VIRUS ONCOGENI A DNA

Le Basi Molecolari del Cancro
1-Azione non letale- sviluppo di mutazioni conduce al cancro
Fattori endogeni (spontanee) ed esogeni ( ambientali).
2-Il tumore, quasi sempre, è dovuto ad una espansione monoclonale
il GDP-6P enzimi polimorfici nella donna.
3- 4 Classi di geni sono coinvolti:
• Protoncogeni promotori della crescita
• Oncosoppressori
• Geni che regolano l apoptosi (85% linfomi ass. a traslocazioni
di Bcl-2= sempre espresso)
• Geni coinvolti nel riparo
4- I geni del riparo influenzano l azione degli altri geni
5- Carcinogenesi è un processo a più stadi
(cancerogenesi del tumore del fegato)
VIRUS ONCOGENI A DNA
VIRUS ONCOGENI A DNA
Le cause dei tumori
Antigeni propri variabili
• Chimiche
• Fisiche
80%
• Biologiche: Virus a DNA e a RNA
20%
Stesso Antigene anche
in ospiti diversi
Vaccinazione possibile
VIRUS ONCOGENI A DNA
Cenni storici sull oncogenesi virale
• 
1850 -Teoria della cancerogenesi batterica
• 
1900 -Teoria abbandonata, perchè il cancro non è malattia contagiosa
• 
1911- Peyton Rous. Tramite filtrati trasmette tumore solido ai polli
• 
1933- I conigli cornuti di Shope: primo caso di tumore di mammifero
• 
1936- Il fattore di Bittner ed il baliatico es. multifattoriale del cancro
1.  Presenza virus
2.  Predisposizione ereditaria
3.  Definito ambiente ormonale
• 
1962- H.Temin Wisconsin Univ- Trascrittasi inversa.
VIRUS ONCOGENI A DNA
Tumor Viruses
Nelle cellule non permissive
Ciclo di latenza
Virus
Cellula
Integrazione (frequente)
Transformazione
Proteine specifiche del virus sono espresse (funzioni iniziali) –
Le proteine strutturali non sono espresse –nessun virus maturo
• Il cambio delle proprieta della callula ospite:Trasformazione
• La latenza può terminare-inizia il ciclo replicativo completo
VIRUS ONCOGENI A DNA
Nelle cellule permissive (ciclo litico)
DNA genome
mRNA
RNA polimerase II
dell’ospite
Enzimi dell’ospite
protein
virus
Oppure la trasformazione
in questo caso solo le funzioni iniziali sono espresse
VIRUS ONCOGENI A DNA
TRASFORMAZIONE
Trasformazione virale-Definizione
I cambi nelle funzioni biologiche della cellula che
risultano dalla
REGOLAZIONE
del metabolismo cellulare indotto dai geni virali e che
finisce per conferire, nelle cellule infette, certe
proprietà caratteristiche di una
NEOPLASIA
VIRUS ONCOGENI A DNA
Trasformazione –eventi successivi:
•  Perdita del controllo della crescita
•  Ridotta adesione
•  Motilità
•  Invasione
•  Abilità a formare tumori- interferenza con la
replicazione ed altre funzioni fenotipiche
•  Presenza di aberrazioni cromosomiche
•  Derepressione di antigeni oncofetali
Cancro indotto da
VIRUS ONCOGENI A DNA
virus a DNA
ONCOGENE
• Un gene che potenzialmente trasforma le cellule normali in
cellule cancerose
• Quando l’oncogene è trasmesso da virus
ONCOGENE VIRALE
v-onc
Le famiglie di virus oncogeni a DNA
Hepadna Virus -HBV (uccelli e altri mammiferi) - Epatocarcinoma
(Papova A) Papilloma –HPV, Shope, animali da reddito -Carcinoma cervice
Papova B- Polioma/SV-40 Hum, topo uomo scimmia- Malattia sconosciuta
Adenovirus- 12-31 umani- malattia sconosciuta/ ovini adenoma
(Importante impiego come vettori)
Herpes- Epstein-Barr (linfoma e Carc. rinofaringe)/
Negli animali -linfomi, sarcomi, leucemie
(Marek nel pollo, produce lesioni arteriosi aterosclerosi-simili;
altamente contagiosa)
Pox- Tumori benigni -es. uomo causa mollusco contagioso
VIRUS ONCOGENI A DNA
