Modulo 1
PATOGENESI DELLA FLOGOSI ALLERGICA E NON ALLERGICA
DELLE ALTE E BASSE VIE AEREE
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Obiettivi del modulo 1
•
Delineare la strutturazione del sistema immunitario nelle mucose delle vie
aeree.
•
Identificare i componenti cellulari e umorali del processo flogistico, in
particolare quello IgE-mediato.
•
Descrivere la sequenza fenomenologica che caratterizza la sensibilizzazione
allergica, con particolare riguardo alla fase precoce e tardiva e al ruolo delle
citochine.
•
Definire il concetto di flogosi minima persistente.
Gli obiettivi del primo modulo posso essere così riassunti:
• Delineare la strutturazione del sistema immunitario nelle
mucose delle vie aeree.
• Identificare i componenti cellulari e umorali del processo
flogistico, in particolare quello IgE-mediato.
• Descrivere la sequenza fenomenologica che caratterizza la
sensibilizzazione allergica, con particolare riguardo alla fase
precoce e tardiva e al ruolo delle citochine.
• Definire il concetto di flogosi minima persistente.
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La flogosi delle vie aeree
•
Risultato di una complessa fenomenologia
che si innesca nella mucosa da cui le vie
aeree sono internamente rivestite.
•
Via ultima comune che esprime il risultato di
eventi di varia natura (per esempio irritativa,
allergica, infettiva).
La mucosa respiratoria è da considerarsi non soltanto una
barriera fisica tra l’organismo e gli agenti esogeni (chimici, fisici,
batterici e virali) ma anche e soprattutto un distretto
immunologicamente attivo.
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Organizzazione del sistema immunitario: l’immunità innata
Esemplificazione del
riconoscimento di un patogeno
virale da parte di una cellula
dendritica con la mediazione
dei toll-like receptor
Modificata da: Dwivedy A, Aich P. Int J Gen Med 2011;4:299-311
Prima di descrivere una panoramica riassuntiva sul processo
flogistico, che costituisce la via ultima comune di eventi irritativi,
infettivi e, non da ultimo, di sensibilizzazione allergica, vanno
ricordati i due principali componenti del sistema difensivo,
l’immunità naturale (o innata) e l’immunità acquisita. L’immunità
innata è costituita da meccanismi precostituiti, capaci di opporsi
con rapidità nei confronti delle sostanze estranee, ma con
modalità relativamente identiche in caso di successive
esposizioni alla medesima sostanza.
I presidi dell’immunità naturale sono costituiti dalle barriere
fisico-chimiche epiteliali, dalle sostanze ad azione antimicrobica
secrete sulla loro superficie e dalle cellule effettrici ad attività
fagocitica e citotossica naturale.
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Funzioni effettrici dei linfociti Th2
Tratta da Abbas Abul K.,
Immunologia cellulare e molecolare,
sesta edizione aggiornata,
Elsevier, Milano 2010
L’immunità acquisita è caratterizzata dalla capacità di
riconoscere selettivamente diverse sostanze estranee e di
rispondere in modo sempre più efficiente a ogni successiva
esposizione a uno stesso antigene. Le cellule coinvolte nelle
risposte immunitarie antigene-specifiche sono i linfociti l’immagine nello specifico mostra le funzioni effettrici dei linfociti
Th2 - e le cellule accessorie.
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Organizzazione del sistema immunitario mucosale
MALT (Mucosal-Associated Lymphoid Tissue)
BALT (Bronchial-Associated Lymphoid Tissue)
LALT (Larynx-Associated Lymphoid Tissue)
NALT (Nasal-Associated Lymphoid Tissue)
Il MALT (Mucosal-Associated Lymphoid Tissue) costituisce la
principale sede di induzione delle risposte immunitarie antigenespecifiche a livello delle mucose, mentre la lamina propria e la
superficie epiteliale, in associazione con lo stroma delle
ghiandole esocrine, rappresentano le maggiori sedi effettrici di
tali risposte. Allo stesso modo il sistema immunitario mucosale
si declina in funzione del distretto in BALT, LALT e NALT. Tali
“sottosistemi” dialogano tra di loro e organizzano in questo
modo la risposta difensiva.
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Le cellule dendritiche polmonari
Le cellule dendritiche polmonari si
localizzano sotto la membrana basale
delle vie aeree. Captano e elaborano
gli antigeni inalanti, presentandoli ai
linfociti T.
Modificata da: Förster R, et al. Nat Rev Immunol 2008;8:362-371
Le cellule dendritiche polmonari rappresentano il principale
sistema di connessione tra la risposta immunitaria innata e
quella acquisita. Sono in grado di modulare il fenotipo T-helper
in senso Th1 o Th2 in funzione del tipo di antigene e sono
fondamentali nell’induzione della tolleranza. Costituiscono
pertanto un possibile target futuro per nuove strategie
terapeutiche.
