Appunti di statistica medica

Appunti di statistica medica
AA 2016
Contents
TEOREMA DEL LIMITE CENTRALE ED ERRORE STANDARD . . . . . . . . . . . . . .
1
INTERVALLO DI CONFIDENZA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
3
IL TEST DI IPOTESI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
7
L’IPOTESI NULLA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
8
Un esempio: il test t di Student . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
8
Un esempio di test di ipotesi con dati nominali: il test del χ2 . . . . . . . . . . . . . .
9
TEOREMA DEL LIMITE CENTRALE ED ERRORE STANDARD
Supponiamo di avere una popolazione composta da 100.000 individui e di aver rilevato l’altezza di tutte le
unità statistiche. Questa è la distribuzione delle altezze.
15000
10000
5000
0
Frequenza assoluta
20000
Distribuzione della frequenza delle altezze nella popolazione
120
140
160
180
200
220
Altezza (cm)
La media e la deviazione standard della popolazione sono 169±10 cm.
Estraiamo casualmente 100 campioni dalla popolazione, ciascuno composto da 16 unità, e raggruppiamo i
dati individuali in una tabella. Vediamo i primi 10 campioni ottenuti. In ogni riga ci sono i valori individuali
dei soggetti di ciascuno dei campioni.
1
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185
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175
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160
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2
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3
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165
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4
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167
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166
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5
169
169
169
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154
162
180
165
176
6
171
159
155
165
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7
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173
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168
172
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9
168
185
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180
175
160
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172
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Facciamo ora la media delle altezze in ciascun campione ed aggiungiamola come ultima colonna alla tabella.
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173
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182
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168
172
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185
181
161
180
175
160
174
172
164
10
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168
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167
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155
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169
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173
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166
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16 media
160
167
161
165
169
169
156
168
174
172
174
171
159
170
171
170
163
167
178
171
Possiamo osservare che la media delle altezze nei primi 10 campioni è 169 cm (cioè ugualealla media della
popolazione) solo una volta, ma che comunque tutti i valori sono vicini alla media della popolazione. Per
avere una visione di insieme dei risultati vediamo la distribuzione di frequenza delle medie dei campioni.
15
10
5
0
Frequenza assoluta
20
Distribuzione della frequenza delle altezze della media dei campioni
160
165
170
Altezza (cm)
2
175
180
La media e la deviazione standard delle 100 medie campionarie (cioè dei campioni) è 169±2.5 cm: la media
delle medie campionarie tende quindi ad essere uguale alla media della popolazione, con una deviazione
standard campionaria è molto più stretta della deviazione standard della popolazione.
In linea generale possiamo affermare che con l’aumentare del numero di campioni, la media delle medie
campionarie tende a coincidere con quella della popolazione. Questa proprietà è definita “TEOREMA DEL
LIMITE CENTRALE”. La variabilità delle medie campionarie è invece nettamente ridotta rispetto alla
variabilità della popolazione. In altri termini gli individui della popolazione possono differire tra loro molto
di più di quanto possano essere diverse tra loro le medie di campioni estratti della medesima popolazione.
La variabilità delle medie della popolazione è espressa come deviazione standard. La variabilità
delle medie
√
campionarie è invece definita ERRORE STANDARD, che può essere calcolato come sd/ n, dove ‘sd’ è la
devizione standard della popolazione ed ‘n’ è il numero di soggetti inclusi in ciascun campione. Nel nostro
√
esempio, la deviazione standard della popolazione è 10, il numero di soggetti della popolazione 16. La 16 è
4, quindi ci possiamo aspettare un errore standard di 10/4=2.5. Esattamente quello che osserviamo con i
nostri dati. Con un numero sufficientemnte elevato di campioni (e/o con campioni sufficientemente grandi)
si potrà sempre avere la conferma sperimentale del TEOREMA DEL LIMITE CENTRALE e del calcolo
dell’errore standard (come è avvenuto nel nostro esempio).
INTERVALLO DI CONFIDENZA
Riprendiamo i dati sull’altezza delle popolazioni e ipotizziamo di ottenere 1000 campioni di 16 soggetti
ciascuno. La distribuzione delle medie campionarie è presentata nella figura.
