Test di Complementazione

UNITA’ DI COMPLEMENTAZIONE NELL’UOMO:
ALBINISMO E SORDITA’
Cos’è la complementazione genica integrazione funzionale
Test di complementazione :
2 geni recessivi complementano alleli appartenenti a loci diversi
2 geni recessivi non complementano alleli appartenenti allo stesso locus
Condizioni ereditarie come esempi di possibile complementazione genica:
albinismo e sordità
Il Test di Complementazione è basato
sull’effetto fenotipico della combinazione di mutazioni
Se le mutazioni sono alleliche
a
X
a
Fenotipo
mutante
a
a*
Se le mutazioni sono in geni differenti
A b
a*
a
B
a*
Ba
B
Fenotipo
mutante
Fenotipo
mutante
Fenotipo
mutante
X
A b
Fenotipo
mutante
a
B
A
b
Fenotipo
selvatico
Complementazione
Es. di complementazione tra due mutazioni
in geni diversi* (per corpo nero in Drosophila)
* e+/e ,
b+/b = geni differenti che assortiscono indipendentemente
Eredità autosomica recessiva
Complementazione
Assenza di complementazione
Complementazione
GENETICA DELL’ALBINISMO
ALBINISMO NEL REGNO ANIMALE
Albinismo
Gruppo eterogeneo di anomalie ereditarie della sintesi della
melanina, caratterizzate da una riduzione o assenza congenita
di melanina nella cute, nei capelli e negli occhi
Albinismo oculo-cutaneo (OCA): 1/35000 autosomico recessivo
Albinismo oculare (OA): 1/15000 recessivo legato all’X.
Indiani Hopi dell’Arizona: circa 1/200
In Italia le persone albine sono stimate tra i 2500 e 5000 individui.
Difetti oculari
L’assenza o la riduzione del pigmento oculare (presente nell’iride e nella retina)
determinano specifici cambiamenti dell’occhio e dei nervi ottici.
iride trasparente fotofobia
alterazione di cellule recettrici della retina riduzione della visione
connessioni nervose anomale diminuzione della visione tridimensionale
strabismo ed altri difetti oculari, nistagmo (movimento involontario degli occhi)
L’entità di ognuno di essi è variabile in relazione alla quantità di pigmento presente
durante lo sviluppo dell’occhio.
I melanociti risiedono nello strato
basale dell’epidermide. Dal corpo
cellulare di ognuno di essi si
dipartono processi citoplasmatici
che si insinuano tra i cheratinociti
dello strato malpighiano (strato
basale e strato spinoso), ai quali
vengono ceduti i melanosomi. La
cute è colorata per la presenza di
pigmento
nello
strato
malpighiano, mentre lo strato
corneo è incolore e trasparente
perché la melanina degenera e
scompare al momento della
cheratinizzazione massiva.
Albinismo oculo-cutaneo (OCA)
OCA di tipo 1 (OCA1) mutazioni nel gene per l’enzima tirosinasi (sul chr 11)
melanin
OCA di tipo 2 (OCA2) mutazioni nel gene per la proteina P (proteina della
membrana del melanosoma che regola il pH interno) sul chr.15
Variabilità fenotipica correlata all’attività della tirosinasi
mutazioni missenso
(raggruppate in cinque aree)
mutazioni frameshift, nonsenso e
splice site (distribuzione random)
Fenotipo OCA1A mutazioni inattivanti (no attività)
Fenotipo OCA1B mutazioni leaky (attività parziale)
Fenotipo OCA1TS mutazioni temperatura sensibili (attività solo a T<35°C)
Spesso gli individui sono eterozigoti composti
Albinismo oculo-cutaneo
OCA1
OCA2
OCA1
OCA1
GENETICA DELLA SORDITA’
Sordità
La sordità è determinata da fattori genetici ed ambientali.
La sordità genetica non sindromica (unico sintomo e non associata ad altre
patologie) ha diverse modalità di trasmissione:
1) autosomica recessiva in circa il 75% dei casi (~30 loci identificati,
DFNB=DeaFNess);
2) autosomica dominante in circa il 20% (~39 loci identificati, DFNA)
3) legata al cromosoma X in circa il 5% (6 loci identificati, DFN)
4) mitocondriale in meno dell'1%.
I geni coinvolti nella sordità appartengono a tre categorie di proteine:
a) proteine trasportatrici di ioni:
ioni es.connessine
b) proteine del citoscheletro:
citoscheletro es. miosine
c) proteine strutturali:
strutturali es. stereocilina
Esempi di loci coinvolti nella sordità ad eredità autosomica recessiva
Locus DFNB1 gene GJB2 (gap-junction protein beta 2), codificante per la connessina 26,
26
componente delle gap-junctions, deputata al trasporto intracellulare di ioni e piccole
molecole
Generalmente le mutazioni frameshift producono una proteina tronca.
Locus DFNB2 gene MYO7A,
MYO7A codificante per la miosina 7A,
7A espressa nelle cellule ciliate
della coclea; fa sì che le onde sonore vengano trasformate in stimolo elettrico.
Principalmente mutazioni di “perdita di funzione” (delezioni, frameshift e non senso).
Locus DFNB16 gene STRC,
STRC codificante per la stereocilina,
stereocilina espressa nelle cellule
dell’epitelio neurosensoriale; ha funzione di “connettore” tra le stereocilia.
DFNB1
DFNB2
DFNB1
DFNB1
Analisi della segregazione di un tipo di sordità familiare (Es.1)
1
2
I
Ss
1
2
Ss
4
3
5
6
7
II
ss
1
2
3
4
5
6
III
Ss
Ss
1
2
IV
ss
7
8
9
Analisi della segregazione di un tipo di sordità familiare (Es.2)
complementazione