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La flogosi allergica
Tratta da Abbas Abul K., Immunologia cellulare e molecolare, sesta edizione aggiornata, Elsevier, Milano 2010
In questa slide è presentata la sequenza di eventi che dal
legame IgE-allergene porta alla degranulazione dei mastociti.
La sensibilizzazione rappresenta il primo evento
dell’ipersensibilità immediata e consiste nell’induzione di una
risposta umorale IgE-specifica nei confronti di un allergene da
parte di linfociti T helper di tipo 2 (Th2). La successiva
esposizione all’allergene attiva i mastociti a secernere i
mediatori responsabili delle reazioni patologiche
dell’ipersensibilità immediata.
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Fase precoce e tardiva: l’esempio della rinite allergica
Le reazioni allergiche che rientrano in quelle di tipo I sono
caratterizzate da una fase precoce e da una fase tardiva,
ciascuna associata a una sintomatologia propria, per quanto
non facilmente identificabile in tutti i pazienti. Questa tabella
illustra la fenomenologia osservata nel paziente con rinite
allergica.
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Ruolo degli eosinofili
Modificata da: Nakagome K, Nagata M.
Gli eosinofili sono l’elemento caratteristico degli infiltrati
infiammatori della fase tardiva dell’ipersensibilità immediata.
Queste cellule si sviluppano nel midollo osseo sotto l’influenza
di GM-CSF (Granulocyte-macrophage colony-stimulating
factor), IL-3, IL-5 ed eotaxina e, una volta mature, entrano in
circolo e in vari tessuti periferici. L’IL-5 costituisce la citochina
più potente e specifica nell’indurre la produzione e l’attivazione
degli eosinofili.
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Ruolo dei neutrofili
Modificata da: Nakagome K, Nagata M.
I neutrofili sono elementi dall’immunità innata che partecipano
alle risposte infiammatorie acute e vengono anch’essi reclutati
nel focolaio dell’infiammazione allergica. La loro attivazione
comporta la liberazione di numerose proteasi che degradano la
matrice extracellulare, tra cui la MMP-9 e l’elastasi, specie
reattive dell’ossigeno, citochine e chemochine quali IL-1beta,
TNA-alfa, IL-6 e IL-8.
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L’attivazione dei mastociti
Modificata da: Saint-Mézard P, et al. Rev Fr Allergol Immunol Clin 2002;42:193-198
Il legame tra allergene e IgE di membrana attiva nei mastociti
una duplice via metabolica che porta da un lato alla
degranulazione, con rilascio di istamina, serotonina, enzimi
(triptasi, chimasi, carbossipeptidasi), proteoglicani e altre
sostanze vasoattive e dall’altro lato alla sintesi di citochine,
chemochine, prostaglandine e leucotrieni che esplicano
un’azione proinfiammatoria.
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Mastociti e istamina
Tratta da Abbas Abul K., Immunologia cellulare e molecolare, sesta edizione aggiornata, Elsevier, Milano 2010
L’istamina, principale amina vasoattiva dei mastociti umani, è
responsabile di buona parte degli effetti biologici secondari alla
degranulazione mastocitaria e agisce legandosi a recettori
specifici espressi dalle cellule bersaglio. Il legame dell’istamina
all’endotelio causa contrazione della cellula, con conseguente
diastasi delle cellule endoteliali e fuoriuscita di plasma negli
spazi extravascolari. L’istamina stimola anche la produzione da
parte delle cellule endoteliali di sostanze ad azione rilassante
sulla muscolatura liscia vasale, quali la prostaciclina I2 e l’ossido
nitrico, che provocano vasodilatazione. Questa immagine
mostra al microscopio elettronico un mastocita nel suo aspetto
caratteristico e dopo l’avvenuta degranulazione.
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Mediatori di derivazione mastocitaria
La prima conseguenza dell’attivazione mastocitaria consiste
nella secrezione del contenuto dei loro granuli citoplasmatici
(degranulazione), che determina la liberazione nell’ambiente
extracellulare di numerosi mediatori preformati quali istamina e
triptasi, e numerose citochine che possono contribuire
all’infiammazione allergica, quali TNF-, IL-1, IL-4, IL-5 e IL-6. Il
TNF- può anche essere preformato nei granuli e liberato
rapidamente non appena si verifica l’aggregazione di FcRI. La
secrezione di queste citochine da parte dei mastociti
contribuisce alla formazione dell’infiltrato infiammatorio della
fase tardiva dell’ipersensibilità immediata.
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Reazioni di fase immediata e fase tardiva
Tratta da Abbas Abul K.,
Immunologia cellulare e
molecolare, sesta edizione
aggiornata, Elsevier, Milano 2010
Il diagramma mostra l’andamento della sintomatologia clinica
che, come si può notare, presenta due “picchi”, corrispondenti
rispettivamente alla fase precoce, di solito entro mezz’ora
dall’esposizione all’antigene, e alla fase tardiva, che si
manifesta a distanza di ore.