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184
2
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166
147
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165
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172
174
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155
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168
163
173
177
177
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4
168
173
176
152
171
177
193
169
169
167
5
163
181
184
156
175
182
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185
173
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6
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182
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155
155
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194
182
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176
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199
178
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8
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190
164
173
156
180
161
156
178
9
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183
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175
10
160
177
195
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181
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183
162
167
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170
175
173
176
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187
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169
178
143
155
153
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162
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169
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164
165
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161
14
159
154
154
165
172
169
158
171
175
174
15
173
169
163
171
149
164
156
172
182
154
16 media
181
169
167
166
183
175
170
165
144
168
159
166
173
173
160
171
162
171
159
173
0.10
0.00
0.05
Densità
0.15
Distribuzione della frequenza delle altezze della media dei campioni
160
165
170
175
Altezza (cm)
0.10
0.05
Densità
0.15
Distribuzione della frequenza delle altezze della media dei campioni
1.96 SD
0.00
1.96 SD
160
165
170
175
180
Altezza (cm)
Sull’asse verticale c’è la probabilità di ottenere una determinata media media campionaria. L’area sotto la
curva dipinta in blu è compresa tra la media meno 1.96 deviazioni standard dalla media (cioè 1.96 volte
l’errore standard ) e la media più 1.96 deviazioni standard dalla media. Lo strano numero “1.96” moltiplicato
per la deviazione standard ha una proprietà particolare nelle distribuzioni normali: il 95% delle osservazioni
sono comprese tra la media-1.96 · sd e la media + 1.96 · sd. Quando estraiamo un campione dalla popolazione,
4
pertanto possiamo aspettarci che nel 95% dei casi (cioè nel 95% dei possibili campioni) la vera media della
popolazione sia più vicina di 1.96 · sd dalla media del campione, in eccesso o in difetto. Possiamo pertanto
affermare che l’intervallo ottenuto da una media campionaria ± 1.96 · sd contenga la media della popolazione
nel 95% dei campioni di quella popolazione. Questo intervallo viene definito INTERVALLO DI CONFIDENZA
AL 95% perchè ci consente di avere fiducia (al 95%) di sapere l’intervallo in cui viene compresa la media della
popolazione, a noi sconosciuta. La deviazione standard utilizzata per l’intervallo di confidenza è quella della
popolazione delle medie campionarie, a noi sconosciuta allo stesso modo della media delle medie campionarie.
Si utilizza quindi un valore superiore a 1.96, che dipende dalla numerosità del campione, calcolato per le
distribuzioni t di Student.
5
6
IL TEST DI IPOTESI
I test di ipotesi sono probabilmente la modalità più frequente di statistica inferenziale. Esistono moltissimi
test diversi tra loro, ma tutti hanno in comune lo stesso ragionamento sottostante. Si fa una ipotesi teorica e
si verifica quanto possa essere probabile osservare i dati che abbiamo rilevato qualora l’ipotesi fosse vera. Ad
esempio potremmo fare l’ipotesi che l’altezza media di una popolazione sia 180 cm. Potremmo poi scegliere
un campione della popolazione e fare la media delle altezze delle unità del campione. Ipotizziamo che l’altezza
media campionaria sia 170 cm: nel test di ipotesi cerchiamo di calcolare la probabilità di ottenre un campione
con l’altezza media di 170 cm quando l’altezza media della popolazione è 180 cm. Questa probabilità si
espirme con la lettera p e può assumere un valore tra 0 (assolutamente impossibile ottenere questo campione
quando l’ipotesi iniziale è vera) a 1 (è certo che questo sia un campione della popolazione quando è vera
l’ipotesi iniziale).
Spesso il test di ipotesi ha come obiettivo il confronto di 2 o più campioni tra loro. Ad esempio potrei
misurare la pressione del sangue in soggetti ipertesi che assumono un placebo ed in soggetti che assumono un
farmaco anti-ipertensivo. Se la pressione rilevata fosse diversa nei due gruppi, dovrei concludere che il farmaco
anti-ipertensivo è efficace, viceversa dovrei abbandonare l’utilizzo di quel farmaco nella pratica clinica.
