formulazione di un tale tipo di vaccino pone però diversi
problemi. In primo luogo, i polisaccaridi capsulari (CPS) sono scarsamente immunogenici, specie nei
neonati e nei bambini al di sotto di 2 anni di età (la popolazione maggiormente a rischio per questo tipo di
infezioni). Una possibile soluzione consiste nell’utilizzo di vaccini glicoconiugati, in cui il frammento
saccaridico è legato ad una proteina carrier immunogenica.
Un secondo serio problema riguarda la stabilità chimica di tali glicoconiugati, che risulta modesta nei casi
in cui i CPS contengano ponti fosfodiesterei legati ad una posizione anomerica. La conseguente labilità
chimica rende difficile la formulazione di vaccini a base di glicoconiugati e ne preclude la diffusione
soprattutto nei paesi delle aree tropicali e sub-tropicali, dove è massima l’incidenza di infezioni da
meningococco. La sintesi chimica di analoghi del ponte fosfodiestereo in grado di conferire maggiore
stabilità alla componente saccaridica, mantenendo nel contempo un’immunogenicità paragonabile a
quella dei CPS naturali, potrebbe offrire una soluzione a questo problema.
In tale ambito, il nostro gruppo di ricerca si è particolarmente interessato alla sintesi di analoghi
fosfonato, in cui un gruppo metilenico sostituisce l’ossigeno anomerico del ponte fosfato.
Verrà dunque descritta la sintesi dell’analogo fosfonato del dimero della N-acetil mannosammina 1fosfato, l’unità monomerica del CPS del serotipo A del Neisseria meningitidis, opportunamente protetto
in modo da consentirne l’oligomerizzazione per la preparazione di frammenti di varia lunghezza.
Come illustrato nello schema, la strategia adottata prevede la sintesi e il successivo accoppiamento via
Mitsunobu di due building blocks monosaccaridici.
HO
BnO
BnO
BnO
BnO
BnO
RO
NHAc
O
O(CH2)3NHZ
PPh3, DIAD, THF, rt
NHAc
O
97%
O
P
MeO
BnO
BnO
O- Et3NH+
NHAc
O
O
P
MeO
BnO
BnO
O
NHAc
O
O(CH2)3NHZ
1) ZnCl2, Ac2O/AcOH,
2) MeONa, MeOH, rt
R = Bn
R=H