Virus Tumorali a DNA nell’uomo
Papilloma Viruses
•  Causa naturale di cancro negli animali
•  causano verruche benigne
•  ubiquitari
•  epiteliotropici – molti tumori umani sono di derivazione epiteliale
Cancro indotto da
virus a DNA
VIRUS ONCOGENI A DNA
Papilloma Viruses
•  Epidermodysplasia verruciformis
verruche
malignant
squamous cell carcinoma
VIRUS ONCOGENI A DNA
Cancro indotto da
virus a DNA
Epidermodysplasia
verruciformis
Papilloma virus
Cancro indotto da
virus a DNA
VIRUS ONCOGENI A DNA
Papilloma Viruses
Cancro uroigenitale
verruca
carcinoma maligno a cellule squamose
Il papilloma virus è presente nel 91% dei tumori della cervice uterina
Carcinoma a cellule squamose:
laringe
esofago
polmone
istologicamente simili
10% del cancro nell’uomo risulta HPV-linked
VIRUS ONCOGENI A DNA
Cancro indotto da
virus a DNA
Papilloma Viruses
•  51 tipi identificati – I più comuni sono tipi 6 and 11
•  La maggior parte cervice, vulva e pene, sono associati con I tipi 16 and 18
(70% of penile cancers)
Effective Vaccine
(ricombinante quadrivalente HPV 6, 11, 16 and 18 proteine
in lievito - Gardasil)
VIRUS ONCOGENI A DNA
Cancro indotto da
virus a DNA
Polyoma Viruses
•  Simian virus 40 – sarcoma in hamster giovane, trasformazione
•  Polyoma –leucemia murina, in vitro transformation
•  Human polyomas (JC and BK) – sarcoma nella scimmia,
transformation
Possible associazione di BK con “human prostate cancer”
Il Virus Polioma trasforma le cellule quando il genoma è incompleto
Funzioni iniziali sono necessarie - ONCOGENES
JC: leucoencefalopatia progressiva multifocale (PML)
Cancro indotto da
VIRUS ONCOGENI A DNA
virus a DNA
Herpes Viruses
Considerevole evidenza nel cancro umano
•  Alcuni sono altamenti tumorigenici per gli animali
(Malattia di Marek nel pollo induce linfosarcoma)
•  Il DNA virale integrato è scoperto in una piccola percentuale di
cellule tumorali :
Teoria “hit and run”
VIRUS ONCOGENI A DNA
Cancro indotto da
virus a DNA
Epstein-Barr Virus
•  Burkitt’s Lymphoma
•  endemico
•  Non-endemico
•  Cancro nasofaringeo
•  Monoucleosi infettiva (glandular fever)
•  Trasforma hu-B linfociti in vitro
•  Burkitt’s lymphoma: malaria endemica
•  Cancro nasofaringeo: Cina, SE Asia – dieta?
Burkitt’s lymphoma: malaria endemica
Cancro nasofaringeo: Cina, SE Asia – dieta?
Epstein-Barr Virus
Linfoma di Burkitt.
Correla con la traslocazione
cromosomica che attiva
l’oncogene c-myc
Cromosoma 8 e 14 (Ig-V e Ig-C)
Cancro nasofaringeo:
nitrosamine, esteri del forbolo
Cancro indotto da
virus a DNA
Human herpes virus – 8
Kaposi’s Sarcoma Herpes Virus
• Noto come tumore sporadico prima epidemia AIDS
• Come si presenta
Placche o noduli purpurei cute e mucose
• Istologicamente ricorda il tessuto di granulazione estr. vascolarizzato
• Ha natura multicentrica (non metastatica)
VIRUS ONCOGENI A DNA
Cancro indotto da
virus a DNA
Human herpes virus – 8
Kaposi’s Sarcoma Herpes Virus
Kaposi’ sarcoma
Hematologic malignancies
•  Primary effusion lymphoma
•  Multicentric Castleman's disease (MCD) – un
disordine linfoproliferativo (AIDS)
•  MCD-related immunoblastic/plasmablastic
lymphoma
•  Various atypical lymphoproliferative disorders
Virus Oncogeni a DNA
nei Tumori Umani
Herpes Virus Umano 8, HHV-8
Sarcoma di Kaposi: il DNA virale è ritrovato con
frequenza
elevata in tutte le forme epidemiologiche del
sarcoma.
L’analisi del genoma ha rivelato la presenza di un gene
omologo di Interleuchina-6 (vIL-6).