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L’attività degli eosinofili
Secrezione mucosa in eccesso
Infiltrato infiammatorio sottomucoso con
linfociti ed eosinofili
Ispessimento della membrana basale
Iperplasia delle cellule muscolari lisce
Tratta da Abbas Abul K.,
Immunologia cellulare e
molecolare, sesta edizione
aggiornata, Elsevier, Milano 2010
Nei granuli degli eosinofili sono contenute varie sostanze tra
cui: idrolasi lisosomiali (presenti anche in altri granulociti),
perossidasi eosinofila, proteina basica maggiore (MBP, Major
Basic Protein) e proteina cationica degli eosinofili (ECP,
Eosinophil Cationic Protein). Alcuni mediatori vengono inoltre
sintetizzati de novo: leucotrieni, PAF e numerose citochine,
quali GM-CSF, IL-3, IL-5, TNF-, IL-1, IL-6, IL-10, MIP-1,
RANTES (Regulated on Activation, Normal T Expressed and
Secreted) ed eotaxina. Il preparato istologico di questa
immagine mostra la sezione di un bronco di un paziente
asmatico, nel quale viene indicato il caratteristico infiltrato
eosinofilo nella sottomucosa.
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Caratteristiche di mastociti, basofili ed eosinofili
Tratta da Abbas Abul K., Immunologia cellulare e molecolare, sesta edizione aggiornata, Elsevier, Milano 2010
Questa tabella sintetizza le principali caratteristiche di mastociti,
basofili ed eosinofili relativamente a sito di maturazione,
localizzazione, attività biologica e contenuto dei granuli
citoplasmatici.
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La rinite allergica
•
Sintomatologia: rinorrea acquosa, starnutazioni,
prurito e ostruzione nasale, talvolta lacrimazione,
prurito e iperemia congiuntivale
(oculo-rinite allergica)
•
Prevalenza: 5-35% della popolazione
La rinite allergica è causata da un processo infiammatorio che
consegue a una reazione immuno-mediata di tipo IgE verso un
particolare allergene nei confronti del quale il soggetto è
sensibilizzato. In Italia si stimano circa 8 milioni di individui
affetti e la prevalenza è in costante aumento.
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Classificazione della rinite allergica
Classicamente, in base all’espressività clinica della
sintomatologia, la rinite allergica veniva distinta in due forme:
perenne e stagionale. Vanno poi considerate alcune forme
definite “episodiche” connesse all’esposizione occasionale a un
determinato allergene. Recentemente è stata proposta da parte
di un comitato internazionale di esperti una nuova
classificazione della rinite allergica che si basa sulla durata e
sulla gravità della sintomatologia clinica. Secondo tale
classificazione, la rinite allergica viene suddivisa in una forma
intermittente e una forma persistente a loro volta distinguibili, in
analogia con la classificazione dell’asma bronchiale, in una
forma lieve e una moderata-grave.
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L’ipotesi dell’igiene
La riduzione
dell’esposizione
microbica sarebbe in
grado di condizionare
la deviazione della
risposta immune da
Th2 a Th1 che
solitamente si verifica
a partire dai primi anni
di vita
Modificato da: Wills-Karp M, et al. Nat Rev Immunol 2001;1:69-75
Le interazioni ambientali influenzano notevolmente lo sviluppo
dell’atopia e, nei Paesi occidentali, i profondi cambiamenti dello
stile di vita verificatisi nelle ultime decadi sono certamente
responsabili dell’aumento della prevalenza di questa
condizione. Studi epidemiologici hanno chiaramente
evidenziato che, nei Paesi industrializzati, l’aumento della
prevalenza dell’atopia è correlato alla diminuzione
dell’esposizione ad agenti microbici nella prima infanzia,
conseguente a diffusione delle vaccinazioni, uso degli antibiotici
e miglioramento delle condizioni igieniche.
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Mediatori dell’asma
Tratta da Abbas Abul K.,
Immunologia cellulare e
molecolare, sesta edizione
aggiornata, Elsevier, Milano 2010
Questo schema illustra la fenomenologia asmatica
evidenziandone le due componenti caratteristiche con i relativi
mediatori: la broncocostrizione, indotta principalmente dal
rilascio di leucotrieni (LT) e fattore di attivazione piastrinica
(PAF), e la flogosi, scatenata da amine biogene, TNF,
interleuchine e citochine.
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Agenti virali e riacutizzazione dell’asma
Modificato da: Busse WW, et al.
L’esposizione cronica all’allergene si associa inoltre a un
aumento del rilascio di istamina da parte dei mastociti, in
conseguenza di un’aumentata espressione sulla loro membrana
di FcRI, legati a molecole di IgE. Tutti questi eventi
determinano il fenomeno del priming, consistente nella sempre
minore quantità di allergene necessaria a innescare la
degranulazione mastocitaria, osservata lungo il corso della
stagione allergica. Si spiega così perché l‘interazione tra agenti
infettivi per lo più virali e vie aeree è spesso alla base di
riacutizzazioni d’asma che trovano proprio nel processo
flogistico e nel relativo corteo di mediatori il primum movens.
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