Ad esempio ipotizziamo di rilevare la pressione arteriosa diastolica in 20 pazienti che anno assunto il placebo
ed in 20 che hanno assunto il farmaco tutti i giorni nell’ultimo mese.
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
media±sd
Placebo
Farmaco
96
98
107
108
99
116
97
102
112
93
99
103
87
111
88
116
101
88
84
93
100±10
95
90
90
96
89
88
90
93
82
76
91
97
101
85
99
82
88
98
92
103
91±7
Media e deviazione standard sono 100 ± 10 mmHg nel gruppo ‘Placebo’ e 91 ± 7 mmHg nel gruppo ‘Farmaco’.
E’ sufficiente questo per concludere che il farmaco è più efficace del placebo? Ricordiamo che stiamo studiando
il risultato su campioni. Se a noi interessa la risposta su questi particolari 40 pazienti, possiamo accontentarci
di valutare la differenza tra le medie. Ma se siamo interessati a generalizzare il risultato per tutti i pazienti
ipertesi, dobbiamo essere consapevoli che abbiamo rilevato dati da campioni per stimare l’effetto sulle
popopazioni. In realtà noi siamo interessati a sapere se la POPOLAZIONE dei pazienti che assume il
farmaco ha una pressione arteriosa diversa dalla POPOLAZIONE dei soggetti che assumono il placebo. I
prossimi pazienti a cui eventualmente somministreremo il farmaco antiipertensivo infatti faranno parte della
POPOLAZIONE dei pazienti ipertesi e non del campione che abbiamo già studiato.
7
L’IPOTESI NULLA
Per affrontare il confronto tra placebo e farmaco anti-ipertensivo con il test di ipotesi, dobbiamo prima di
tutto formulare una ipotesi e quindi verificare se i nostri dati sono con essa compatibili. La maggior parte
delle volte, l’ipotesi di partenza è una ipotesi di uguaglianza. In questo caso l’ipotesi iniziale quindi può
essere: la media della pressione diastolica della popolazione dei pazienti che assumo il placebo è uguale alla
media della pressione diastolica nei pazienti che assumo il farmaco. Questa ipotesi di uguaglianza è detta
IPOTESI NULLA ed indicata con H0 . Formalmente si può scrivere: H0 : µplac = µf arm , dove µ è la
media della popolazione.
Sappiamo che le medie dei nostri campioni sono probabilmente un po’ diverse dalle medie delle rispettive
popolazioni. Possiamo però calcolare la probabilità di ottenere proprio queste due medie campionarie quando
le medie delle due popolazioni sono uguali. Da considerare che due popolazioni con la stessa media (e la
stessa deviazione standard) per il carattere osservato sono da considerarsi un’unica popolazione. Per questo
motivo possiamo vedere il test ipotesi come la definizione della probabilità che i due campioni (nel nostro
esempio i soggetti che anno assunto il placebo e quelli che hanno assunto il farmaco) siano campioni casuali
estratti dalla stessa popolazione.
Un esempio: il test t di Student
Il test appropriato per il caso in esempio è il test t di Student. In questo test si fa la differenza tra le medie
(m) e la si divide per l’errore standard (se), che ricordiamo essere uguale alla deviazione standard (sd) divisa
per la radice quadrata del numero di osservazioni:
mplac − mf arm
se
che può essere scritta più in dettaglio, per campioni di pari numerosità, come segue
mplac − mf arm
q
2
sdplac /nplac + sd2f arm /nf arm
Il senso di questo test è che il valore diventa tanto più grande quando più è grande la differenza tra le medie e
quando più è piccoloa la variabilità nei campioni (cioè l’errore standard). Quindi, a parità di errore standard,
un valore elevato del test significa una grande differenza tra le medie. Abbiamo già capito quindi che un
valore elevato nel test t farà propendere per l’improbabilità che le medie delle popolazioni di origine siano
uguali. Il valore del test può risultare elevato, a parità di differenza delle medie, anche se la variabilità delle
misure è ridotta. Il senso è che una differenza tra le medie ha un diverso valore se la variabilità della misura è
grande o piccola. Infatti una data differenza tra le medie può essere casuale se le misure sono molto variabili
tra loro, mentre va presa molto sul serio se le singole misurazioni sono molto simili tra loro.