Disfunzioni dei meccanismi di regolazione dell’espressione di questa
citochina sono state correlate con la patogenesi di linfomi delle cellule B
oltre che
del sarcoma di Kaposi
Cancro indotto da virus a DNA
Virus Epatite B
Tappe della patogenesi
Nell induzione del carcinoma epatico
Concorrono molti fattori quali:
Etnici sociali e nutrizionale -particolari diete
Ecologici- condizioni ideali per A. flavus
Botanici- A.flavus produce Aflatox.
Fisiologici- Aflatox assorbita a livello intestinale
Biochimici- p-450 converte Aflatox
Genetici- alterazione /att. prot-oncogeni
Infettivi – HBV
Immunitari- assenza o scarsa immunosorveglianza
Cancro indotto da virus a DNA
Hepatitis B continua
Infezione cronica (integrato in molte cellule)
Epatoma
(concause, es. rigenerazione epatica
dopo necrosi da aflatossine)
Cancro indotto da
VIRUS ONCOGENI A DNA
virus a DNA
Hepatitis B Virus
DNA genome
RNA polymerase II
Host enzyme
RNA Provirus
Reverse transcriptase
DNA genome
Viral enzyme
Cancro indotto da
VIRUS ONCOGENI A DNA
virus a DNA
Hepatitis B continua
•  problema enorme di salute pubblica
•  10% pop. paesi sottosviluppatti
sono portatori cronici
• Long latency
Cancro indottoVIRUS
daONCOGENI A DNA
virus a DNA
Hepatitis B continua
Epidemiology:
•  Forte correlazione tra
epatocarcinoma e HBV
•  China: 500,000 - 1 milione di nuovi
casi di epatocarcinoma per anno
•  Taiwan: Rischio relativo di
ammalarsi di HCC is 217 x rispetto
ai “non-carriers”
Cancro indotto da virus a DNA
Hepatitis B continua
HBV si trasmette tramite:
1.  Contatto personale
2.  Nel rapporto materno fetale (verticale)
3.  Nel corso di trasfusioni/iniezioni endovenose
Esclusa la forma di trasmissione oro fecale
come per il Virus dell epatite A
VIRUS ONCOGENI A DNA
ONCOSOPPRESSORI
• P53
• RETINOBLASTOMA
Anti-Oncogenes
P53
Inactivated by
•  Deletion
• Mutazioni puntiformi
• Rottura della tolleranza
VIRUS ONCOGENI A DNA
Anti-Oncogenes
p53
P53 gene
P53 gene
Hepatitis C
P53
P53
P53 gene
Papilloma
P53
Papilloma proteolisi
P53
DNA
Stops replication
replication
replication
Anti-Oncogenes
Gene Retinoblastoma
ha funzioni regolatorie in molte cellule
Coinvolto nel:
Retinoblastoma
Carcinoma del polmone
Carcinoma del seno
VIRUS ONCOGENI A DNA
Anti-Oncogenes
Retinoblastoma
Rb Gene
Rb
protein
Rb
Adenovirus E1A
105kD
Rb
P
Rb
Stops replicazione
Cellulare ciclo continua
DNA Tumor Viruses
Oncogenes
•  Adenovirus
E1A region 2
•  SV 40
Large T
•  Polyoma
Large T
•  BK virus
Large T
•  Lymphotropic virus
Large T
•  Human papilloma Virus-16
E7
Hanno tutti una sequanza in comune
Mutatione in questa regione abolisce la capicità trasformante
DNA Tumor Viruses
Oncogenes
•  Papilloma Virus- E6, E7 legano e inattivano I prodotti di
P53 e Rbl
•  Epstein Barr- I 6 antigeni nucleari EBNA,
La proteina LMP-1 trasforma cell in coltura
•  HBV- ancora poco chiari
Proteina X (regolatore trascrizionale):
Attiva PKC, chinasi raf-1 ( trasduzione del segnale)?
Mima l’azione degli esteri del forbolo
Cancro indotto da
VIRUS ONCOGENI A DNA
virus a DNA
Sommario
•  Trasformano le cellule o danno ciclo litico
•  Spesso si integrano nel genoma ospite
•  Nella trasfomazione solo I geni iniziali sono trascritti
•  Questi
geni sono necessari per l’infezione produttiva
Cancro indotto da virus a DNA
Accertata oncogenicità per I seguenti gruppi
1.  Papovavirus
2.  Herpesvirus
3.  Hepadnavirus (HBV)
Disponibilità di vaccini
preventivi
Collegamento a S01871-007-f026.lnk