A titolo di esempio calcoliamo il test t per i nostri campioni, ricordando che l’ipotesi nulla è che la media
della popolazione a cui appartiene il gruppo ‘Placebo’ è uguale alla media della popolazione a cui appartiene
il gruppo ‘Farmaco’.
100 − 91
t= p
= 3.3
100/20 + 49/20
Il dr. Gosset (in arte “student”) ha calcolato pazientemente agli inizi del 1900 la probabilità che “t” assuma
un certo valore quando è vera l’ipotesi nulla. “t” ha un significato diverso con numerosità diverse dei campioni
(dato che determina i “gradi di libertà”), pertanto sono stati fatti i calcoli delle probabilità per diversi gradi
di libertà. In questo esempio i gradi di libertà sono nplac − 1 + nf arm − 1, quindi 38. Nella tabella sopra
riprodotta utilizziamo la riga con il numero di gradi di libertà più vicino (ed inferiore) ai nostri 38, quindi
quella con 30 gradi di libertà: vediamo che 3.3 è compreso tra gli ultimi due numeri, 2.75 e 3.646, i quali a
loro volta corrispondono ad una p di 0.01 e 0.001. Quindi la probabilità di ottenere in nostri dati quando
l’ipotesi nulla è vera è compresa tra 0.01 (1%) e 0.001 (0.1%). E’ quindi molto poco probabile che i nostri dati
siano compatibili con l’ipotesi nulla, che quindi rifiutiamo e di conseguenza rifiutiamo anche che la pressione
diastolica dei pazienti che assumo il placebo sia uguale alla pressione diastolica dei pazienti che assumo il
farmaco. La conclusione è che il farmaco testato è più efficaced del placebo.
8
Un esempio di test di ipotesi con dati nominali: il test del χ2
Spesso si è interessati a confrontare i dati che derivano da due set di dati nominali. Ad esempio potremmo
essere interessati a sapere se un corso di fromazione del personale sanitario sulla relazione di aiuto ha avuto
come conseguenza una maggior soddisfazione dei pazienti di una Unità Operativa. A tale scopo si sono
raccolti i dati di Soddisfazione dell’utente in un periodo precedente ed in uno successivo allo svolgimento del
corso di formazione. In questo caso abbiamo due variabili nominali: * il periodo di rilevazione dei dati può
essere codificato come “prima” e “dopo” il corso; * la soddisfazione dei pazienti può essere espressa come “1”
(soddisfatto) o “0” (non soddisfatto).
Di seguito l’elenco dei primi 10 e degli ultimi 10 soggetti intervistati.
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1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
1161
1162
1163
1164
1165
1166
1167
1168
1169
1170
soddisfazione periodo
1
prima
1
prima
0
prima
1
prima
1
prima
0
prima
0
prima
1
prima
1
prima
1
prima
1
dopo
1
dopo
1
dopo
1
dopo
1
dopo
0
dopo
1
dopo
1
dopo
1
dopo
1
dopo
I dati di questo tipo si possono rappresentare efficacemente in una tabella di contingenza. Nel caso più
semplice, come nel nostro esempio, ci sono due variabili nominali, i cui esiti sono espressi nelle righe per una
variabile e nelle colonne per l’altra.
Table 2: Tabella frequenze (assolute) osservate
insoddisfatti
soddisfatti
Totale
prima
dopo
Totale
113
407
520
106
544
650
219
951
1170
Da questa tabella desumiamo che sono stati rilevate le opinini di 520 e 650 pazienti rispettivamente prima e
dopo lo svolgimento del corso. Le informazioni che possiamo trarre da questa modalità di presentazione sono
però scarse se esprimiamo i dati come frequenza assoluta. Vediamo quindi la stessa tabella con le freqhenze
percentuali.
9
Table 3: Tabella frequenze (percentuali) osservate
prima
dopo
22 %
78 %
16 %
84 %
insoddisfatti
soddisfatti
Questo dato è molto più leggibile. Possiamo infatti vedere che dopo il corso di formazione la percentuale
di insoddisfatti (rispetto al totale dei pareri ricevuti in ciascun periodo) è scesa dal 22% al 16%. Come
sempre dobbiamo cercare di prevedere se il risultato ottenuto in questo campione può essere considerato
valido per tutta la popolazione dei pazienti che saranno ricoverati in questa Unità Operativa. In altre parole,
la riduzione degli insoddisfatti è proprio legata all’effetto del corso oppure può essere spiegata anche dalla
casualità? Quanto è probabile che il corso sia stato di per sè inefficace e che, per puro caso, nel periodo
‘prima’ abbiamo intervistato un campione di pazienti con molti “criticoni”, mentre nel periodo “dopo”, sempre
per puro caso, abbiamo intervistato un campione con molti soggetti “accomodanti” e quindi più facili da
accontentare? L’analisi statistica ci aiuta a rispondere a questa domanda. Per prima cosa formuliamo la
nostra IPOTESI NULLA: la percentuale degli insoddisfatti prima e dopo il corso di formazione è uguale.
Espressa formalmente l’ipotesi nulla è: H0 : probabilitàinsoddisf atti−prima = probabilitàinsoddisf atti−dopo .
Nella tabella di contigenza con le frequenze assolute, possiamo vedere che il totale degli insoddisfatti totale
(che comprende cioè entrambi i periodi) è di 219 soggetti su 1170, cioè il 18.72%. Se fosse vera l’ipotesi nulla,
questa percentuale dovrebbe essere uguale prima e dopo il corso di formazione. Per cui, sotto ipotesi nulla, ci
dovremmo aspettare che siano insoddisfatti il 18.72% dei 520 soggetti intervistati prima ed il 18.72% dei 650
pazienti intervistati dopo il corso. Se questa fosse la verità, dovremmo ridisegnare la tabella di contingenza
con le frequenze attese se in entrambi i periodi i soggetti avessero la stessa percentuale di insoddisfazione
(pari a quella totale).
Table 4: Tabella frequenze (assolute) attese
insoddisfatti
soddisfatti
prima
dopo
97.3
422.7
121.7
528.3
Il confronto tra le celle corrispondenti delle due tabelle (frequenze osservate ed attese) mostra valori differenti.
Ad esempio abbiamo contato 113 insoddisfatti prima del corso mentre ce ne saremmo aspettati 97.3 sotto
ipotesi nulla. Dopo il corso gli insoddisfatti erano 106, ma sotto ipotesi nulla ce ne raremmo aspettati 121.7.
Per conoscere la probabilità che queste differenze siano dovute alla casualità del campionamento, possiamo
fare un test statistico. In questo caso un test appropriato è il test del χ2 (si legge “chi quadrato”). In questo
test si calcola per ciascuna cella della tabella di contingenza il quadrato delle differenze tra i valori osservati e
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quelli attesi, e lo si divide per il valore atteso ( (osservato−atteso)
), come si vede nella prossima tabella.
atteso
insoddisfatti
soddisfatti
prima
dopo
2.5332991
0.5831322
2.025390
0.466572
Il valore del test chi2 è dato dalla somma di tutti questi valori presenti nella tabella:
χ2 =
rc
X
(osservato − atteso)2
atteso
i=1
Nel nostro esempio la somma è 5.61. A questo punto dobbiamo vedere quanto è probabile ottenere questo
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valore quando è vera l’ipotesi nulla. Fortunatamente anche per la distribuzione del χ2 sono state calcolate le
probabilità che i differenti valori possono assumere quando è vera l’ipotesi nulla. Nel nostro esempio abbiamo
un grado di libertà, quindi cerchiamo di associare una probabilità al risultato ottenuto cercando nella prima
riga.
Il nostro valore di 5.61 è compreso tra 5.41 e 6.63, i quali sono associati rispettivamente probabilità di 0.01
(cioè 1 su 100=1%) e di 0.02 (cioè 1 su 200=0.5%). Ciò vuol dire che la probabilità di osservare i nostri dati
(o dati ancor più diversi da quelli definiti nell’ipotesi nulla) è compresa tra 0.5% e 1% quando è vera l’ipotesi
nulla. Una probabilità molto bassa, che ci porta a rifiutare H0 . Quindi concluderemo che è molto improbabile
che le differenze che osserviamo nella tabella dei dati osservati siano dovute alla casualità. Pertanto dobbiamo
ragionevolmente ritenere che il corso di formazione abbia funzionato.
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